Альтернативным названием блокаторов ангиотензиновых рецепторов является. Функции ангиотензина в организме человека

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) в настоящее время являются одним из основных классов лекарственных препаратов, применяемых в кардиологии. К представителям этого класса относятся лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Ангиотензин II (АТII) осуществляет свое воздействие через специальные рецепторы, расположенные, в частности, в стенке сосудов, в нервных окончаниях и т.д. Выделены два основных типа АТ-рецепторов - АТ 1 (типа 1) и АТ 2 (типа 2)

Физиологические эффекты АТII, реализующиеся на уровне рецепторов типа 1, вызывают вазоконстрикцию и повышение артериального давления (АД), реабсорбцию натрия в почечных канальцах и в кишечнике, высвобождение альдостерона, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, активацию симпатоадреналовой системы (центральная на пресинаптическом уровне и периферическая в надпочечниках), повышение чувствительности барорецепторов, задержку воды в организме, высвобождение ренина и др. Все эти эффекты АТII вовлечены в регуляцию АД, а также участвуют в поддержании его на высоком уровне при артериальной гипертонии (АГ). Избирательная блокада АТ 1 -рецепторов позволяет не только устранять патологически возросший тонус сосудистой стенки при АГ и предупреждать патологическое ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, но и обеспечивать регресс гипертрофии миокарда и улучшение его диастолической функции (процессы расслабления сердца).

Роль рецепторов АТII типа 2 у человека пока до конца не установлена. АТ 2 -рецепторы представлены в тканях мозга, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и яичниках, вовлечены в развитие вазодилатирующего эффекта, ингибирование клеточного роста, в регуляцию апоптоза и некоторые другие процессы.

Классификация АРА

В клинической практике используют селективные блокаторы АТ 1 -рецепторов. Они являются высокоселективными непептидными соединениями, избирательно блокирующими АТ 1 -рецепторы. По химической структуре АРА можно разделить на следующие основные группы:

1) бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);

2) небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан);

3) бифениловые нететразоловые соединения (телмисартан);

4) негетероциклические соединения (валсартан).

По фармакокинетическим свойствам АРА делятся на две группы - активные лекарственные вещества и пролекарства (табл. 1 и 2). АТ 1 -блокаторы можно классифицировать и в зависимости от наличия у них активных метаболитов. АТ 1 -блокаторы и их активные метаболиты также различаются в зависимости от характера взаимодействия с АТ 1 -рецепторами. Так, лосартан, эпросартан обратимо связываются с АТ 1 -рецепторами, т.е. являются конкурентными блокаторами рецепторов к АТ. Валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, активный метаболит лозартана EXP-3174 действуют как неконкурентные блокаторы. Особенности фармакокинетики АРА представлены в табл. 1 и 2.

Показания к применению и режим дозирования

Показанием для назначения препаратов данного класса является АГ. Кроме того, их применяют для лечения сердечной недостаточности (как вместо ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ в случае их непереносимости, так и вместе с ИАПФ). АРА, так же как и ИАПФ, особенно показаны при сочетании АГ с диабетической нефропатией (сахарный диабет [СД] типа II), протеинурии, гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ).

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Особенностью АРА является крайне низкая частота побочных эффектов, сопоставимая с плацебо, что отличает их от антигипертензивных препаратов других групп. Все перечисленные ниже побочные эффекты встречаются в единичных случаях.

АРА противопоказаны при беременности, гиперкалиемии, индивидуальной непереносимости препаратов данной группы. Телмисартан также противопоказан больным с обструкцией желчевыводящих путей. До начала терапии АРА и систематически во время лечения необходим контроль содержания электролитов, мочевины и креатинина в крови.

Взаимодействие

Не отмечено взаимодействия препаратов этой группы с индометацином, варфарином, фуросемидом, дигоксином (кроме ирбесартана), атенололом, гидрохлоротиазидом, амлодипином, пероральными сахароснижающими препаратами, циметидином, ранитидином, кетоконазолом, флуконазолом.

Великолепная переносимость препаратов класса АРА обеспечила им одно из центральных мест в арсенале врача уже с 1990-х годов, поскольку частота побочных эффектов этих лекарственных средств не отличается от таковой плацебо. Это, безусловно, повышает приверженность пациентов к лечению, и здесь препаратам класса АРА нет равных. В настоящее время имеются данные ряда крупномасштабных клинических исследований, свидетельствующие о том, что АРА улучшают выживаемость больных так называемого высокого риска. Концепция выделения группы больных высокого риска была сформулирована в последние годы. Имеется в виду, что у таких лиц повышен риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий - инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, а также смертности и, следовательно, у них особенно активно должны проводиться профилактические и терапевтические мероприятия. Группу высокого риска составляют пациенты с АГ и дополнительными факторами риска, например поражением органов-мишеней, метаболическим синдромом, разными формами ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), СД, поражением почек, церебральными осложнениями (инсульт, перенесенные транзиторные ишемические атаки).

Снижение сердечно-сосудистого риска у больных АГ на фоне лечения АРА показано в ряде крупномасштабных исследований, таких как LIFE (АГ и ГМЛЖ), RENAAL (АГ, СД типа 2, поражение почек), IRMA-2 (АГ, СД типа 2, поражение почек), VALUE (АГ и высокий риск) и др. Так, в исследовании VALUE сравнивали антигипертензивную эффективность представителя класса АРА валсартана с дигидропиридиновым антагонистом кальция III поколения амлодипином при длительном применении, их влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных АГ высокого риска. При применении АРА отмечено достоверное снижение частоты возникновения новых случаев СД даже по сравнению с метаболически нейтральным амлодипином (!), что подтверждает положительное влияние АРА на метаболизм глюкозы. Эти данные имеют большое практическое значение, так как известно, что СД в несколько раз увеличивает сердечно-сосудистый риск. В исследовании ELITE (пожилые больные с ХСН) показано преимущество АРА (лозартана) перед каптоприлом, в исследованиях RENAAL и IDNT выявлены преимущества АРА, в том числе перед антагонистами кальция, у больных с диабетической нефропатией, в исследованиях Val He-FT, СHARM и VALIANT - эффективность АРА у пациентов с ХСН.

Как известно, наличие ГМЛЖ у больных АГ в несколько раз повышает риск ИМ, инсульта, ХСН. Выявлено, что на фоне лечения АРА при одинаковом гипотензивном эффекте риск инсульта снижается в достоверно большей степени по сравнению с терапией

 -блокатором атенололом (исследование LIFE, лозартан в сравнении с атенололом). Это в значительной степени объясняется тем, что АРА обладают кардиопротективным эффектом, вызывая регресс ГМЛЖ, в то время как атенолол подобного действия не имеет. Благодаря результатам данного исследования, АРА первыми из всех классов антигипертензивных средств были рекомендованы при ГМЛЖ (рекомендации ЕОАГ/ЕОК 2007 г., РМОАГ/ВНОК 2004).

Одним из наиболее значимых клинических маркеров повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений и нарушения функции почек у больных АГ и/или СД является микроальбуминурия. Она появляется в среднем через 15 лет при СД типа 1 и через 9 лет при СД типа 2. Однако даже у больных с впервые выявленным СД микроальбуминурия присутствует в 40% случаев.

Препаратами первого выбора для лечения пациентов с диабетической нефропатией являются АРА и ИАПФ. В ряде исследований, в том числе крупных рандомизированных многоцентровых, эти два класса антигипертензивных препаратов продемонстрировали свой нефропротективный эффект. При этом выявлены преимущества АРА над представителями других классов антигипертензивных средств (например, ирбесартана над амлодипином - IDNT).

Это обусловлено тем, что АТII играет ключевую роль в развитии органных поражений при АГ, особенно поражения почек и хронической почечной недостаточности (ХПН). АТII оказывает стимулирующее действие на активность симпатической нервной системы, что влечет за собой увеличение продукции АТII почками и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, запуск каскада нейрогуморальных и структурно-функциональных изменений, приводящих к развитию протеинурии, клеточной пролиферации, аккумуляции матрикса и в итоге - к развитию гломерулосклероза.

Блокаторы рецепторов к АТII (АРА) являются наиболее перспективной группой препаратов для лечения больных с диабетической нефропатией. Это утверждение базируется на данных ряда крупных рандомизированных исследований (табл. 3).

Все исследования демонстрируют значительный нефропротективный эффект АРА, а также достоверные различия от других классов антигипертензивных препаратов (антагонисты кальция).

В настоящее время одним из наиболее изученных препаратов из группы АРА в отношении возможностей нефропротекции при АГ и СД считается телмисартан, поскольку его эффективность тестировалась в ряде исследований у больных с практически всеми, в том числе и наиболее ранними, стадиями диабетической нефропатии.

Так, в одном из первых рандомизированных исследований DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan and EnalaprIL) сравнивали способность телмисартана (40 мг/сут с титрацией через 4 нед до 80 мг/сут) и эналаприла (10 мг 1 раз в сутки с титрацией через 4 нед до 20 мг/сут) предупреждать развитие диабетической нефропатии у больных АГ (мягкой и умеренной), СД типа 2 и диабетической нефропатией, которую оценивали по прямому измерению скорости клубочковой фильтрации. Период наблюдения составил 5 лет. Установлен выраженный нефропротективный эффект телмисартана, который не уступал эналаприлу, однако телмисартан имеет существенные преимущества перед эналаприлом по переносимости, так как реже вызывает кашель и другие побочные эффекты.

В исследовании TRENDY (Telmisartan versus Ramipril in renal Endothelial Dysfunction) сравнивали влияние телмисартана и другого ИАПФ - рамиприла, обладающего очень высокой тропностью к тканевому звену АПФ, на эндотелиальную функцию и развитие протеинурии у больных СД и мягкой/умеренной АГ с отсутствием белка в анализах мочи или микроальбуминурией. Известно, что способность ИАПФ блокировать активность именно тканевого звена АПФ обеспечивает представителям этого класса препаратов высокий органопротективный, в том числе нефропротективный эффект. При этом рамиприл является одним из четырех ИАПФ, у которых сродство к тканевому звену АПФ превышает таковое у других представителей данного класса. Пациенты в течение 9 нед получали либо телмисартан с титрацией дозы на 3-й неделе с 40 до 80 мг/сут, либо рамиприл с титрацией дозы с 5 до 10 мг/сут. Прием обоих препаратов приводил к значимому повышению продукции NO почечным эндотелием, более выраженному в группе телмисартана. При этом снижение экскреции альбумина за сравнительно небольшой период наблюдения у больных, принимавших телмисартан, было достоверным, в то время как в группе рамиприла значимых изменений этого показателя не отмечено.

Исследование INNOVATION (INcipieNtto OVert: Angiotensin II receptor blocker, Telmisartan, Investigation On type 2 diabetic Nephropathy) продемонстрировало, что телмисартан в дозе 40 мг/сут у больных СД способен предотвращать прогрессирование микроальбуминурии в протеинурию. Так, у 21,2 и 12,8% пациентов, принимавших телмисартан в дозах 80 и 40 мг/сут соответственно, микроальбуминурия регрессировала. При этом ренопротективный эффект имел место и у пациентов с исходно нормальным уровнем АД. Данный факт в очередной раз доказывает дополнительные нефропротективные механизмы телмисартана, напрямую не связанные с его гипотензивным эффектом.

В 2 исследованиях сравнивали нефропротективный эффект телмисартана с другими представителями класса АРА. Так, в исследовании VIVALDI (inVestIgate the efficacy of telmIsartan versus VALsartan in hypertensive type 2 DIabetic patients with overt nephropathy) изучали способность телмисартана и валсартана уменьшать протеинурию у больных СД. Оба препарата практически одинаково уменьшали экскрецию белка у обследуемых пациентов, однако в группе валсартана достоверно чаще требовалось добавление к терапии второго антигипертензивного препарата из-за недостаточного снижения АД. По результатам исследования AMADEO (A comparison of telMisartan versus losArtan in hypertensive type 2 DiabEtic patients with Overt nephropathy), где первичной конечной точкой являлось изменение соотношения альбумин/креатинин суточной мочи, телмисартан достоверно эффективнее лозартана предотвращал прогрессирование протеинурии.

Результаты этих и других крупных исследований нашли отражение в последних европейских рекомендациях по лечению АГ (2007 г.) и, конечно, в российских рекомендациях (2004 г., 2008 г.), где именно АРА и ИАПФ являются приоритетными классами препаратов для лечения больных АГ и СД.

Исходя из изложенного, становится очевидным, почему препараты класса АРА получили показания для предпочтительного назначения в ряде клинических ситуаций у больных АГ (РМОАГ/ВНОК, 2008 г.):

Перенесенный ИМ;

Диабетическая нефропатия;

Протеинурия/микроальбуминурия;

Мерцательная аритмия;

Кашель при приеме ИАПФ.

В последние годы произошел значительный пересмотр позиций на назначение сартанов. Это касается возможности их применения у пациентов высокого риска без сердечной недостаточности. Такой пересмотр показаний произошел после того, как были получены результаты крупномасштабного исследования ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial). В данном исследовании изучали эффект телмисартана, рамиприла и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых событий и клиническое течение сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ИБС, клиническими проявлениями атеросклероза периферических артерий, перенесших инсульт, с наличием СД, с органными поражениями. Наличие клинических проявлений сердечной недостаточности было критерием исключения. Всего в исследовании приняли участие более 25 тыс. (!) больных, срок наблюдения составил в среднем 56 мес, т.е. почти 5 лет. После рандомизации в рамках двойного слепого метода 8576 больных получали рамиприл в дозе 10 мг, 8542 пациента - телмисартан в дозе 80 мг, а 8502 больных - оба препарата в указанных дозах дополнительно к ранее проводимой терапии. В качестве первичной конечной точки была выбрана комбинация следующих неблагоприятных событий - смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью.

В результате проведенного исследования отмечено возникновение одного из перечисленных неблагоприятных событий (т.е. первичной конечной точки) в группе телмисартана в 16,7%, в группе рамиприла - в 16,5% случаев, достоверных различий между группами не отмечено. Следовательно, телмисартан продемонстрировал высокую эффективность для лечения пациентов высокого риска. При этом по сравнению с рамиприлом у больных на фоне телмисартана была ниже частота кашля (1,1% против 4,2%; р<0,001) и ангионевротического отека (0,1% против 0,3%; р=0,01), хотя частота развития симптоматической гипотензии была выше (2,7% против 1,7%; р<0,001). Следует подчеркнуть, что в этом исследовании участвовали не только пациенты с АГ, но и лица с нормальным исходным АД, поэтому этот, казалось бы, отрицательный для телмисартана момент, напротив, свидетельствует о его высокой антигипертензивной эффективности.

Однако необходимо отметить, что в группе комбинированной терапии при одинаковой частоте развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с группой рамиприла (нет достоверных отличий) переносимость была хуже: повышенный риск развития гипотонии с клиническими симптомами и даже синкопальных состояний. Поэтому давно обсуждаемая потенциальная эффективность при сочетанном применении ИАПФ с АРА, особенно для усиления независимых от снижения АД положительных органопротективных механизмов, не только не подтвердилась, но и оказалась наиболее опасной в плане развития нежелательных явлений.

Исследование TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE intolerant subjects with cardiovascular Disease) является частью глобальной программы ONTARGET и было специально организовано для изучения эффективности телмисартана у больных высокого риска, которые из-за непереносимости не могут принимать ИАПФ. В исследование были включены почти 6 тыс. больных с установленной ранее непереносимостью ИАПФ, получавших современную доказанную терапию, которых рандомизировали на две группы - телмисартана 80 мг (n=2954) и плацебо (n=2972). Первичная конечная точка в данном исследовании также была комбинированной - смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт и госпитализация по поводу сердечной недостаточности. Средняя продолжительность исследования была такой же, как и в исследовании ONTARGET. Результаты свидетельствуют о том, что в группе телмисартана частота неблагоприятных событий, составляющих первичную точку, была равна 15,7%, тогда как в группе плацебо - 17,0%. Однако следует подчеркнуть, что в группу плацебо вошли пациенты, получавшие современную доказанную терапию. При этом частота достижения одной из вторичных конечных точек - сумма смертей от сердечно-сосудистых причин, ИМ и инсультов - была достоверно меньше (13,0%) у больных, получавших телмисартан, чем у пациентов из группы плацебо (14,8%). Кроме того, больных, получавших телмисартан, достоверно реже (на 8%; р=0,025) госпитализировали по сердечно-сосудистым причинам. Естественно, телмисартан продемонстрировал хорошую толерантность у больных с непереносимостью ИАПФ.

В 2009 г. были представлены новые результаты исследования ONTARGET/TRANSCEND, касающиеся изучения эффективности телмисартана в контроле за уровнем АД в течение суток, возможности в кардио- и нефропротекции. Данные по анализу антигипертензивной эффективности с помощью суточного мониторирования АД исходно и через 24 мес лечения телмисартаном и рамиприлом в соответствующих группах больных в исследовании ONTARGET свидетельствовали о том, что эти препараты в дневное время обладают одинаковым антигипертензивным эффектом, а в ночные и предутренние часы телмисартан оказался более эффективным, чем рамиприл (рис. 1).

Как уже указывалось выше, увеличенная масса левого желудочка, или ГМЛЖ, является установленным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому очень важно, чтобы препарат обладал кардиопротективным эффектом - способностью вызывать регресс или предупреждать развитие ГМЛЖ у больных АГ. В исследовании TRANSCEND установлено, что через 5 лет наблюдения телмисартан значительно лучше (на 37%) снижал вероятность развития ГМЛЖ, чем плацебо (при приеме плацебо ГМЛЖ зарегистрирована в 7,8% случаев, при приеме телмисартана - в 4,9%, р<0,001; рис. 2). Здесь также необходимо подчеркнуть, что пациенты в группе плацебо получали стандартную антигипертензивную терапию - диуретики и антагонисты кальция. Полученные результаты подтверждают целесообразность использования АРА не только у больных с АГ и ГМЛЖ для регресса массы миокарда левого желудочка, но и для профилактики ГМЛЖ у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Наконец, значительное место в исследовании ONTARGET/TRANSCEND отводилось изучению нефропротективных эффектов телмисартана. У больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений влияние телмисартана на почечные исходы не уступало таковому рамиприла. В то же время телмисартан при сравнении с плацебо продемонстрировал значительное снижение риска развития основных неблагоприятных маркеров поражения почек, включая замедление развития микро- и макроальбуминурии (табл. 4).

Телмисартан - новое показание к применению

По результатам исследования ONTARGET/TRANSCEND в октябре 2009 г. FDA (США) одобрила применение телмисартана для снижения риска ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных старше 55 лет с высоким сердечно-сосудистым риском, которые не способны принимать ИАПФ. В ноябре 2009 г. Европейская комиссия (EMEA) зарегистрировала новое показание для телмисартана. Телмисартан рекомендуется для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости у больных с клиническими проявлениями атеротромботических заболеваний (ИБС, инсульт, поражение периферических артерий) и СД типа 2 с документированными органными поражениями.

Таким образом, в настоящее время АРА являются одним из основных классов препаратов для лечения АГ, ХСН, ИБС. В последние годы доказана эффективность представителя этого класса телмисартана для лечения больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Телмисартан стал первым препаратом из класса АРА, который получил официальное показание - снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов в возрасте 55 лет и старше с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Литература

1. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (3-й пересмотр). Кардиоваск. тер. и проф. 2008; 6, Прил. 2.

2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-87.

3. The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547-59.

4. The TRANSCEND investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008, 372: 1174-83.

5. Kintscher U. ONTARGET, TRANSCEND and PRoFESS: new-onset diabetes, atrial fibrillation, and left ventricular hypertrophy. J Hypertens 2009; 27 (suppl. 2): 36-9.

6. Mann J, Schmieder R, McQueen M et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomized, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372: 547-53.

7. Chatzikyrkou C, Menne J, Haller H. How to achieve renal protection in the light of ONTARGET

 J Hypertens 2009; 27 (suppl. 2): 15-7.

8. Barnett AH, Bain SC, Bouter P et al. Diabetics exposed to telmisartan and enalapril study group. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351 (19): 1952-61.

9. Schmieder R, Delles C, Mimran A et al. Impact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1351-6.

10. Makino H, Haneda M, Babazono T et al. The telmisartan renoprotective study from incipient nephropathy to overt nephropathy - rationale, study design, treatment plan and baseline characteristics of the incipient to overt: angiotensin ii receptor blocker, telmisartan, investigation on type 2 diabetic nephropathy (INNOVATION) Study. J Int Med Res 2005; 33: 677-86.

11. Galle J, Schwedhelm E, Pinnetti S et al. VIVALDI investigators. Antiproteinuric effects of angiotensin receptor blockers: telmisartan versus valsartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2008; 23 (10): 3174-83.

12. Prasad B, Ravi N, Asma K et al. Angiotensin receptor blockers for the reduction of proteinuria in diabetic patients with overt nephropathy: results from the AMADEO study. Vasc Health Risk Manag 2009; 5: 129-40.

То есть они:

снижают сопротивление артериол,

увеличивают венозный пул крови,

увеличивают сердечный выброс, сердечный индекс,

снижают реноваскулярное сопротивление,

приводят к увеличению натийуреза(экскреции натрия с мочой).

Концентрация ренина в крови увеличивается за негативной обратной связи между преобразованием AI в AII. Уровень ангиотензина I также растет по аналогичной причине. Количество AII и альдостерона – уменьшается, тогда как брадикинина – увеличивается за счет снижения его инактивации, которая осуществляется при участии АПФ.

В обычных условиях, ангиотензин II имеет такое влияние на организм:

1. Действует как вазоконстриктор (сужает кровеносные сосуды).

Вследствие такого воздействия происходит повышение артериального давления и появляется артериальная гипертензия. Кроме того, сужение эфферентных артериол почек приводит к повышению перфузионного давления в клубочках этих органов;

2. Приводит к ремоделированию (изменению размеров) и гипертрофии желудочков сердца;

3. Приводит к активации процессов освобождения корой надпочечников – альдостерона, гормона, который действует в почечных канальцах и приводит к удержанию натрия и ионов хлорида и в организме и повышает экскрецию калия. Натрий удерживает воду, что приводит к увеличению объема крови, а, соответственно и к повышению артериального давления.

4. Стимулирует заднюю долю гипофиза , что ведет к освобождению вазопрессина (который также известный под названием антидиуретический гормон (АДГ)) и приводит к удержанию воды через воздействие на почки.

5. Снижает уровень почечной протеинкиназы.

Применение ингибиторов АПФ снижает действие ангиотензина II, вследствие чего происходит снижение кровяного давления.

Механизм действия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на организм и воздействие на нее ингибиторов АПФ.

Эпидемиологические и клинические исследования показали, что ингибиторы АПФ замедляют развитие диабетической нефропатии. Этот механизм действия ингибиторов АПФ, используется для профилактики диабетической почечной недостаточности.

Можно также сказать, что ингибиторы АПФ эффективны не только для лечения гипертензии, но и для преодоления некоторых симптомов у людей с нормальным АД.

Использование максимальной дозы ингибиторов АПФ для таких больных (в том числе для профилактики диабетической нефропатии, застойной сердечной недостаточности, профилактики сердечно-сосудистых расстройств) является оправданным, поскольку эти препараты улучшают клиническое состояние больных, независимо от их действия на артериальное давление.

Такое лечение обычно требует тщательного и постепенного титрования дозы препарата, для того чтобы предотвратить последствия быстрого снижения АД (головокружение, потеря сознания и др).

Ингибиторы АПФ также вызывают повышение активности центральной парасимпатической системы у здоровых людей и людей с сердечной недостаточностью, при этом возрастаетвариабельность сердечного ритма. Это может уменьшить распространенность злокачественных нарушений ритма сердца и сократить риск внезапной смерти человека.

Один из ингибиторов АПФ – эналаприл также сокращает сердечной кахексию у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Кахексия – это очень плохой прогностический признак у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Ингибиторы АПФ в настоящее время используются также для того, чтобы улучшить проявления слабости и атрофии мышц у пожилых пациентов без сердечной недостаточности.

Побочные эффекты.

Типичные побочные реакции, которые возникают при употреблении ИАПФ включают:

гипотензию

• гиперкалиемию

  головную боль

  головокружение

  усталость

• почечную недостаточность.

Данные некоторых исследований указывают также на то, что ингибиторы АПФ могут увеличить боль, вызванную воспалительными процессами.

Устойчивый сухой кашель является относительно частым побочным эффектом действия ИАПФ, который, как считается, связан с увеличением уровня образования брадикинина, хотя роль этого вещества в процессе возникновении этих симптомов некоторыми исследователями оспаривается. Пациенты, у которых возникает кашель, часто начинают употреблять антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Высыпания и нарушение вкусовых ощущений, которые редко встречаются при приеме большинства ингибиторов АПФ, часто возникают при употреблении каптоприла и объясняются его сульфгидрильными частицами. Именно это является причиной уменьшения частоты использования каптоприла в клинических условиях, хотя препарат все еще используется при сцинтиграфии почек.

Одним из самых опасных побочных эффектов действия всех ингибиторов АПФ является почечная недостаточность, причина возникновения которой сегодня до конца не известна. Некоторые исследователи считают, что это связано с их влиянием на косвенные гомеостатические функции ангиотензина II, такие как почечный кровоток.

Почечный кровоток может быть нарушен из-за действия ангиотензина II, поскольку этот фермент сужает эфферентные артериолы клубочков почек, увеличивая тем самым скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, именно за счет снижения уровня ангиотензина II, ингибиторы АПФ могут уменьшить СКФ, которая является своеобразным показателем функциональности почек.

Если говорить точнее, то ингибиторы АПФ могут вызывать или обострять почечную недостаточность у пациентов со стенозом почечных артерий. Особенно существенной эта проблема считается тогда, когда пациент одновременно принимает НПВП (не стероидные противовоспалительные препараты) и мочегонные средства. Ведь параллельное употребление этих трех медикаментов существенно повышает риск развития почечной недостаточности.

Кроме того, стоит отметить, что ингибиторы АПФ могут привести к гиперкалиемии. Подавление действия ангиотензина II приводит к уменьшению уровня альдостерона, который в свою очередь отвечает за повышение экскреции калия, именно потому, ингибиторы АПФ в конечном итоге могут вызвать задержку калия в организме.

Если этот эффект выражен умеренно, то это может быть полезно для организма, однако тяжелая гиперкалиемия может вызывать нарушения ритма и проводимости сердца, а также другие тяжелые осложнения.

Тяжелая аллергическая реакция, на препараты, которая может возникать очень редко, влияет на стенки кишечника и, соответственно, может вызвать боль в животе.

Также, у некоторых пациентов через повышение уровня брадикинина возникает отек Квинке. Однако, считается, что такая негативная реакция вызвана генетической предрасположенностью пациента, и именно поэтому брадикинин расщепляется медленнее, чем должен.

Если беременные женщины принимают ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности, то это может стать причиной появления серьезных врожденных пороков развития,рождения мертвого ребенка и смерти новорожденных.

Распространенные аномалии развития плода включают:

Гипотензию,

Почечную дисплазию,

Анурии (олигурии),

Маловодье,

Задержку внутриутробного развития плода,

Легочную гипоплазию,

Открытую артериальную протоку,

Неполную оссификацию черепа.

Противопоказания и меры предосторожности

Ингибиторы АПФ противопоказаны пациентам с:

возникновением в прошлом отека Квинке, который связан с употреблением ингибиторов АПФ;

стенозом почечной артерии (двусторонним или односторонним);

повышенной чувствительностью к ингибиторам АПФ;

Ингибиторы АПФ следует применять осторожно пациентам с:

нарушениями функций почек;

стенозом аортального клапана или с нарушением сердечного оттока;

гиповолемией или дегидратацией;

гемодиализом с помощью мембран высокого потока из полиакрилонитрила.

Ингибиторы АПФ относятся к препаратам категории D , то есть их использования следует избегать женщинам, планирующим в ближайшее время забеременеть.

Кроме того в инструкции к этим препаратам указано, что они существенно повышают риск возникновения врожденных дефектов, если их принимать на втором или третьем триместре беременности.

Их использование на первом триместре также связано с риском возникновения серьезных врожденных пороков развития, особенно это касается нарушений сердечно-сосудистой и центральной нервной системы.

Препараты калия следует использовать очень осторожно и под наблюдением врача, через вероятность развития гиперкалиемии вследствие приема ингибиторов АПФ.

Классификация.

Ингибиторы АПФ могут быть разделены на три группы в зависимости от их молекулярного строения:

каптоприл (торговая марка Capoten), первый ингибитор АПФ;

зофеноприл.

эналаприл (вазокет / ренитек);

рамиприл (Altace / Tritace / Ramace / Ramiwin);

хинаприл (Accupril);

периндоприл (Престариум / Coversyl / Aceon);

лизиноприл (Listril / Lopril / Новатэк / Prinivil / Zestril);

беназеприл (Lotensin);

имидаприл (Tanatril);

зофеноприл (Zofecard);

Единственным представителем этой группы является фозиноприл (Моноприл).

Естественное происхождение

Казокинины (сasokinins) и лактокинины (lactokinins) являются продуктами распада казеина и молочной сыворотки. В естественных условиях (в организме человека) они образуются после употребления молочных продуктов, сыворотки, то есть их образование происходит в природе после употребления молочных продуктов, особенно кисломолочных. Их влияние на артериальное давление на сегодня до конца не определено.

Лактотрипептиды Val-Pro-Pro и Ile-Pro-Pro, которые образуются пробиотиком Lactobacillus helveticus или получаемые из казеина также приводят к ингибированию АПФ и имеют антигипертензивные функции.

Эквиваленты ИАПФ.

Ингибиторы АПФ имеют разную силу воздействия и, соответственно, разные стартовые дозы. Дозировка препарата должна быть скорректировано в зависимости от реакции организма на действие препарата, что проявляется в течение первых пяти-десяти дней от начала лечения.

Дозы ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии.

Дозы ингибиторв АПФ при артериальной гипертензии
Название	Эквивалентная суточная доза	Дозирование
		Начало	Ежедневное употребление	Максимальная доза
Беназеприл
Каптоприл	50 мг (25 мг дважды в сутки)	12.5–25 мг (дважды-трижды в сутки)	25–50 мг (дважды-трижды в сутки)
Еналаприл
Фозиноприл
Лизиноприл
Моэксиприл
Периндоприл
Хинаприл
Рамиприл
Трандолаприл

В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к ангиотензину II, выполняющие различные функции, - ангиотензиновые рецепторы-1 и – 2. .

Ангиотензиновые рецепторы-1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени.

Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-1 :
• Вазоконстрикция.
• Стимуляция синтеза и секреции альдостерона.
• Канальцевая реабсорбция натрия.
• Снижение почечного кровотока.
• Пролиферация гладких мышечных клеток.
• Гипертрофия сердечной мышцы.
• Усиление высвобождения норадреналина.
• Стимуляция высвобождения вазопрессина.
• Торможение образования ренина.

Ангиотензиновые рецепторы-2 представлены в ЦНС, эндотелии сосудов, надпочечниках, репродуктивных органах (яичниках, матке). Количество ангиотензиновых рецепторов-2 в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и активации репаративных процессов.

Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-2 :
• Вазодилатация.
• Натрийуретическое действие.
• Высвобождение NO и простациклина.
• Антипролиферативное действие.
• Стимуляция апоптоза.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II отличаются высокой степенью селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 (соотношение показателей селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 и - 2 составляет 10000-30000:1). Препараты этой группы блокируют ангиотензиновые рецепторы-1.

В результате на фоне применения антагонистов рецепторов ангиотензина II повышаются уровни ангиотензина II и наблюдается стимуляция ангиотензиновых рецепторов-2.

По химическому строению антагонисты рецепторов ангиотензина II можно разделить на 4 группы:

• Бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан).
• Небифениловые производные тетразола (телмисартан).
• Небифениловые нететразолы (эпросартан).
• Негетероциклические производные (валсартан).

Большинство препаратов этой группы (например, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан) являются неконкурентными антагонистами рецепторов ангиотензина II. Эпросартан - единственный конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высоким уровнем ангиотензина II в крови.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II обладают гипотензивным, антипролиферативным и натрийуретическим действиями .

Механизм гипотензивного действия антагонистов рецепторов ангиотензина II заключается в устранении вазоконстрикции, вызванной ангиотензином II, снижении тонуса симпато-адреналовой системы, усилении экскреции натрия. Практически все препараты этой группы проявляют гипотензивный эффект при приеме 1р/сут и позволяют контролировать АД с течение 24 ч.

Так, начало гипотензивного действия валсартана отмечается в пределах 2 ч., максимум - 4–6 ч. после приема внутрь. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. Максимальный терапевтический эффект развивается через 2–4 нед. от начала лечения и сохраняется при длительной терапии.

Начало антигипертензивного действия кандесартана после приема первой дозы развивается в течение 2 ч. В ходе продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и в дальнейшем на фоне лечения сохраняется.

На фоне приема телмисартана максимальный гипотензивный эффект обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения.

Фармакологически антагонисты рецепторов ангиотензина II различаются по степени сродства к ангиотензиновым рецепторам, что влияет на продолжительность их действия. Так, у лозартана этот показатель составляет примерно 12 ч, у валсартана – около 24 ч, у телмисартана – более 24 ч.

Антипролиферативное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II обусловливает органопротективные (кардио- и ренопротективный) эффекты этих препаратов.

Кардиопротективный эффект реализуется путем регресса гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки, а также за счет улучшения функционального состояния эндотелия сосудов.

Ренопротективный эффект, оказываемый на почки препаратами этой группы, близок к таковому ингибиторов АПФ, однако отмечаются и некоторые отличия. Так, антагонисты рецепторов ангиотензина II, в отличие от ингибиторов АПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, усиливают почечный кровоток и не влияют на скорость клубочковой фильтрации.

К основным отличиям фармакодинамики антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ относятся:

• При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II наблюдается более выраженное устранение биологических эффектов ангиотензина II в тканях, чем на фоне применения ингибиторов АПФ.
• Стимулирующее влияние ангиотензина II на ангиотензиновые рецепторы-2 усиливает вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II.
• Со стороны антагонистов рецепторов ангиотензина II отмечается более мягкое влияние на почечную гемодинамику, чем на фоне применения ингибиторов АПФ.
• При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II отсутствуют нежелательные эффекты, связанные с активацией кининовой системы.

Ренопротективное действие препаратов этой группы проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией.

Ренопротективные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II наблюдаются при использовании их в меньших дозах, чем дозы, дающие гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой формой хронической почечной недостаточности или сердечной недостаточности.

Натрийуретическое действие антагонистов рецепторов ангиотензина II связано с блокадой ангиотензиновых рецепторов-1, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. Поэтому на фоне применения препаратов этой группы экскреция натрия с мочой усиливается.

Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II: более значительно уменьшается уровень альдостерона, нарастает содержание ренина в плазме, наблюдается стимуляция натрийуреза на фоне неизмененной скорости клубочковой фильтрации. При повышенном поступлении в организм поваренной соли эти эффекты ослабевают.

Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II опосредованы липофильностью этих препаратов. Лозартан является наиболее гидрофильным, а телмисартан – наиболее липофильным среди препаратов этой группы.

В зависимости от липофильности меняется объем распределения антагонистов рецепторов ангиотензина II. У телмисартана этот показатель наибольший.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II различаются по своим фармакокинетическим характеристикам: биодоступности, периоду полувыведения, метаболизму.

Валсартан, лозартан, эпросартан характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью (10-35%). У антагонистов рецепторов ангиотензина II последнего поколения (кандесартан, телмисартан) биодоступность (50-80%) более высокая.

После приема внутрь препаратов антагонистов рецепторов ангиотензина II максимальные концентрации этих препаратов в крови достигаются через 2 ч. При длительном регулярном применении стационарная, или равновесная, концентрация устанавливается через 5-7 дней.

Для антагонистов рецепторов ангиотензина II характерна высокая степень связывания с белками плазмы (более 90%), преимущественно альбуминами, частично с α 1 -кислым гликопротеидом, γ-глобулином и липопротеинами. Однако прочная связь с белками не влияет на плазменный клиренс и объем распределения препаратов этой группы.

У антагонистов рецепторов ангиотензина II длительный период полувыведения – от 9 до 24 ч. Благодаря этим особенностям, кратность введения препаратов этой группы составляет 1 р/сут.

Препараты этой группы подвергаются частичному (менее 20%) метаболизму в печени под действием глюкуронилтрансферазы или микросомальной системы печени с участием цитохрома P450. Последний участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана.

Путь элиминации антагонистов рецепторов ангиотензина II преимущественно внепочечный - более 70% дозы. Менее 30% дозы экскретируются почками.

Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II

Препарат	Биодоступность (%)	Связь в белками плазмы (%)	Максимальная концентрация (ч)	Период полувыведения (ч)	Объем распределения (л)	Экскреция (%)
						Печеночная	Почечная
Валсартан	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Ирбесартан	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Более 75	20
Кандесартан	42	Более 99	4	9	10	68	33
Лозартан	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Телмисартан	42-58	Более 98	0,5-1	24	500	Более 98	Менее 1
Эпросартан	13	98	1-2	5-9	13	70	30

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышение биодоступности, максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация – время» (AUC) лозартана, валсартана и телмисартана.

Среди основных факторов развития ишемической болезни и инсультов как главных причин смертности в России - гипертоническая болезнь, которая характеризуется подъемами артериального давления выше 140/80 мм.рт.ст. Лечение артериальной гипертонии - длительный, чаще всего пожизненный процесс. В этой ситуации необходим грамотный подход к выбору гипотензивной терапии, характеризующейся значительной антигипертензивной эффективностью, положительным влиянием на органы, подвергающиеся пагубному влиянию повышенного давления, минимальными побочными эффектами и удобными способами применения. Согласно современным рекомендациям, одними из основных групп препаратов, использующихся в лечении артериальной гипертонии, являются блокаторы ангиотензиновых рецепторов 2 в качестве единственного препарата или в комбинациях с другими средствами.

Показать всё

Механизм действия и фармакологические эффекты

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны) – это класс гипотензивных препаратов, механизм действия которых основан на торможении активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) – главного гормонального регулятора артериального давления (АД) и объема крови в организме.

БРА ингибируют (затормаживают) ангиотензиновые рецепторы первого типа, посредством которых осуществляются негативные влияния ангиотензина II, а именно:

• повышение АД за счет сужения сосудов;
• увеличение обратного захвата ионов Na + в канальцах почек;
• усиление выработки альдостерона, адреналина и ренина – основных сосудосуживающих гормонов;
• стимулирование структурных изменений в стенке сосудов и сердечной мышце;
• активация активности симпатической (возбуждающей) нервной системы.

Чрезмерная активность рецепторов ангиотензина 2 приводит к появлению вредных, часто опасных для жизни изменений внутренних органов (табл. 1).

Активность рецепторов 1-го типа ангиотензина 2 в отношении внутренних органов:

БРА, избирательно действующие на 1-й тип рецепторов, снижают тонус сосудов, улучшают диастолическую функцию миокарда, стимулируют уменьшение гипертрофии сердечной мышцы, снижают секрецию гормонов альдостерона, норадреналина, эндотелина. БРА по своим свойствам похожи на активность другого класса гипотензивных препаратов – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ): оба препарата значительно улучшают функцию почек. Рекомендован переход с блокаторов ангиотензина II на ингибиторы АПФ в случае, если первые вызывают кашель.



Метаболические эффекты и классификация

Блокаторы рецепторов ангиотензина, особенно Лозартан, обладают урикозурическим (способствующим выведению мочевой кислоты с мочой) эффектом. Подобное свойство дает дополнительные преимущества комбинированной терапии с тиазидными диуретиками. Большинство препаратов перечня БРА способны повышать инсулиновую чувствительность периферических тканей. Данный эффект обусловлен симпатолитическим действием, улучшением эндотелиальной функции и расширением периферических сосудов.

Также было доказано влияние БРА на особые рецепторы PPRAγ, что напрямую обеспечивает повышение чувствительности к инсулину на уровне клетки и стимулирует противовоспалительный ответ, уменьшает уровень триглицеридов и свободных жирных кислот. Современные исследования демонстрировали возможность предупреждения развития сахарного диабета 2 типа при приеме БРА.

Классификация БРА:



Клиническая фармакология

Все препараты высокоактивны в крови, имеют хорошую биодоступность и длительно действуют при приеме внутрь, поэтому их рекомендуется принимать один раз в день. БРА преимущественно выводятся печенью и в малой степени почками, что делает возможным их осторожное применение при почечной недостаточности. Поскольку БРА сходны по активности с иАПФ, блокаторы ангиотензина II не следует назначать при стенозе обеих почечных артерий. Эпросартан и Телмисартан относительно противопоказаны при заболеваниях печени и желчных протоков, так как более 90% их концентрации элиминируется печенью. Клиническая фармакология основного списка препаратов представлена в таблице 3.

Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II:



БРА влияют на нейрогуморальные взаимодействия в организме, включающие основные регуляторные системы: РААС и симпато-адреналовой системы (САС), ответственных за повышение АД, появление и прогрессирование сердечно-сосудистых патологий.



Показания и противопоказания

Основные показания к назначению блокаторов ангиотензиновых рецепторов:

• артериальная гипертония;
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН функциональных классов II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации NYHA в комбинациях препаратов, при невозможности применения или неэффективности терапии иАПФ) в комплексном лечении;
• увеличение процента больных, перенесших острый инфаркт миокарда, осложненный недостаточностью левого желудочка и/или систолической левожелудочковой дисфункцией, при стабильной гемодинамике;
• уменьшение вероятности развития острых нарушений мозгового кровообращения (инсультов) у больных с артериальной гипертонией и левожелудочковой гипертрофии;
• нефропротективная функция у пациентов с сахарным диабетом второго типа, ассоциированным с протеинурией с целью ее снижения, регрессирования патологии почек, уменьшения риска прогрессирования хронической почечной недостаточности до терминальной стадии (предупреждение проведения гемодиализа, вероятности повышения концентрации креатинина сыворотки крови).

Противопоказания к применению БРА: индивидуальная непереносимость, двустороннее стенозирование артерий почек или стеноз артерии единственной почки, беременность, лактация.



Побочные действия

По данным исследований, препараты БРА имеют минимальное количество зафиксированных побочных эффектов. В отличие от похожего класса антигипертензивных препаратов иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II существенно реже вызывают кашель. При увеличении дозировок и сочетании с приемом мочегонных средств возможно развитие реакций гиперчувствительности, ортостатической гипотензии.

В случае назначения БРА у пациентов с хронической почечной недостаточностью или недиагностированным стенозом почечных артерий возможно развитие гиперкалиемии, нарастание креатинина и мочевины крови, что требует уменьшения дозировок лекарства. Данных о повышении риска развития онкологических заболеваний при длительном приеме блокаторов рецепторов ангиотензина в результате многочисленных исследований не выявлено.

Фармакологические взаимодействия

Блокаторы рецепторов ангиотензина II могут вступать в фармакодинамические взаимодействия, изменяя проявление гипотензивного эффекта, увеличением концентрации калия в сыворотке крови при комбинировании с калийсберегающими диуретиками и калийсберегающими препаратами. Фармакокинетическое взаимодействие возможно также с Варфарином и Дигоксином (таблица 4).

Лекарственное взаимодействие блокаторов рецепторов ангиотензина II:

Взаимодействующий препарат	Антагонисты рецепторов ангиотензина II	Результат взаимодействия
Алкоголь	Лозартан, Валсартан, Эпросартан
Гипотензивные препараты, диуретики	Все	Усиление гипотензивного эффекта
Нестероидные противовоспалительные средства, эстрогены, симпатомиметики	Все	Ослабление гипотензивного эффекта
Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие препараты	Все	Гиперкалиемия
Варфарин	Валсартан, Телмесартан	Уменьшение максимальной концентрации в крови, увеличение протромбинового времени
Дигоксин	Телмисартан	Увеличение максимальной концентрации в крови

Список препаратов и их торговые названия

В настоящее время в условиях рыночной экономики существует значительное число торговых марок препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество. Для выбора подходящего препарата обязательно необходима консультация специалиста.



Список наиболее назначаемых БРА и их торговые названия:

Действующее вещество	Торговые названия (компания-производитель)	Особенности препарата
Валсартан	Валз (Actavis Group hf.), Вальсакор (KRKA), Валсартан-СЗ (Северная звезда), Диован (Novartis Pharma)	Применяется у больных после перенесенного острого нарушения коронарного кровотока (инфаркта миокарда). Следует аккуратно применять в случае необходимости управления транспортными средствами, поскольку возможно нарушение концентрации внимания
Ирбесартан	Апровель (Санофи Клир ЭсЭнСи), Ирсар (Канонфарма продакшн ЗАО)	Не рекомендуется для применения у пациентов, страдающих первичным гиперальдостеронизмом, в случае высоких стадий хронической почечной недостаточности, у больных, недавно перенесших пересадку почки
Кандесартан	Ангиаканд (Канонфарма продакшн ЗАО), Ордисс (Teva), Ксартен (ВЕРТЕКС ЗАО)	Во время лечения может возникать головокружение и повышенная усталость. Это следует принимать во внимание до начала работы с техникой или управления автотранспортом
Лозартан	Лориста (КРКА-Рус), Вазотенз (СиЭнВиТи ФАРМА ЛИМИТЕД), Лозап (Zentiva a.s)	Назначается чаще всего. Обладает дополнительным урикозурическим эффектом. Может рекомендоваться в комплексной терапии подагры
Телмисартан	Телсартан (Dr. Reddy"s), Микардис (Boehringer Ingelheim Pharma)	Достоверно предупреждает развитие острых нарушений мозгового кровообращения и острых нарушений коронарного кровотока (инфаркт миокарда), обладает выраженным нефропротективным эффектом

Перед началом применения подобных лекарственных средств обязательно нужно проконсультироваться с врачом.

Для цитирования: Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикина Н.В. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. Часть VI. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа как антигипертензивные препараты // РМЖ. 1998. №24. С. 4

Рассмотрены физиология ренин-ангиотензиновой системы и роль ее повышенной активности в патогенезе гипертонической болезни. Представлена сравнительная характеристика блокаторов ангиотензиновых рецепторов I типа.

The paper considers the physiology of the renin-angiotensin system and the role of its increased activity in the pathogenesis of essential hypertension. It comparatively characterizes antihypertensive angiotensin I receptor antagonists.

Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский,
Н.В. Заикина - Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

V. A. Sidorenko, D. V. Preobrazhensky,
N. V. Zaikina - Medical Center, Administration of Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow

Часть VI. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа как антигипертензивные препараты

Повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в кровяном русле и тканях, как известно, является важным фактором патогенеза гипертонической болезни (ГБ) и некоторых вторичных форм артериальной гипертензии. Высокая активность ренина в плазме крови, отражающая гиперактивность РАС, является прогностически неблагоприятным показателем при ГБ. Так, у больных ГБ с высокой активностью ренина в плазме риск развития инфаркта миокарда в 3,8 раза выше, чем у больных с низкой активностью ренина. Высокая активность ренина в плазме крови сочетается с увеличением вероятности развития сердечно-сосудистых осложнений в 2,4 раза и смертности от всех причин - в 2,8 раза . До недавнего времени для подавления чрезмерной активности РАС у больных ГБ использовались симпатолитические средства центрального действия (резерпин), агонисты центральных a 2 -адренорецепторов (метилдопа, клонидин), b -адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол и др.) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В 90-е годы появилась новая группа высокоэффективных антигипертензивных препаратов, действие которых основано на торможении активности РАС на уровне ангиотензиновых рецепторов I типа (АТ 1 -рецепторов) для ангиотензина II. Эти препараты получили название блокаторы АТ 1 -рецепторов, или антагонисты рецепторов для ангиотензина II.

Физиология ренин-ангиотензиновой системы

Для лучшего понимания механизмов антигипертензивного действия блокаторов АТ 1 -рецепторов необходимо остановиться на молекулярных и функциональных аспектах РАС.
Главным эффекторным пептидом РАС является ангиотензин II, который образуется из неактивного ангиотензина I под действием АПФ и некоторых других сериновых протеаз. Действие ангиотензина II на клеточном уровне опосредуется двумя типами мембранных рецепторов - АТ 1 и АТ 2 . Почти все известные физиологические (сердечно-сосудистые и нейроэндокринные) эффекты ангиотензина II опосредуются АТ 1 -рецепторами. Например, при ГБ имеют важное значение такие опосредуемые АТ 1 -рецепторами эффекты ангиотензина II, как артериальная вазоконстрикция и секреция альдостерона, а также стимуляция пролиферации кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Все эти эффекты ангиотензина II, как полагают, способствуют повышению артериального давления (АД), развитию гипертрофии левого желудочка и утолщению стенок артерий, которое сопровождается уменьшением их просвета, у больных ГБ.
Таблица 1. Физиологические эффекты ангиотензина II, которые опосредуются АТ1- и АТ2-рецепторами (по C. Johnston и J. Risvanis)

АТ 1 -рецепторы	АТ 2 -рецепторы
Вазоконстрикция	Стимуляция апоптоза
Стимуляция синтеза и секреции альдостерона	Антипролиферативный эффект
Реабсорбция натрия в почечных канальцах	Дифференцировка и развитие эмбриональных тканей
Гипертрофия кардиомиоцитов	Рост эндотелиальных клеток
Пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки	Вазодилатация
Усиление периферической норадреналинергической активности
Усиление активности центрального звена симпатической
нервной системы
Стимуляция высвобождения вазопрессина
Снижение почечного кровотока
Торможение секреции ренина

Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ 2 -рецепторами, стали известны лишь в последние годы. При ГБ наиболее важное значение имеют те физиологические эффекты ангиотензина II (а также ангиотензина III), которые опосредуются АТ 2 -рецепторами, а именно вазодилатация и торможение пролиферации клеток, в том числе кардиомиоцитов, фибробластов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки (табл. 1). Как можно видеть, при стимуляции АТ 2 -рецепторов ангиотензин II частично ослабляет свои собственные эффекты, связанные со стимуляцией АТ 1 -рецепторов.

Схема 1. Пути образования двух основных эффекторных пептидов РАС - ангиотензина II и ангиотензина-(I-7). Ангиотензин II в дальнейшем превращается в ангиотензин III и ангиотензин IV, обладающие некоторой биологической активностью, которая опосредуется соответственно АТ 3 - и АТ 4 -рецепторами (на схеме не обозначены).

АТ 1 -рецепторы на мембранах гепатоцитов и клеток юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек опосредуют механизмы отрицательной обратной связи в РАС. Поэтому в условиях блокады АТ 1 -рецепторов в результате нарушений этих механизмов отрицательной обратной связи увеличиваются синтез ангиотензиногена в печени и секреция ренина клетками ЮГА почек. Иными словами, при блокаде АТ 1 -рецепторов происходит реактивная активация РАС, которая проявляется повышением уровня ангиотензиногена, ренина, а также ангиотензина I и ангиотензина II.
Повышенное образование ангиотензина II в условиях блокады АТ 1 -рецепторов приводит к тому, что начинают преобладать эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ 2 -рецепторами. Следовательно, последствия блокады АТ 1 -рецепторов двоякие. Прямые последствия связаны с ослаблением фармакологических эффектов, опосредуемых АТ 1 -рецепторами. Косвенные последствия являются результатом стимуляции АТ 2 -рецепторов ангиотензином II, который в условиях блокады АТ 1 -рецепторов образуется в повышенном количестве.
Третий механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ 1 -рецепторов объясняется повышенным образованием в условиях блокады АТ 1 -рецепторов другого эффекторного пептида РАС - ангиотензина-(I-7), обладающего вазодилатирующими свойствами. Ангиотензин-(I-7) образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы. В условиях блокады АТ 1 -рецепторов повышенный уровень ангиотензина I и ангиотензина II в крови предрасполагает к усиленному превращению их в ангиотензин-(I-7) .
Ангиотензин-(I-7) обладает вазодилатирующим действием и натрийуретическими свойствами, которые опосредуются простагландинами I2, кининами и оксидом азота. Эти эффекты ангиотензина-(I-7) обусловлены его действием на неидентифицированные пока АТ-рецепторы - АТх-рецепторы (схема 1).
Таким образом, механизмов антигипертензивного действия у блокаторов АТ 1 -рецепторов три - один прямой и два косвенных. Прямой механизм связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ 1 -рецепторами. Косвенные механизмы связаны с реактивной активацией РАС в условиях блокады АТ 1 -рецепторов, которая ведет к повышенному образованию как ангиотензина II, так и ангиотензина-(I-7). Ангиотензин II оказывает антигипертензивное действие, стимулируя незаблокированные АТ 2 -рецепторы, в то время как ангиотензин-(I-7) оказывает антигипертензивное действие, стимулируя АТх-рецепторы (схема 2).

Клиническая фармакология блокаторов АТ 1 -рецепторов

Существуют два основных типа АТ-рецепторов - АТ 1 и АТ 2 . Соответственно различают селективные блокаторы АТ 1 - и АТ 2 -рецепторов. В клинической практике используются блокаторы АТ 1 -рецепторов, которые оказывают антигипертензивное действие. В настоящее время применяются или проходят клинические испытания по меньшей мере восемь непептидных селективных блокаторов АТ 1 -рецепторов: вальзартан, золарзартан, ирбезартан, кандезартан, лозартан, тазозартан, тельмизартан и эпрозартан.
По химической структуре непептидные блокаторы АТ 1 -рецепторов можно разделить на три основные группы:
. бифениловые производные тетразола - лозартан, ирбезартан, кандезартан и др.;
. небифениловые производные тетразола - эпрозартан и др.;
. негетероциклические соединения - вальзартан и др. .
Некоторые блокаторы АТ 1 -рецепторов сами по себе обладают фармакологической активностью (вальзартан, ирбезартан), другие (например, кандезартана цилексетил) становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. Наконец, у таких активных АТ 1 -блокаторов, как лозартан и тазозартан, есть активные метаболиты, оказывающие более сильное и длительное действие, чем сами препараты. Следовательно, блокаторы АТ 1 -рецепторы можно разделить на активные препараты и пролекарственные формы АТ 1 -блокаторов.
По механизму связывания с АТ 1 -рецепторами доступные АТ 1 -блокаторы разделяются на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. К конкурентным АТ 1 -блокаторам относятся вальзартан, ирбезартан и лозартан, к неконкурентным - активная форма кандезартана цилексетила (кандезартан) и активный метаболит лозартана (Е-3174).
Продолжительность антигипертензивного действия блокаторов АТ 1 -рецепторов определяется как прочностью их связи с АТ 1 -рецепторами, так и периодом полужизни препаратов или их активных лекарственных форм и активных метаболитов (табл. 2).
Наряду с блокаторами АТ 1 -рецепторов существуют селективные блокаторы АТ 2 -рецепторов - CGP 42112 и PD 123319. В отличие от АТ 1 -блокаторов блокаторы АТ 2 -рецепторов не оказывают антигипертензивного действия и пока не используются в клинической практике.
Лозартан - первый непептидный блокатор АТ 1 -рецепторов, который успешно прошел клинические испытания и разрешен к использованию для лечения ГБ и хронической сердечной недостаточности.
После приема внутрь лозартан всасывается в желудочно-кишечном тракте; концентрация препарата в плазме крови достигает максимума в течение 30 - 60 мин. При первом прохождении через печень лозартан в значительной степени метаболизируется, в результате чего его системная биодоступность составляет 19 - 62% (в среднем 33%). Период полужизни лозартана в плазме крови составляет 2,1 ± 0,5 ч. Тем не менее антигипертензивный эффект препарата сохраняется на протяжении 24 ч, что объясняется наличием у него активного метаболита - Е-3174, который в 10 - 40 раз сильнее блокирует АТ 1 -рецепторы, чем лозартан. Кроме того, у Е-3174 более длительный период полужизни в плазме крови - от 4 до 9 ч. Лозартан и Е-3174 выводятся из организма как через почки, так и через печень. Через почки выводится примерно 50% всего количества Е-3174.
Рекомендуемая доза лозартана при лечении артериальной гипертензии - 50 - 100 мг/сут в один прием .
Вальзартан - высокоселективный блокатор АТ 1 -рецепторов. Он более селективен, чем лозартан. В то время как у лозартана сродство к АТ 1 -рецепторам в 10 000 раз выше, чем к АТ 2 -рецепторам, у вальзартана показатель АТ 1 -селективности составляет 20 000 - 30 000: 1. У вальзартана в отличие от лозартана нет активных метаболитов. Период его полужизни в плазме крови составляет около 5 - 7 ч и сопоставим с таковым активного метаболита лозартана Е-3174. Это объясняет, почему антигипертензивный эффект вальзартана сохраняется в течение 24 ч. Основной путь элиминации вальзартана - выведение с желчью и калом.
Больным ГБ вальзартан назначают в дозе 80 - 160 мг/сут в один прием .
Ирбезартан - селективный блокатор АТ 1 -рецепторов. Как АТ 1 -блокатор он менее селективен, чем вальзартан. Показатель АТ 1 -селективности у ирбезартана такой же, как у лозартана - 10 000: 1. Ирбезартан в 10 раз сильнее связывается с АТ 1 -рецепторами, чем лозартан, и несколько сильнее, чем активный метаболит лозартана Е-3174.
Биодоступность ирбезартана составляет 60 - 80%, что значительно выше, чем у других блокаторов АТ 1 -рецепторов.

Схема 2. Прямые и косвенные последствия блокады АТ 1 -рецепторов. Снижение АД при лечении селективными блокаторами АТ 1 -рецепторов является следствием не только ослабления эффектов ангиотензина II, опосредуемых АТ 1 -рецепторами, но и усиления эффектов ангиотензина II, опосредуемых АТ 2 -рецепторами, и эффектов ангиотензина-(I-7), опосредуемых АТ х -рецепторами.

В отличие от лозартана и вальзартана биодоступность ирбезартана не зависит от совместного приема пищи. Период полужизни ирбезартана в плазме крови достигает 11 - 17 ч. Ирбезартан выводится из организма преимущественно с желчью и калом; с мочой выводится примерно 20% дозы препарата.
Для лечения ГБ ирбезартан назначают в дозе 75 - 300 мг/сут в один прием .
Кандезартана цилексетил - пролекарственная форма АТ 1 -блокатора. После приема внутрь кандезартана цилексетила в крови не обнаруживается, поскольку быстро и полностью превращается в активное соединение - кандезартан (CV-11974). Сродство кандезартана к АТ 1 -рецепторам более чем в 10 000 раз выше, чем сродство к АТ 2 -рецепторам. Кандезартан в 80 раз сильнее связывается с АТ 1 -рецепторами, чем лозартан, и в 10 раз сильнее, чем активный метаболит лозартана Е-3174.
Кандезартан прочно связывается с АТ 1 -рецепторами, диссоциация его из связи с АТ 1 -рецепторами происходит медленно. Эти данные о кинетике связывания кандезартана с АТ 1 -рецепторами дают основание предполагать, что в отличие от лозартана кандезартан действует как неконкурентный антагонист ангиотензина II.
После приема кандезартана цилексетила максимальная концентрация его активной формы - кандезартана - в плазме крови обнаруживается через 3,5 - 6 ч. Период полужизни кандезартана в плазме крови колеблется от 7,7 до 12,9 ч, составляя в среднем 9 ч. Из организма кандезартан выводится через почки, а также с желчью и калом.
Средняя доза кандезартана цилексетила для лечения артериальной гипертензии - 8 - 16 мг/сут в один прием .
Эпрозартан - селективный блокатор АТ 1 -рецепторов. По химической структуре он отличается от других АТ 1 -блокаторов тем, что является небифениловым производным тетразола. Эпрозартан обладает важным дополнительным свойством: он блокирует пресинаптические АТ 1 -рецепторы в симпатической нервной системе. Благодаря этому свойству эпрозартан (в отличие от вальзартана, ирбезартана и лозартана) тормозит высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон и тем самым уменьшает стимуляцию a1-адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов. Иными словами, у эпрозартана имеется дополнительный механизм вазодилатирующего действия. Кроме того, эпрозартан, и вальзартан в отличие от лозартана и ирбезартана не оказывают влияния на активность ферментов цитохромной Р-450 системы и не взаимодействует с другими лекарственными препаратами.
Таблица 2. Сравнительная характеристика основных блокаторов АТ1-рецепторов

Препарат	Биодоступность, %	Активный метаболит	Период полужизни, ч
			препарата	активного метаболита
Вальзартан	10 - 35	Нет	5 - 7	-
Ирбезартан	60 - 80	Нет	11 - 17	-
Кандезартана цилексетил	?	Кандезартан	3,5 - 4	8 - 13
Лозартан	19 - 62	Е-3174	1,5 - 2	4 - 9
Эпрозартан	13	Нет	5 - 9	-

Эпрозартан является активной формой блокатора АТ 1 -рецепторов. Его биодоступность при приеме внутрь составляет около 13%. Концентрация эпрозартана в плазме крови достигает максимума в течение 1 - 2 ч после приема препарата внутрь. Период полужизни эпрозартана в плазме крови составляет 5 - 9 ч. Эпрозартан выводится из организма в основном с желчью и калом в неизмененном виде; примерно 37% принятой внутрь дозы препарата экскретируется с мочой.
Для лечения артериальной гипертензии эпрозартан назначают в дозе 600 - 800 мг/сут в один или два приема .
Таблица 3. Основные сердечно-сосудистые и нейроэндокринные эффекты блокаторов АТ1-рецепторов

. Сердечно-сосудистые (и почечные) эффекты: Системная артериальная вазодилатация (снижение АД, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и посленагрузки на левый желудочек); - коронарная вазодилатация (увеличение коронарного кровотока), улучшение регионарного кровообращения в почках, головном мозге, скелетной мускулатуре и других органах; - обратное развитие гипертрофии левого желудочка и миокардиофиброза (кардиопротекция); - подавление гипертрофии гладкой мускулатуры стенки артерий (ангиопротекция); - увеличение натрийуреза и диуреза, задержка калия в организме (калийсберегающее действие); - уменьшение внутриклубочковой гипертензии благодаря преимущественной дилатации эфферентных (выносящих) артериол клубочков (ренопротекция); - уменьшение микроальбуминурии (и протеинурии); - подавление развития нефросклероза. Нейроэндокринные эффекты: Повышение уровня ангиотензина II, ангиотензина I и активности ренина в плазме; - уменьшение секреции альдостерона, аргинин-вазопрессина; - снижение функциональной активности симпатико-адреналовой системы; - увеличение образования кининов, простагландина I2 и оксида азота; - повышение чувствительности тканей к действию инсулина.

Фармакологические эффекты блокаторов АТ 1 -рецепторов
По механизму действия блокаторы АТ 1 -рецепторов во многом напоминают ингибиторы АПФ. Блокаторы АТ 1 -рецепторов и ингибиторы АПФ подавляют чрезмерную активность РАС, действуя на различные уровни этой системы. Поэтому фармакологические эффекты АТ 1 -блокаторов и ингибиторов АПФ в общем сходны, однако первые, будучи более избирательными ингибиторами РАС, значительно реже дают побочные эффекты.
Основные сердечно-сосудистые и нейроэндокринные эффекты блокаторов АТ 1 -рецепторов приведены в табл. 3.
Показания и противопоказания к назначению АТ 1 -блокаторов также во многом совпадают с таковыми для ингибиторов АПФ. Блокаторы АТ 1 -рецепторов предназначены для длительной терапии ГБ и хронической сердечной недостаточности. Перспективным, как полагают, может оказаться применение АТ 1 -блокаторов при лечении диабетической нефропатии и других поражений почек, включая реноваскулярную гипертензию.
Противопоказаниями к назначению блокаторов АТ 1 -рецепторов считаются: индивидуальная непереносимость препарата, беременность, грудное вскармливание. Требуется большая осторожность при назначении блокаторов АТ 1 -рецепторов при стенозирующем поражении обеих почечных артерий или артерии единственной функционирующей почки.

Опыт применения блокаторов АТ 1 -рецепторов при лечении ГБ

В последние годы блокаторы АТ 1 -рецепторов находят все более широкое применение в качестве антигипертензивных средств. Это объясняется тем, что АТ 1 -блокаторы сочетают высокую антигипертензивную эффективность с превосходной переносимостью. Кроме того, блокаторы АТ 1 -рецепторов дают клинически значимый протективный эффект. Они способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка и подавлять гипертрофию гладкой мускулатуры сосудистой стенки, уменьшают внутриклубочковую гипертензию и протеинурию. В сердце и почках АТ 1 -блокаторы ослабляют развитие фиброзных изменений.
В большинстве случаев блокаторы АТ 1 -рецепторов оказывают значительное и равномерное антигипертензивное действие, которое сохраняется до 24 ч. Поэтому все доступные АТ 1 -блокаторы рекомендуется принимать один раз в сутки. Если антигипертензивный эффект блокатора АТ 1 -рецепторов недостаточен, добавляют диуретик.
Лозартан был первым блокатором АТ 1 -рецепторов, который стал использоваться для лечения ГБ. По данным литературы , лозартан в дозе 50 - 100 мг/сут снижает систолическое АД в среднем на 10 - 20%, диастолическое - на 6 - 18%. Антигипертензивная эффективность лозартана сравнима с таковой эналаприла, атенолола и фелодипина-ретард и значительно превосходит эффективность каптоприла.
Опыт клинического изучения эффективности и безопасности лозартана почти у 3000 больных ГБ свидетельствует, что побочные эффекты при его применении встречаются с такой же частотой, как и при назначении плацебо (соответственно 15,3 и 15,5%).
В отличие от ингибиторов АПФ лозартан и другие АТ 1 -рецепторов не вызывают мучительного сухого кашля и ангионевротического отека. Поэтому АТ 1 -блокаторы, как правило, рекомендуют использовать для лечения артериальной гипертензии у больных с противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ.
Лозартан - единственный АТ 1 -блокатор, о котором известно, что он способен увеличивать продолжительность жизни больных с хронической сердечной недостаточностью в большей степени, чем ингибитор АПФ каптоприл . Учитывая данные о профилактической эффективности лозартана при хронической сердечной недостаточности, все блокаторы АТ 1 -рецепторов рекомендуется использовать в качестве антигипертензивных препаратов первого ряда для лечения артериальной гипертензии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка.
Вальзартан назначают в дозе 80 - 160 мг/сут. В дозе 160 мг/сут вальзартан, по-видимому, более эффективен как антигипертензивный препарат, чем лозартан в дозе 1 00 мг/сут. Как и другие АТ 1 -блокаторы, вальзартан отличается превосходной переносимостью. Частота побочных эффектов при его длительном применении не отличается от таковой при назначении плацебо (соответственно 15,7 и 14,5%) .
Ирбезартан назначают в дозе 150 - 300 мг/сут. В дозе 300 мг/сут препарат более эффективен, чем лозартан в дозе 100 мг/сут. Частота побочных эффектов при лечении ирбезартаном и назначении плацебо одинакова .
Кандезартана цилексетил, по-видимому, самый сильный из доступных в настоящее время блокаторов АТ 1 -рецепторов. Его назначают в дозе 4 - 16 мг/сут. В дозе 16 мг/сут кандезартан в значительно большей степени снижает АД, чем лозартан в дозе 50 мг/сут. Кандезартан, по-видимому, оказывает более продолжительное антигипертензивное действие, чем лозартан. Кандезартан превосходно переносится больными. Из-за развития побочных эффектов препарат пришлось отменить у 1,6 - 2,2% больных ГБ против 2,6% больных, получавших плацебо .
Эпрозартан назначают в дозе 600 и 800 мг/сут в один прием. При тяжелой гипертензии эпрозартан и эналаприл в одинаковой степени снижали диастолическое АД (в среднем соответственно на 20,1 и 16,2 мм рт. ст.), однако эпрозартан вызывал достоверно большее снижение систолического АД, чем эналаприл (в среднем соответственно на 29,1 и 21,1 мм рт. ст.). Частота побочных эффектов при назначении эпрозартана такая же, как при приеме плацебо.
Таким образом, блокаторы АТ 1 -рецепторов представляют собой новый класс антигипертензивных препаратов. Антигипертензивная эффективность АТ 1 -блокаторов сопоставима с таковой ингибиторов АПФ при гораздо лучшей переносимости.

Литература:

1. Alderman MN, Ooi WL, Madhavan S, et al. Plasma renin activity: A risk factor for myocardial infection in hypertensive patients. Amer J Hypertens 1997;10:1-8.
2. Johnston CI, Risvanis J. Preclinical pharmacology of angiotensin II receptor anta-
gonists. Amer J Hypertens 997;10:306S-310S.
3. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Соколова Ю.В., Носова И.К. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы. Кардиология 1997;11:91-5.
4. Bauer JH, Reams GP. The angiotensin II type receptor antagonists. Arch Intern Med 1955;155:1361-8.
5. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Соколова Ю.В. Лозартан - первый представитель нового класса гипотензивных препаратов. Кардиология 1996;1:84-9.
6. Goa KL, Wagstaff A. Losartan potassium. A review of its pharmacology. Drugs 1996;51:820-45.
7. McIntyre M, Caffe SE, Machalar RA, Reid JL. Losartan, an orally active angiotensin (AT 1) receptor antagonist: A review of its efficacy and safety in essential hypertension. Pharmacol Ther 1997;74:181-94.
8. Markham A, Goa KL. Valsartan. A review of its pharmacology and therapeutic use in essential hypertension. Drugs 1997;54:299-311.
9. Brunner HR. The new angiotensin II receptor antagonist, irbesartan. Pharmacokinentec and pharmacodynamic considerations. Amer J Hypertens 1997;10:311S-317S.
10. Nishikawa K, Naka T, Chatani F, Ioshimure I. Candesartan cilexetil: A review of its preclinic al pharmacology. J Hum Hypertens 1997;11(suppl 2):9-17.
11. Edwards RM, Aiyar N, Ohlstein EH, et al. Pharmacological characterization of non-peptide angiotensin II receptor antagonist, SK&F 108566. J Pharmacol Exp Ther 1992;260:175-81.
12. Сидоренко Б.А., Носова И.К., Преображенский Д.В. Антагонисты АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов - новая группа лекарственных препаратов для лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Клин. вестник 1997;4:26-8.
13. Pitt B, Segal R, Marti nez FA, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with hert failure (Evaluation of Losartan in the Elderly study, ELITE). Lancet 1997;349:747-52.
14. Pool JL, Gutlirie RM, Littlejohn TW, et al. Dose-related antihypertensive effects of irbesartan in patients with mild-to-moderate hypertension. Amer J Hypertens 1998;11:462-70.
15. Andersson OK, Neldam S. The antihypertensive effect and tolerability of candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, in co mparison with losartan. Blood Pressure 1998;7:53-9.
16. Belcher G, HЯbner R, George M, et al. Candesartan cilexetil: safety and tolerability in healthy volunteers and patients with hypertension. J Hum Hypertens 1997;11(suppl 2):85-9.

← Вернуться