Взрослая форма спинальной мышечной атрофии, отличительной особенностью которой является медленное и относительно благоприятное течение. Проявляется сочетанием вялых парезов проксимальных мышечных групп конечностей, бульбарного синдрома и эндокринных расстройств. Диагностический поиск проводится с применением электронейромиографии, исследования мышечного биоптата, генеалогического анализа, ДНК-диагностики, оценки андрогенного профиля. Терапия симптоматическая: антихолинэстеразные средства, ноотропы, L-карнитин, витамины, лечебная гимнастика, массаж.
Общие сведения
Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди - генетически обусловленная редкая патология нервной системы, сопровождающаяся эндокринными нарушениями. Своим названием обязана американскому неврологу В. Кеннеди, впервые детально описавшему ее в 1968г. Наследуется рецессивно сцепленно с Х-хромосомой. Наряду со скапулоперонеальной, дистальной, мономелической, окулофарингеальной мышечной атрофией, в клинической неврологии амиотрофия Кеннеди относится к взрослым формам спинальных амиотрофий . Ее дебют происходит после 40-летнего возраста.
Согласно мировой статистике, распространенность находится на уровне 25 случаев на 1 млн. человек. На конец ХХ века в России было зарегистрировано лишь 10 верифицированных семейных случаев бульбоспинальной амиотрофии. Подобная редкость может быть связана с недостаточно точной диагностикой, в результате которой заболевание трактуется как боковой амиотрофический склероз .
Причины амиотрофии Кеннеди
Генетическим субстратом заболевания является экспансия (увеличение числа повторов) триплета ЦАГ (цитозин-аденин-гуанин) в гене андрогенного рецептора, локализующемся на участке Хq21-22 длинного плеча Х-хромосомы. Ядро патогенеза составляют дегенеративные изменения ядер мозгового ствола и передних рогов спинного мозга. Поражение ствола приводит к развитию бульбарного синдрома и возникает спустя 10-20 лет после появления периферических парезов, связанных с поражением спинальных мотонейронов передних рогов.
Сцепленное с Х-хромосомой наследование бульбоспинальной амиотрофии обуславливает заболеваемость преимущественно лиц мужского пола. Женщина может заболеть в случае, если она наследует одну дефектную Х-хромосому от матери, а вторую - от отца. Однако у женщин амиотрофия Кеннеди имеет более мягкое течение, тяжелые случаи наблюдаются редко, возможна субклиническая форма.
Симптомы амиотрофии Кеннеди
Манифестация заболевания, как правило, происходит в период от 40 до 50 лет. Характерно начало с медленно прогрессирующей слабости в проксимальных отделах конечностей: в плечах и бедрах. Парезы сопровождаются фасцикулярными подергиваниями, мышечной гипотонией, атрофией мышечной ткани, угасанием сухожильных рефлексов; постепенно распространяются несколько дистальнее. Чувствительная сфера остается интактной. Патологические пирамидные знаки отсутствуют.
Спустя 10-20 лет от дебюта возникают периоральные фасцикуляции, бульбарные проявления (дисфагия , дисфония, дизартрия), фасцикуляции и атрофические изменения языка. Могут сформироваться контрактуры суставов . Фасцикуляции периоральной мускулатуры выступают маркером бульбоспинальной амиотрофии. Они представляют собой быстрые непроизвольные сокращения расположенных вокруг рта мышц, приводящие к подергиванию уголков рта или вытягиванию губ трубочкой.
Зачастую амиотрофия Кеннеди сопровождается эндокринной патологией. У больных мужчин наблюдается гинекомастия , снижение либидо , импотенция , атрофия тестикул. Примерно у трети диагностируется мужское бесплодие связанное с азооспермией . В 30% случаев отмечается сахарный диабет . Симптомы гипогонадизма и признаки феминизации проявляются на фоне нормальных показателей тестостерона крови и, скорее всего, обусловлены дефектом андрогенных рецепторов, заключающемся в их нечувствительности к мужским гормонам.
Диагностика амиотрофии Кеннеди
Лечение и прогноз амиотрофии Кеннеди
Проводится симптоматическое лечение, в основном направленное на поддержание метаболизма нервных и мышечных тканей. Как правило, пациентам назначают ноотропы (гамма-аминомасляная кислота, пирацетам), витамины группы В, L-карнитин, препарат из головного мозга свиней, антихолинэстеразные средства (амбенония хлорид, галантамин). С этой же целью показаны массаж и лечебная физкультура , увеличивающие кровоснабжение, а значит и метаболизм, пораженных мышечных групп. Кроме того, массаж и ЛФК способствуют предотвращению формирования контрактур суставов. Некоторые исследователи отмечают положительный эффект от длительного курсового приема препаратов тестостерона. Однако большое количество негативных эффектов тестостерона ограничивает его широкое использование.
Прогноз амиотрофии Кеннеди относительно благоприятный. Благодаря медленному течению пациенты сохраняют способность к передвижению и самообслуживанию. Продолжительность жизни не меньше, чем в целом в популяции. Однако по причине гормональных расстройств имеется повышенная вероятность развития злокачественных новообразований, в частности -
Спинально-бульбарная мышечная атрофия
, или болезнь Кеннеди
(СБМА
) характеризуется поздним началом (в 40-60 лет), медленным прогрессированием, участием в процессе бульбарной группы черепно-мозговых нервов, нисходящим распространением параличей. Первыми проявлениями болезни обычно являются слабость и атрофии мышц проксимальных отделов верхних конечностей, спонтанные фасцикуляции (подергивания), ограничение объема активных движений в руках, снижение сухожильных рефлексов с двуглавой и трехглавой мышц плеча. По мере прогрессирования болезни развиваются бульбарные расстройства (поперхивание, атрофия языка, дизартрия, фибрилляция языка), затем вовлекаются проксимальные мышцы нижних конечностей, появляются вспомогательные приемы при вставании, «утиная» походка, развиваются псевдогипертрофии икроножных мышц и гинекомастия.
Тип наследования СБМА - Х-сцепленный рецессивный, т.е. им страдают почти исключительно мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются носительницами заболевания.
Ген андрогенового рецептора
(AR
), ответственный за развитие СБМА, картирован в локусе Xq21.3-q22. В 1-м экзоне этого гена содержится нестабильная последовательность тринуклеотидных повторов (CAG). В норме регистрируется от 11 до 33 CAG-повторов, а у больных СБМА присутствует от 40 до 62 CAG-повторов. Выявлена четкая зависимость между длиной этого повтора и тяжестью течения СБМА: большему числу CAG-повторов мутантного аллеля соответствует более ранний возраст начала заболевания, а также более быстрый темп его прогрессирования. Около 30% мутантных аллелей оказываются нестабильны при наследственной передаче, при этом наблюдается как сокращение числа триплетов, так и их увеличение.
В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика СБМА, которая основана на оценке числа CAG-повторов, локализованных в 1-м экзоне гена AR
. Возможно проведение пресимптоматической и дородовой диагностики в семьях, где наблюдаются случаи данного заболевания. Для получения наиболее достоверных результатов необходимо предоставить биологический материал больного члена семьи.
Нами разработан . Наборы предназначены для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.
При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1 . Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.
Наследственные нервно-мышечные заболевания(ННМЗ)Классификация ННМЗ
1. Первичные прогрессирующие мышечные дистрофии (первичные ПМД, миопатии)
2. Вторичные ПМД, или нейрогенные(вторичные) амиотрофии, т.е. спинальные и невральные амиотрофии, обусловленные поражением на различных уровнях (тела или аксона) периферических двигательных нейронов
3. Врожденные непрогрессирующие миопатии
4. Миотонии
5. Пароксизмальные параличи
Общие признаки ННМЗ:
1.мышечная слабость проявляется симметрично и прогрессирует постепенно
2.мышечная слабость не сопровождается перманентной болью, хотя и возможны болезненные мышечные спазмы – крампи
3.при большинстве форм ПМД слабость раньше проявляется и преобладает в мышцах тазового или плечевого пояса и проксимальных отделах конечностей
4.сухожильные рефлексы снижаются пропорционально выраженности мышечной слабости
5. парестезии, расстройства поверхностной и глубокой чувствительности встречаются нечасто, обычно при невральных амиотрофиях
6. заболевание, как правило, не влияет на функции тазовых органов
Некоторые симптомы и феномены, характерные для ПМД
1. Миопатическая или утиная походка
2. Феномен Тренделенбурга: у больного стоящему на одной ноге таз на стороне поднятой ноги опускается, а не поднимается, как это происходит в норме
3. Феномен Дюшена: при ходьбе таз опускается в сторону неопорной ноги, а туловище при этом отклоняется в противоположную сторону
4. «Икры гнома»: псевдогипертрофия икроножных мышц в связи с их жировой инфильтрацией и разрастанием в них соединительной ткани
5. Симптом «осиной талии»: своеобразная перетяжка туловища в связи с атрофией косых и прямых мышц живота, при сохранности его поперечных мышц
6. «Лягушачий живот»: низкий тонус и гипотрофия мышц живота, лежа он распластан, стоя - выступает вперед
7. Симптом Бивора: выстояние пупка
8. Тест «встряхивания»: разболтанность, избыточный объем движений в суставах…
9. Лицо «Сфинкса»: миопатическое лицо, гипомимия…
10. Губы «тапира»: атрофия круговой мышцы рта-губы выпячены вывернуты
11. Улыбка «Джоконды»6 поперечная улыбка
12. Симптом Зинченко: больному особенно трудно подниматься по лестнице…
13. Симптом Шерешевского – Говерса: больной из положения лежа встает через ряд последовательных промежуточных движений + с взбиранием руками по своему телу
14. Пяточно-ягодичная проба
15. Симптом Оршанского: Переразгибание в коленном суставе лежа (гипермобильность)
ВТОРИЧНЫЕ НЕЙРОГЕННЫЕ АМИОТРОФИИ
СПИНАЛЬНЫЕ АМИОТРОФИИ
Спинальная амиотрофия (СА) ВЕРДНИГА-ГОФФМАННА
(СА I типа)
проявляется сразу после рождения или в течении первых 1-2-х лет жизни ребенка
быстро прогрессируют (как правило симметрично) слабость мышц и диффузные, симметричные признаки гипотонии и дистрофии мышц, сухожильная арефлексия
двигательная активность ребенка резко ослаблена
в постели характерна поза лягушки
в пораженных мышцах фасцикулярные и фибриллярные подергивания
со временем возможны деформации и контрактуры суставов конечностей
лицо гипомимично
возможны элементы бульбарного синдрома
психика без выраженных отклонений от нормы
чем раньше дебют, тем быстрее нарастают признаки заболевания
при раннем появлении - смерть ребенка через 1-3 года
ферментемия в норме
ТИПИЧНАЯ форма
– злокачественная инфантильная СА
ХРОНИЧЕСКАЯ ИНФАНТИЛЬНАЯ СА
– начало в 1-2 года, доживают до 4-14 лет
Спинальная амиотрофия ОППЕНГЕЙМА
длительное время доминирует мышечная гипотония
рассматривается как вариант амиотрофии Верднига-Гффманна
имеет мягкое течение
иногда доживают до 20-30 лет
Бульбарная прогрессирующая амиотрофия ФАЦИО-ЛОНДЕ
(аутосомно-рецессивный тип 7 на 100 000)
признается вариантом амиотрофии Верднига-Гффманна
уже в дебюте возникают признаки бульбарного синдрома
рано отмечаются фасцикулярные подергивания в языке, парез мимических и жевательных
мышц, иногда успевают появиться офтальмопарез и вялые парезы рук
Юношеская СА КУГЕЛЬБЕРГА–ВЕЛАНДЕРА
(СА II типа) (аутосомно-рецессивный тип, редко доминантный)
проксимальная, медленно прогрессирующая
дебют в 5-17 лет
слабость и гипотрофии мышц тазового пояса, обычно сначала четырехглавой
раньше других выпадают коленные рефлексы
характерно в пораженных мышцах фасцикуляции
со временем гипотрофии и фасцикуляции распространяются на мышцы плечевого пояса,
дистальных отделов конечностей, лица, м.б. элементы бульбарного синдрома
у 25% псевдогипертрофии мышц голеней
контрактуры мышц обычно отсутствуют
длительно сохраняется способность к передвижению и самообслуживанию
обычна задержка физического и психического здоровья, отсутствие сухожильных рефлексов вторичные деформации позвоночника
жизнеспособны в среднем до 40 лет
КФК м.б. повышена
Поздняя проксимальная спинальная и бульбарная амиотрофия КЕННЕДИ
(рецессивный сцепленный с Х-хромосомой тип)
дебют в зрелом возрасте, чаще в 40-50 лет
дебют с умеренной слабости атрофии проксимальных мышц, генерализованные фас -цикуляции
глубокие рефлексы снижены или отсутствуют
в дебюте поражаются мышцы тазового пояса
далее процесс распространяется снизу вверх: поражаются мышцы плечевого пояса, языка,глотки, возможны нерезко выраженные элементы бульбарного синдрома, сла-
бость жевательных и мимических мышц, иногда тремор, крампи
проявления прогрессируют медленно
течение доброкачественное
обычны эндокринные расстройства (половых желез, сахарный диабет)
СА АРАНА-ДЮШЕНА (амиотрофия взрослых АРАНА-ДЮШЕНА)
дебют в возрасте 40-60 лет
медленно прогрессирует
сначала страдают мышцы дистальных отделов конечностей, прежде всего рук
характерно формирование обезьяньих кистей
далее вовлекаются мышцы плечевого пояса, ног, тазового пояса, дыхательная мускулатура
иногда мышцы глотки и гортани
долго сохраняют частичную трудоспособность
самостоятельность этой формы оспаривается
Спинальная дистальная амиотрофия
(аутосомно-рецессивный тип, или доминантный)
дебют в возрасте 2-20 лет
со слабости и гипотрофии мышц дистальных отделов ног, фасцикуляции в них
постепенно формируются: сколиоз, полые стопы
у части больных дистальные вялые парезы проявляются и в руках
рано исчезают рефлексы с пяточного сухожилия
тогда как др рефлексы и чувствительность обычно сохранны
течение медленно прогрессирующее
возможна со временем генерализация процесса
Лопаточно-перонеальная СА
дебют на 3м-4м десятилетии жизни
со слабости и атрофий мышц плечелопаточной области, разгибателей стоп и ее пальцев
процесс медленно распространяется на проксимальные мышцы ног и тазового пояса
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НЕВРАЛЬНЫЕ АМИОТРОФИИ (ИЛИ ПОЛИНЕВРОПАТИИ)
Невральная амиотрофия (НА) ШАРКО-МАРИ-ТУТА-ГОФФМАННА
(чаще аутосомно-доминантный, реже рецессивный, или рецессивный сцепленный с Х-хромосомой)
проявляется чаще в возрасте 5-12 лет
дебют может быть спровоцирован физическим перенапряжением, соматическими или
простудными болезнями
дебют относительно симметричная слабость в мышцах малоберцовой группы
характерна походка аиста, степаж
появляются и постепенно нарастают атрофии мышц стоп, голеней
при ходьбе подворачиваются стопы
исчезают пяточные, затем коленные рефлексы
постепенно формируются свисающие стопы с углубленным полым сводом (pes cavus) и
согнутыми пальцами (камптодактилия) по типу стопы Фридрейха
из-за гипотрофии мышц стоп и голеней при сохранном объеме бедер – птичьи ноги
со временем м.б. вовлечение дистальных мышц рук с амиотрофиями (когтистая кисть)
исчезают сухожильные и периостальные рефлексы
в 70% снижение всех видов чувствительности по полиневритическому типу
возможны проявления дизрафического статуса, а также нистагм, дистаксия, фасцикулярные подергивания, крампи, симптомы натяжения Ласега, Вассермана, болезненность при пальпации переферических нервов, утолщение нервных стволов
проявления акроангиопатии, гипергидроз в дистальных отделах конечностей, похолод. стоп
возможен ретробульбарный неврит, с последующей атрофией дисков зрит. нервов, хореоретинальная дегенерация, наружный офтальмопарез, нарушение зрачковых рефлексов, недостаточность обонятельного и слухового нервов
медленно прогрессирует
возможны длительные периоды стабилизации
частичная трудоспособность сохранна долгие годы
на основании СКОРОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ двигательных импульсов по нервам выделены
1. ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЙ тип
(НМСН-I)
характеризуется выраженным замедлением проведения нервных импульсов
пролиферация швановских клеток на фоне сохраненных аксонов (луковичные разрастания)
при осмотре утолщения переферических нервов (чаще поверхностного малоберцового и большого ушного)
2. НЕЙРОНАЛЬНЫЙ тип
(НМСН-II)
нормальная скорость проведения нервных импульсов
при биопсии аксональная дегенерация (аксонопатия)
дебютирует в среднем возрасте
имеет более мягкое течение
ВАРИАНТЫ НА ШАРКО-МАРИ
1. синдром холодового пареза ДАВИДЕНКОВА
увеличение мышечной слабости при охлаждении
2. вариант БЕРНГАРДТА
преобладание в клинической картине утомляемости и болей в дистальных отделах конечностей
3. вариант ГЕНЕЛЛА
дебютирует атрофией мышц и нарушением чувствительности в дистальных отделах рук
раннее формирование обезьяньих кистей
4. вариант ГЕРИНГАМА
в начальной фазе болезни возникают признаки дисфункции тел переферических мотонейронов (фибриллярные подергивания, проксимальные мышечные атрофии) наряду с клиническими проявлениями дистальной полиневропатии
Гипертрофическая интерстициальная невропатия (невропатия ДЕЖЕРИНА-СОТТА)
(НМСН III типа, НА типа В) (аутосомно-рецессивный тип)
дебют в первые 2десятилетия жизни с нарастающих двигательных и чувствительных рсстройств в дистальных отделах рук и ног
исчезают сухожильные рефлексы
возможны стреляющие боли в конечностях
амиотрофии
нистагм, нарушения координации движений, атаксия
в дебюте обычны постепенно нарастающая слабость и гипотрофия мышц дистальных отделов ног, особенно разгибателей стоп, наблюдается степаж
далее явления полиневропатии нарастают, вовлекаются нервы рук и черепные нервы
характерно сегментарное утолщение нервных стволов (разрастание эндоневрия)
возможна атрофия дисков зрит. нервов, зрачковые расстройства, снижение слуха, парезымимических мышц
деформация позвоночника, эквиварусная деформация стоп,
кожные невусы, подкожные нейрофибромы
имеется дегенерация в задних канатиках и мозжечковых путях спинного мозга
в ЦСЖ м.б. белково-клеточная диссоциация
имеется вариант в виде невропатии РОССОЛИМО
характеризуется медленным рецидивирующим течением
Болезнь РЕФСУМА
(НМСН IV типа, наследственная атактическая полиневропатия)
(аутосомно-рецессивный тип, известны спорадические случаи)
дебют чаще в 4-7 лет, иногда во 2-3м десятилетии жизни
проявляется медленно прогрессирующей сенсомоторной полиневропатией и мозжечково атаксией, нейросенсорной тугоухостью
возможны периоды стабилизации и обострения процесса или неполной ремиссии
характерно снижение обоняния, слуха, атипичный пигментный ретинит, кардиомиопатия
деформация стоп, сколиоз
проявления интеллектуальной недостаточности
иногда атрофия зрит. нервов, ихтиоз, белково-клеточная диссоциация в ЦСЖ (м.б. до 6г/л)
в крови и моче высокое содержание фитановой кислоты (следствие-демиелинизация)
при обострении диспротеинемия, лейкоцитоз, утолщены стволы переф. нервов
возможна дегенерация передних рогов, оливопонтоцеребеллярной системы.
Болезнь ХИКСА
наследственная полирадикулоневропатия
сухожильная арефлексия
нарушение чувствительности
боли и трофические расстройства в дистальных отделах ног
нередко ослабление слуха
Болезнь РУССИ-ЛЕВИ (синдром атаксии-арефлексии)
(аутосомно-доминантный тип)
дебют чаще в 5-7-летнем возрасте, реже в юношеском или в молодом возрасте
умеренное снижение мышечной силы
гипотрофии мышц стоп и голеней
руки обычно не вовлекаются или поражены значительно меньше
сухожильные рефлексы на ногах снижаются и исчезают
далее в дистальных отделах ног и далее рук нарушается чувствительность
при этом раньше и значительнее нарушается проприоцептивная чувствительность на ногах
возможны развитие мозолей на стопах с образованием язв, заживают и рецидивируют
легкая статическая и динамическая атаксия
деформация стоп, сколиоз
возможны тремор головы и рук
иногда нистагм, страбизм, врожденные катаракты
дефекты психического развития
темп прогрессирования вариабелен, чаще медленный
характерна гипертрофия нервных стволов
Наследственные сенсорно-вегетативные невропатии
(НСВН)
характерно нарушение чувствительности в дистальных отделах конечностей и образование
там же трофических нарушений, в частности безболезненных язв
по классификации Дюка 5 форм НСВН из них чаще встречаются I,II,III типы
I тип
(аутосомно-доминантный тип)
обычно начинается во 2-ом десятилетии жизни
с утраты болевой и температурной чувствительности в дистальных отделах ног
позднее тоже в руках
далее нарушаются др виды чувствительности
могут появиться легкие двигательные нарушения в дистальных отделах конечностей
характерны мучительные спонтанные боли, чаще в ногах
в виде генерализованной ноющей или острой режущей боли
далее невропатическая деформация суставов и стойкие язвы на стопах
прогрессирование медленное
идет утрата миелинизированных волокон
II тип
(аутосомно-рецессивный тип)
признаки невропатии с рождения
диагностирование заболевания обычно в детстве или в подростковом возрасте
нарушение всех видов чувствительности на руках и ногах
сухожильные рефлексы снижены или отсутствуют
потоотделение резко снижено, особенно в дистальных отделах рук и ног
акропатия с развитием паронихий, панарициев, язв на подошвенной поверхности и пальцах стопы
часто нераспознанные переломы костей дистальных отделов конечностей
возможен сустав Шарко
III тип
см. синдром РАЙЛИ-ДЕЯ или семейная дизавтономия
Акантоцитоз (абеталипопротеинемия, болезнь БАССЕНА-КОРНЦВЕЙГА)
(аутосомно-рецессивный тип)
проявляется с раннего детства полиневропатией
сочетается + сенситивная и мозжечковая атаксия
элементы пирамидной недостаточности
возможны гиперкинезы (астроцитарный глиоз подкорковых ядер)
иногда пигментный ретинит, нарушения сердечного ритма
зазубренность контуров эритроцитов (отсюда и название)
снижение в сыворотки холестерина, фосфолипидов, свободных жирных кислот, хиломикронов, витамина А
отсутствие липопротеидов низкой плотности
при биопсии икроножного нерва м.б. обнаружена утрата миелинизированных волокон
Амилоидные невропатии
(аутосомно-доминантный тип)
появляется в возрасте 10-40 лет
сочетание сенсорных и моторных расстройств по типу аксонопатии
в виде дистального периферического тетрапареза со снижением глубоких рефлексов
часто синдром запястного канала
возможна краниальная невропатия
дистрофия роговицы, снижение тургора кожи (финский тип)
выражены вегетативные нарушения (ортостатическая гипотензия, нарушение иннервации мочевого пузыря, импотенция, расстройство потоотделения)
в ЦСЖ возможен плеоцитоз
сопутствуют признаки поражения пищев. тракта, почек, кардиопатия
болезнь неуклонно прогрессирует
смерть через 4-12 лет после дебюта
следствие наследственного амилоидоза
выделяют 4 типа амилоидных невропатий
идет отложение амилоида в переферических нервах, в чувствительных и вегетативных переферических узлах
Невропатии и полиневропатии при порфирии
первичная аксональная дегенерация и сегментарная демиелинизация (дисметаболическая)
преимущественно ишемического происхождения
блокада синтеза гемма и накопление дельтааминолевулиновой кислоты и порфобилиногена
моча приобретает красный цвет
заболевание развивается по аутосомно-доминантному типу печеночной порфирии (острой
перемежающейся порфирии (чаще), смешанной порфирии и копропорфирии)
невропатия развивается остро или подостро в течении нескольких дней или недель
предшествует и сопутствует вегетативные нарушения: тахикардия, гипертензия, ортостатическая гипотензия
возможны продромальные или сопутствующие проявления нарушений функций пищеварительного тракта (боли в животе, рвота, запоры) и психические расстройства
невропатия преимущественно двигательная
мышечная слабость м.б. дистальной, проксимальной, генерализованной, м.б. ассиметричной
в дебюте явления мышечной слабости чаще в ногах, м.б. с начла и в руках
иногда парезы лицевых и глазных мышц
снижению силы мышц может предшествовать боли в конечностях, пояснице
Синдром хореи-акнтоцитоза (аутосомно-рецессивный тип, или доминантный)
появляется в юношеском возрасте
характерен хореический гиперкинез
снижение сухожильных рефлексов
нейрогенная атрофия мышц
утрата чувствительности на ногах
в крови периферической могут быть акантоциты
идет утрата толстых миелинизированных волокон
Гигантская аксональная полиневропатия
(аутосомно-рецессивный тип)
медленно прогрессирующая сенсомоторная полиневропатия
часто сочетается с атрофией зрительных нервов, офтальмопарезом, нистагмом
характерна кудрявость волос
в аксонах переферических нервов-фокальные расширения (сфероиды) из нейрофиламентов
аналогично в нервных волокнах ЦНС
Болезнь ЧЕДИАКА-ХИГАСИ
(аутосомно-рецессивный тип)
характерна иммунная недостаточность, нарушение гемотаксиса нейтрофилов и моноцитов
проявляется в раннем детстве
периферическая невропатия
накопление гигантских лизосом в леммоцитах
нистагм
прогрессирующая невропатия
мозжечковая атаксия
рецидивирующие пиогенные заболевания
периодонтит
у половины больных в пубертате развивается лимфогранулематоз
обычны глазной и кожный альбинизм, гипергидроз
возможны паркинсонизм, эпиприпадки, интеллектуальная недостаточность
Увеличение числа CAG-триплетных повторов (экспансия) в гене AR является причиной развития болезни Кеннеди (спинальная и бульбарная мышечная атрофия), Х-сцепленного неврологического заболевания.
Синонимы русские
Спинальная и бульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди - БК), ген AR, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.
Синонимы английские
Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (Kennedy’s Disease, SBMA, X-Linked Spinal and Bulbar Muscular Atrophy), gene AR, expansion of CAG (cytosine-adenine-guanine) triplet repeats.
Название гена
Локализация гена на хромосоме
Локус Xq12.
Метод исследования
Фрагментный анализ гена AR.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Не курить в течение 30 минут до исследования.
Общая информация об исследовании
Спинальная и бульбарная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди - БК) – наследственное прогрессирующее нейромышечное заболевание, характеризующееся экспансией CAG-тринуклеотидных повторов в гене AR, располагающегося на Х-хромосоме и кодирующего андрогеновый рецептор (АР).
БК – Х-сцепленное заболевание и наследуется по доминантному типу, то есть имеется 50% риска наследования данного заболевания от больной матери и 100% от отца. Для БК характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.
Считается, что болезнь Кеннеди может наблюдаться только у мужчин, хотя были описаны случаи, когда гетеро- или гомозиготная экспансия CAG-повторов в гене AR приводила у женщин к появлению легкой симптоматики данного заболевания.
Белок АР представляет собой рецептор стероидных гормонов. У пациентов с БК белок АР имеет аномально длинный полиглутаминовый участок (CAG-повторы кодируют аминокислоту глутамин), который изменяет и дестабилизирует конформацию белка, снижает функциональную способность рецептора, а также приводит к мутации типа "приобретение функции".
Встречаемость сильно варьируется и составляет от 1:150000 до 420:100000.
Клинические проявления:
Неврологические
- Слабость в дистальных и проксимальных мышцах, судороги, частые падения и сложности с ходьбой, акционный тремор.
- Атрофия мышц проксимальных и дистальных отделов, контрактура суставов.
- Нарушение глотания и речи, развитие аспирационной пневмонии и дыхательная недостаточность на фоне слабости дыхательной мускулатуры, ГЭРБ, запоры.
- Небольшое нарушение сенсорной функции в дистальных частях конечностей.
Эндокринологические:
- Снижение чувствительности к андрогенам: гинекомастия, атрофия яичек, олиго/азооспермия.
Инструментальное обследование: МРТ головного мозга - региональная атрофия в лобных областях серого и белого вещества (включая субкортикальные области), а также дорсальной части ствола головного мозга.
Для чего используется исследование?
В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на болезнь Кеннеди проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.
Когда назначается исследование?
- При подозрении на болезнь Кеннеди;
- при дифференциальной диагностики болезни моторных нейронов;
- при дифференциальной диагностики мышечной слабости;
- при дифференциальной диагностики гипер-КФК-емии;
- при дифференциальной диагностики бесплодия и гинекомастии;
- при раннем выявлении заболевания у родственников;
- при планировании семьи.
Что означают результаты?
Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CAG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене AR. Диагностическая значимость обнаруженного числа CAG-повторов в гене AR представлена в таблице:
Что может влиять на результат?
Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.
Важные замечания
- Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.
Кто назначает исследование?
Невролог, психиатр, врач-генетик, уролог, репродуктолог.
Диагностика миастении (антитела к ацетилхолиновому рецептору (АхР))
Определение числа копий или отсутствия гена РМP22 при болезни Шарко - Мари - Тута и наследственной нейропатии с подверженностью параличу от сдавления (ННПС)
Генодиагностика при мышечной дистрофии Дюшенна - Беккера
Литература
- La Spada A. Spinal and Bulbar Muscular Atrophy. 1999 Feb 26 . In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® . Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
- Grunseich C, Rinaldi C, Fischbeck KH. Spinal and bulbar muscular atrophy: pathogenesis and clinical management. Oral Dis 2013;20:6–9.
Диагностика гетерозиготного носительства делеции гена SMNT у родителей больных спинальной амиотрофией основывается на описанных выше методах определения дозы гена. В случае выявления у обоих родителей носительства делеции в гетерозиготном состоянии можно сделать вывод о том, что каждая из мутантных хромосом унаследована пробандом от родителей, а не возникла de novo. В такой ситуации риск повторного возникновения заболевания в семье для каждого из сибгов равен 25%, что требует подтверждения с помощью прямой ДНК-диагностики (в том числе возможно проведение пренатальной ДНК-диагностики с целью профилактики рождения больного ребенка).
Спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди (болезнь Кеннеди)
Спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди
-редкое заболевание, характеризующееся Х-сцепленным рецессивным типом наследования и проявляющееся у мужчин в относительно позднем возрасте (обычно после 40 лет). Типичная клиническая картина включает медленно прогрессирующую мышечную слабость, амиотро-фии и фасцикуляции проксимальных отделов конечностей, бульбарные симптомы денервационного характера (дизартрия, дисфагия, фибрилляции языка), а также характерные эндокринные расстройства (гинекомастия, тестикулярная атрофия) .
На поздней стадии может вовлекаться проксимальная мускулатура ног.
Заболевание обусловлено
повреждением гена андрогенного рецептора, расположенного в локусе Xql 1.2-12 .
Прямая ДНК-диагностика болезни Кеннеди
является относительно несложной и основана на ПЦР-амплификации фрагмента 1-го экзона гена, содержащего тринуклеотидный участок. У больных мужчин мутантный аллель (продукт единственной Х-хромосомы) четко определяется благодаря более медленной электрофоретической подвижности, что является следствием увеличенного числа тринуклеотидных CAG-повторов. У женщин-носительниц на электрофореграмме визуализируются нормальный и мутантный аллели (рис. 45, дорожка 5), что позволяет достоверно диагностировать наличие мутации в гетерозиготном состоянии. В отягощенных семьях возможно проведение ранней пресимптоматической ДНК-диагностики болезни у лиц мужского пола, а также пренатальной ДНК-диагпостики.
Боковой амиотрофический склероз - тяжелое дегенеративное заболевание ЦНС позднего возраста (средний возраст начала составляет около 55 лет). Оно характеризуется прогрессирующей гибелью центральных и периферических мотонейронов с развитием парезов скелетной и бульбарной мускулатуры, амиотрофий, фасци-куляций и пирамидной спастичности; летальный исход (главным образом, вследствие дыхательных нарушений) наступает в среднем через несколько лет от момента появления первых симптомов болезни . Распространенность заболевания составляет 4-6 случаев на 100 000 населения. Клиническая картина семейных и спорадических форм бокового амиотрофического склероза в большинстве случаев практически идентична (некоторые исключения рассмотрены ниже), однако в целом для семейных форм заболевания характерен более ранний дебют симтомов.