Цетротид: инструкция по применению. Цетротид (cetrotide) инструкция по применению

В одном флаконе препарата Цетротид содержится 3 мг ацетата цетрореликса + 164,4 мг маннитола + вода.

Также лекарство выпускают дозировкой 250 мкг цетрореликса в одном флаконе + маннитол + вода.

Форма выпуска

Средство продается во флаконах емкостью 0,25 мг, разной дозировки, в контурных ячейковых упаковках по 1 или 7 штук. В комплекте прилагается один шприц, 2 иглы (одна для инъекции и одна для введения р-ля во флакон), 2 тампона со спиртом.

Содержимое флаконов – порошок или однородная масса белого или белого с желтоватым оттенком цвета и прозрачная жидкость-растворитель без цвета.

Фармакологическое действие

Антигонадотропное .

Фармакодинамика и фармакокинетика

Активный компонент препарата – аналог . Вещество обладает способностью снижать интенсивность процесса связывания ГнРГ со специфическими рецепторами по конкурентному механизму. Средство ингибирует процессы секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона .

Активность Цетротида зависит от введенной дозы. Действовать лекарство начинает практически сразу после инъекции.

Препарат используют при эко для задержки овуляции и сохранения концентрации ЛГ на необходимом уровне.

В течение 4 суток после последнего укола нормальный гормональный фон постепенно начинает восстанавливаться, степень угнетения секреторной функции достигает 70%.

Для поддержания необходимого уровня гормонов средство используют каждые 24 часа. После прекращения терапии уровень ГнРГ полностью восстанавливается в течение недели.

После подкожного введения средство быстро и практически полностью всасывается. Абсолютная биодоступность составляет порядка 80%. Максимальная концентрация достигается в промежутке времени от получаса до двух часов. Период полувыведения от 2,5 до 48 часов (при единоразовой инъекции) и от 4 до 180 часов (при многократном использовании).

Выводится препарат с мочой.

Показания к применению

Используют Цетротид при ЭКО , чтобы предотвратить преждевременную овуляцию для последующего получения яйцеклеток.

Противопоказания

Лекарство нельзя применять:

• беременным и кормящим женщинам;
• во время постменопаузы ;
• при средних и тяжелых заболеваниях почек и печени;
• пациентам с на компоненты средства, пептидные гормоны , другие аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона .

Следует соблюдать осторожность женщинам, предрасположенным к развитию аллергических реакций или с симптомами аллергии на момент приема лекарства.

Побочные эффекты

Чаще всего проявляются реакции в месте укола, покраснение кожи, припухлость и . Такого рода симптомы слабо выражены и быстро проходят.

Достаточно часто развивается синдром гиперстимуляции яичников первой-второй степени. Симптомы: боль в животе, ощущение напряжения, рвота , тошнота , увеличение яичников и веса женщины. СГЯ третьей степени проявляется крайне редко. В таком случае к перечисленным выше симптомам добавляется асцит , гемоконцентрация , олигурия , гиповолемия , нарушение баланса электролитов в , тромбоэмболические нарушения , плевральный выпот .

Также (в редких случаях) возникают:

• аллергические реакции различного вида, вплоть до ;
• тошнота и ;
• тяжелая форма СГЯ .

Инструкция на Цетротид (Способ и дозировка)

Желательно, чтобы врач, назначивший данный препарат, имел клинический опыт его применения.

После первого укола в течение получаса необходимо пронаблюдать за пациенткой, в связи с риском развития аллергических реакций.

Инструкция по применению Цетротид дозировкой 250 мг

Когда вводят лекарство утром, лечение начинают на 5-6 день после начала стимуляции яичников с помощью гонадотропина и продолжают все время приема ХГ (учитывая день, когда вводят овулярную дозу хорического гонадотропина ).

Если инъекции производятся вечером, то лечение начинают с 5 дня стимуляции (примерно через 100 часов). Уколы производят на протяжении всего периода стимуляции яичников, включая вечер перед введением овулярной дозы хорического гонадотропина .

Инструкция на Цетротид 3 мг

Препарат вводят на седьмой день стимуляции ХГ . Действие лекарства дозировкой 3 мг продолжается в течение 4 дней. Если на 5-й день произвести индукцию овуляции невозможно, то назначают еще курс Цетротида дозировкой 250 мг (не ранее, чем через 96 часов после предыдущей инъекции).

Введение лекарства и приготовление р-ра

Первый укол обязательно должен осуществляться под наблюдением врача. Затем, после того, как пациентка была проинформирована о риске развития побочных эффектов и способе введения препарата, она может сама делать уколы.

Цетротид вводят подкожно, в живот, нижнюю область вокруг пупка. Чтобы избежать воспаления и раздражения, следует при каждом следующем уколе отступать от предыдущего хотя бы на 3 см.

Лиофилизат можно растворять только прилагающимся растворителем. Во время приготовления флакон нельзя энергично встряхивать, чтобы не образовывались пузырьки воздуха. Лучше всего – просто немного покачивать его из стороны в сторону.

При наборе препарата в шприц следует использовать все содержимое флакона.

Самостоятельное введение Цетротида

• Хорошо вымыть и продезинфицировать руки (например, протереть спиртом). Важно, чтобы все предметы, используемые в процессе инъекции и подготовки к ней, были чистыми.
• Расположить все необходимые инструменты на чистой поверхности (тарелке, подносе).
• Открыть крышку на флаконе, протереть спиртовым шариком пробку и кольцо.
• Достать из набора иглу с желтым наконечником, снять обертку, надеть на шприц с растворителем. Теперь можно снять защитный колпачок.
• Ввести иглу по центру резиновой пробки на флаконе с лиофилизатом . Медленно ввести растворитель, плавно покачивая флакон.
• Набрать содержимое флакона обратно в шприц (полностью).
• Снять иглу с желтым наконечником и надеть вместо нее иглу с серой маркировкой. Снять защитный колпачок.
• Перевернуть шприц кверху иглой и выпустить пузырьки воздуха. При этом нельзя прикасаться к игле или энергично встряхивать шприц.
• Протереть кожу в месте предполагаемой инъекции вторым ватным тампоном со спиртом. Одной рукой немного сжать кожу вокруг места введения препарата.
• Ввести иглу под кожу, полностью, под углом 30-45 градусов.
• Отпустить кожу.
• Немного потянуть поршень назад. Если в шприце появилась кровь, то вынуть иглу и прижать место укола ватой со спиртом. Использовать шприц для повторной инъекции нельзя.
• Если крови нет, то нужно медленно ввести раствор, путем нажатия на поршень.
• Затем вынуть иглу, тем же путем, что она была введена под кожу. Прижать место инъекции ватным тампоном.
• Выбросить шприц, иглу и использованные материалы.

Полезное видео, как колоть Цетротид:

Передозировка

В случае передозировки средства может увеличиться время его воздействия на организм. Передозировка никакими симптомами не сопровождается, специфической терапии не требует.

Взаимодействие

Если вы принимаете какие-либо прочие лекарственные средства, например или препараты, стимулирующие выброс , об этом необходимо сообщить лечащему врачу.

В процессе использования Цетротида в гинекологической практике случаев лекарственного взаимодействия с препаратом выявлено не было.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Хранят лекарство в прохладном месте, в оригинальной упаковке.

Срок годности

Лиофилизат можно хранить в течение 2-х лет. Растворитель – 3 года.

Особые указания

Нельзя использовать приготовленный раствор для инъекций, если в нем комочки, хлопья или он мутный.

Средство дозировкой 250 мкг лучше вводить через каждые 24 часа в одно и то же время.

Чем короче период стимуляции овуляции с помощью препарата, и меньше концентрация гормонов, тем ниже риск развития СГЯ третьей степени. Рекомендуется наблюдать за состоянием женщины в течение 14 дней после последнего использования средства.

Если во время терапии ГнРГ развилась тяжелая форма СГЯ , то прием лекарств необходимо прекратить, а женщину госпитализировать.

Цетротид

Международное непатентованное название

Цетрореликс

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 0. 25 мг и 3.0 мг в комплекте с растворителем

Состав

Один флакон содержит

активное вещество - цетрореликса ацетат, в количестве, эквивалентном 0.25 мг или 3.0 мг цетрореликса,

вспомогательное вещество - маннитол.

Растворитель - вода для инъекций.

Описание

Пористая масса (лиофилизат) белого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Гипоталамо-гипофизарные гормоны и их аналоги. Антигонадотропин рилизинг гормон.

Код АТС Н01СС02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После подкожного введения абсолютная биодоступность цетрореликса составляет около 85 %. Общий и почечный клиренс - 1.2 мл/(мин∙кг) и 0.1 мл/(мин∙кг), соответственно. Объем распределения составляет 1,1 л/кг. Средний конечный период полувыведения препарата после подкожного введения - приблизительно 30 часов, что свидетельствует о процессе абсорбции, происходящей в месте инъекции. Подкожное введение разовых доз (от 0.25 до 3.0 мг цетрореликса) и ежедневное введение препарата на протяжении 14 дней характеризуются линейной кинетикой.

Фармакодинамика

Цетрореликс - антагонист гонадотропин-рилизинг гормона (антагонист ГнРГ). Цетрореликс дозозависимо ингибирует секрецию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) гипофиза. Супрессия фактически начинается сразу же после введения препарата и поддерживается при его длительном введении без начального стимулирующего эффекта.

У женщин введение цетрореликса приводит к задержке резкого подъема уровня ЛГ и, как следствие, овуляции. При проведении овариальной стимуляции продолжительность действия цетрореликса является дозозависимой. Антагонистический эффект цетрореликса полностью обратим после прекращения лечения.

Показания к применению

Предупреждение преждевременной овуляции у пациенток при проведении контролируемой овариальной стимуляции с последующим отбором ооцитов в рамках вспомогательных репродуктивных технологий

Способ применения и дозы

Препарат Цетротид вводится подкожно в нижнюю часть брюшной стенки. Непосредственно перед введением порошок следует растворить в растворителе, содержащимся в упаковке.

Для минимизации местных побочных реакций рекомендуется ежедневно менять место введения препарата и вводить препарат медленно для обеспечения его постепенной абсорбции.

Первое введение Цетротида следует проводить под наблюдением врача и в условиях, обеспечивающих возможность немедленного лечения в случае развития возможных аллергических или псевдоаллергических реакций, в т.ч. жизнеугрожающих анафилактических реакций. После первой инъекции препарата рекомендуется наблюдать пациентку в течение 30 минут для того, чтобы убедиться в отсутствии аллергических/псевдоаллергических реакций на введение Цетротида. Последующие инъекции пациентки могут проводить самостоятельно до тех пор, пока не появятся признаки или симптомы, свидетельствующие о развитии реакций гиперчувствительности, которые требуют немедленного медицинского вмешательства.

Цетротид 0.25 мг

Содержимое 1 флакона препарата (0.25 мг цетрореликса) вводят один раз в день с 24-часовыми интервалами либо утром, либо вечером.

Введение утром : введение препарата начинают на 5 или 6 день овариальной стимуляции (приблизительно через 96 - 120 часов после начала овариальной стимуляции), проводимой с применением препаратов мочевых или рекомбинантных гонадотропинов. Введение Цетротида следует продолжать на протяжении всего последующего курса лечения гонадотропинами, включая день индукции овуляции.

Введение вечером : введение препарата начинают на 5 день овариальной стимуляции (приблизительно через 96 - 108 часов после начала овариальной стимуляции), проводимой с применением препаратов мочевых или рекомбинантных гонадотропинов. Введение Цетротида следует продолжать на протяжении всего последующего курса лечения гонадотропинами включительно до вечера накануне перед проведением индукции овуляции.

Цетротид 3.0 мг

Содержимое 1 флакона препарата (3.0 мг цетрореликса) вводят на 7 день овариальной стимуляции (приблизительно через 132 - 144 часов после начала овариальной стимуляции), проводимой с применением препаратов мочевых или рекомбинантных гонадотропинов. Если параметры фолликулярного роста не позволяют провести индукцию овуляции на 5 день после введения Цетротида 3.0 мг, то через 96 часов после введения инъекции и до дня индукции овуляции включительно следует дополнительно ежедневно вводить по 0.25 мг цетрореликса (Цетротид 0.25 мг).

Если пациентка вводит препарат Цетротид самостоятельно, ей следует внимательно ознакомиться и строго следовать инструкции, приведенной ниже:

Вымойте руки. Очень важно, чтобы руки и все предметы, необходимые для введения инъекции, были чистыми.

Подготовьте чистую поверхность и разместите на ней: один флакон с препаратом, один шприц с растворителем, одну иглу для приготовления раствора, одну тонкую иглу для подкожного введения и два тампона, смоченных спиртом.

Снимите пластиковую крышку с флакона. Протрите одним тампоном, смоченным спиртом, алюминиевое кольцо и резиновую пробку.

Возьмите иглу (с жёлтой маркировкой) и удалите с нее обертку. Возьмите шприц с растворителем, присоедините к шприцу иглу и снимите с иглы защитный колпачок.

Воткните иглу в центральную часть резиновой пробки флакона и медленно введите растворитель во флакон.

Не вынимая иглу, осторожно перемешайте содержимое флакона до полного растворения порошка. Избегайте энергичного встряхивания, приводящего к образованию пузырьков.

Наберите в шприц весь полученный раствор.

Снимите со шприца иглу и замените ее на иглу для подкожного введения (с серой маркировкой), предварительно сняв с нее обертку. Присоедините иглу к шприцу и снимите с неё защитный колпачок.

Переверните шприц иглой вверх и, нажимая на поршень, удалите из него все пузырьки воздуха. Не прикасайтесь к игле и не допускайте ее соприкосновения с какой-либо поверхностью.

Выберите место для введения инъекции в нижней части брюшной стенки, предпочтительно в области вокруг пупка. Возьмите второй тампон, смоченный спиртом, и протрите кожу в месте предполагаемой инъекции. Держа шприц в одной руке, второй рукой осторожно соберите кожу в складку и введите иглу в кожу под углом 45 º.

Осторожно оттяните поршень шприца назад. Если в шприце появится кровь, поступайте так, как описано в п. 12. При отсутствии крови медленно введите раствор, осторожно нажимая на поршень. После введения всего раствора следует медленно вынуть иглу и осторожно прижать кожу в месте инъекции тампоном, смоченным спиртом. Вынимать иглу из кожи следует под тем же углом, под которым она вводилась.

Если в шприце появилась кровь, следует вынуть иглу из кожи и прижать кожу тампоном в месте введения иглы. Оставшийся раствор следует утилизировать, а для повторной инъекции необходимо приготовить новый раствор, повторив процедуры, описанные в пп. 1-11.

Шприц и иглы предназначены для одноразового использования. Сразу после использования их следует утилизировать (надев на иглы защитные колпачки во избежание травмирования).

Побочные действия

Местные реакции в месте введения (такие как, эритема, отек или зуд)

Синдром гиперстимуляции яичников, который является неотъемлемым риском процедуры стимуляции (степень I или II согласно классификации ВОЗ)

Редко:

- головная боль

Тошнота

- системные аллергические или псевдоаллергические реакции, включая жизнеугрожающие анафилактические реакции

Синдром гиперстимуляции яичников (степень III согласно классификации ВОЗ)

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу, структурным аналогам гонадотропин-рилизинг гормона, экзогенным пептидным гормонам или вспомогательным веществам препарата

Беременность и период лактации

Период после наступления менопаузы

Умеренное или тяжелое нарушение функции почек или печени

Лекарственные взаимодействия

Существует вероятность взаимодействий с гонадотропинами или лекарственными препаратами, индуцирующими высвобождение гистамина, у лиц с предрасположенностью.

Особые указания

При применении препарата у женщин с признаками и симптомами аллергических реакций или со склонностью к аллергии в анамнезе следует соблюдать особую осторожность. У женщин с тяжелыми аллергическими заболеваниями препарат применять не рекомендуется.

Во время или после овариальной стимуляции может развиться синдром гиперстимуляции яичников, который является неотъемлемым риском процедуры стимуляции с применением гонадотропинов. В случае развития синдрома гиперстимуляции яичников рекомендуется проведение симптоматического лечения, например: покой, внутривенное введение электролитов/коллоидов и применение гепарина.

Поддержку лютеальной фазы следует проводить в соответствии с протоколами данного медицинского центра.

Поскольку опыт применения препарата Цетротид при повторных циклах овариальной стимуляции ограничен, такое применение допускается лишь после тщательной оценки соотношения риска и преимуществ этого лечения.

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не влияет

Передозировка

Передозировка препарата может привести к увеличению длительности его действия, но развитие острых токсических реакций маловероятно.

Форма выпуска и упаковка

Цетротид 0.25 мг

Препарат во флаконах из бесцветного стекла типа I вместимостью 2 мл, закрытых резиновыми пробками и запечатанных алюминиевыми кольцами с пластиковыми отрывными крышками светло-синего цвета.

По 1 мл растворителя в шприце.

По 1 флакону с препаратом и 1 шприцу с растворителем, 2 иглами и 2 тампонами, смоченными спиртом, помещают в ячейковую упаковку.

По 1 или 7 ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в коробку картонную.

Цетротид 3.0 мг

Препарат во флаконах из бесцветного стекла типа I объемом 4 мл, закрытых резиновыми пробками и запечатанных алюминиевыми кольцами с пластиковыми отрывными крышками розового цвета.

Помощь специалиста

Не стесняйтесь, задавайте ваши вопросы и наш штатный специалист, поможет разобраться!

Протокол ЭКО может включать применение самых разных препаратов, настраивающих организм женщины на наступление беременности. Одно из таких средств - «Цетротид». Назначить его может только специалист при наличии определённых показаний.

«Цетротид», нередко применяемый при ЭКО, входит в группу синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (сокращённо ГнРГ). Его активный компонент цетрореликс оказывает антигонадотропное воздействие по так называемому конкурентному типу. Данное вещество попадает в женский организм и распознаётся особыми рецепторами клеточных мембран гипофиза как природный ГнРГ, вырабатываемый непосредственно данной железой внутренней секреции. В итоге происходит ингибирование, то есть замедление синтеза гипофизом других гормонов.

Угнетение выработки гормонов происходит практически сразу после применения средства «Цетротид». В частности, гипофиз не может выделять лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны в нормальных количествах, свойственных для овуляторной фазы менструального цикла. В результате снижения уровня ЛГ отмечается отсрочка овуляции, которая в некоторых случаях требуется при ЭКО и входит в протокол. Продолжительность рассматриваемого эффекта напрямую зависит от вводимой дозы, но спустя 4 суток после отмены препарата «Цетротид» функции гипофиза и, соответственно, гормональный фон нормализуются.

В каких случаях назначается препарат?

«Цетротид» назначается женщинам при ЭКО для задержки овуляции, которая может потребоваться в нескольких случаях. Первый - корректировка цикла с целью его нормализации и устранения сбоев. Например, введение рекомендуется при преждевременном разрыве фолликула, которое крайне нежелательно при ЭКО и может повлиять на качество яйцеклеток: иными словами, они не успеют полноценно созреть.

Второй случай, в котором рекомендован «Цетротид» - это стимуляция так называемой суперовуляции, которая иногда рекомендуется или даже необходима при ЭКО. Данная процедура позволяет добиться созревания сразу нескольких яйцеклеток, впоследствии используемых для искусственного оплодотворения. «Цетротид» помогает добиться оптимальной степени зрелости, которая обеспечит высокое качество и жизнеспособность эмбрионов.

Третий случай применения средства при ЭКО - это контролируемая стимуляция яичников. Если их функции нарушены, назначаются препараты, воздействующие на них и запускающие активную работу. А чтобы зреющие яйцеклетки не вышли раньше срока, применяется «Цетротид», предотвращающий пиковый выброс лютеинизирующего гормона.

Как применять препарат?

Схема применения средства «Цетротид» при проведении ЭКО зависит от дозировки и целей назначения. Так, средство в дозе 250 миллиграммов, считающейся наиболее оптимальной, вводится в вечернее или утреннее время. Утренняя инъекция средства рекомендуется на пятый или шестой день после начала стимуляции яичников с помощью гонадотропинов. Далее ежедневное применение в одно и то же время продолжается до назначения так называемых триггеров овуляции на основе ХГЧ (хорионического гонадотропина человека). Если было решено делать инъекцию во второй половине дня, то она назначается на пятый день с момента начала стимуляции. Применение тоже продолжается до введения овуляторной дозировки ХГЧ.

Если выбрана доза средства «Цетротид» 300 миллиграммов, которая назначается при ЭКО несколько реже, то введение осуществляется не седьмые сутки стимулирующей терапии. В данной дозировке вещество действует в течение четырёх суток, а на пятые оцениваются размеры фолликулов. Если они недостаточны и не позволяют перейти к следующему этапу ЭКО, то далее назначается применение средства в дозировке 250 мг (второе введение разрешено не ранее, чем спустя 96 часов после первого). Если же фолликулы находятся в удовлетворительном состоянии, то рекомендуется повышенная овуляторная доза триггера, то есть ХГЧ.

Непосредственно перед инъекцией лиофилизат смешивается с растворителем, но посредством покачивания флакона, так как при активном встряхивании образуются пузырьки (они не должны попасть в кровь). Руки должны быть чистыми, а все инструменты - стерильными. Используется полностью всё содержимое.

Первичное самостоятельное применение препарата «Цетротид» при проведении ЭКО или в других целях крайне нежелательно: точную дозу может определить только специалист, а в течение некоторого времени после инъекции пациентка должна находиться в медицинском учреждении под наблюдением врачей. Последующие инъекции могут осуществляться и в домашних условиях, но при наличии соответствующих навыков и после подробной консультации.

Видео от специалиста

В данном видео врач гинеколог-репродуктолог рассказывает о том, как как правильно подготовить препарат к введению.

Противопоказания

Средство имеет следующие противопоказания:

• беременность;
• период постменопаузы;
• грудное вскармливание;
• аллергия на аналоги гонадотропин-рилизинг гормона или на пептидные гормоны;
• средние или тяжёлые формы заболеваний печени или почек.

Возможные побочные эффекты

После введения препарата возможны местные аллергические реакции, проявляющиеся в виде гиперемии, зуда, отёчности, болезненности в месте инъекции. В некоторых случаях возможно развитие синдрома гиперстимуляции яичников, при которых часто возникают такие симптомы как болевые ощущения в области живота, отёки, увеличение массы тела, рвота или тошнота, понос, нарушения работы дыхательной или сердечно-сосудистой системы.

Препарат «Цетротид» может повысить шансы на успешное оплодотворение. Но он назначается только врачом, а его применение требует строгого соблюдения указаний, данных в инструкции.

Наименование: Цетротид

Цетрореликс* (Cetrorelix*)

АТХ

H01CC02 Цетрореликс

Фармакологическая группа

• Гонадотропин-рилизинг гормона аналог [Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты]

Состав

Описание лекарственной формы

Препарат: порошок или масса (в виде лепешки) белого или почти белого цвета.

Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакологическое действие

Фармакологическое воздействие — антигонадотропное.

Фармакодинамика

Цетрореликс, являясь аналогом ГнРГ, связывается с рецепторами мембран клеток гипофиза и конкурентно тормозит связывание эндогенного ГнРГ этими рецепторами. Цетрореликс дозозависимо тормозит секрецию гонадотропинов гипофизом: ЛГ и ФСГ. В условиях отсутствия предварительной стимуляции начало угнетения секреторной функции гипофиза наступает фактически сразу после введения , длительность действия цетрореликса зависит от вводимой дозировки. У женщин цетрореликс вызывает задержку подъема уровня ЛГ и, следовательно, овуляции. После однократного введения 3 мг цетрореликса воздействие лекарства продолжается в течение не менее 4 дней (на 4-й день после введения секреторная функция угнетена на 70%). Регулярные введения цетрореликса по 0,25 мг каждые 24 ч поддерживают результат лекарства. Воздействие цетрореликса полностью обратимо после прекращения лечения.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение. Быстро всасывается после п/к инъекции, абсолютная биодоступность составляет около 85%. Vd равен 1,1 л/кг.

Фармакокинетические параметры после однократного п/к введения 0,25 мг и многократного введения (в течение 14 дней), соответственно: Cmax в плазме - 4,17–5,92 нг/мл и 5,18–7,96 нг/мл; Tmax - 0,5–1,5 ч и 0,5–2 ч; AUC - 23,4–42 нг/ч/мл и 36,7–54,2 нг/ч/мл.

Выведение. T1/2 составляет 2,4–48,8 ч и 4,1–179,3 ч после однократного и многократного (в течение 14 дней) п/к введения дозировки 0,25 мг соответственно. При п/к введении однократных доз цетрореликса (от 0,25 до 3 мг), так же, как и при ежедневном введении в течение 14 дней, фармакокинетика лекарства демонстрирует линейную зависимость. Средний конечный T1/2 после в/в и п/к введения составляет 12 и 30 ч соответственно, что свидетельствует об абсорбции в месте введения.

Цетрореликс выводится почками. Общий плазменный и почечный клиренс составляют соответственно 1,2 мл/мин·кг и 0,1 мл/мин·кг. Конечный T1/2 после в/в и п/к введения составляет соответственно, в среднем около 12 и 30 ч.

Показания препарата Цетротид

Предотвращение преждевременной овуляции у пациенток при контролируемой стимуляции овуляции для получения яйцеклеток и проведения вспомогательных репродуктивных технологий.

Противопоказания

повышенная чувствительность к цетрореликса ацетату, любым другим структурным аналогам ГнРГ и другим экзогенным пептидным гормонам, маннитолу;

беременность и период лактации;

период постменопаузы;

почечная или средней или тяжелой степени.

С осторожностью: при наличии признаков и симптомов активного аллергического процесса или предрасположенности к аллергии в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения надлежит прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Наиболее часто отмечались реакции в месте введения, такие, как покраснение, зуд и припухлость, в основном, слабо выраженные и проходящие. В клинических исследованиях данные явления отмечались с частотой 9,4% после многократных инъекций Цетротида в дозе 0,25 мг.

При процедуре стимуляции овуляции гонадотропинами относительно часто отмечался синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) от слабой до умеренной степени выраженности степени по классификации ВОЗ. На его появление могут указывать такие симптомы, как ощущение напряжения и боль в животе, тошнота, рвота, диарея, увеличение массы тела, увеличение яичников (см. «Особые указания»). С другой стороны, тяжелый СГЯ (III ст. по классификации ВОЗ) отмечался нечасто (к перечисленным симптомам СГЯ могут добавляться одышка, гемоконцентрация, нарушение электролитного баланса, плевральный выпот, накопление жидкости в перикардиальной полости, острый респираторный дистресс-синдром и тромбоэмболические нарушения).

Реакции гиперчувствительности, включая псевдоаллергические/анафилактоидные реакции (схожие по симптомам с аллергическими, однако без выработки антител, и, в основном, проявляющиеся в той или иной степени в виде покраснения кожи, чувства жара, крапивницы, головной боли, затруднения дыхания) отмечались нечасто.

Ниже представлены данные обо всех нежелательных реакциях, наблюдавшихся при использовании Цетротида, в соответствии с общепринятой системно-органной классификацией, которые в зависимости от частоты появления подразделяются на очень частые (?1/10 случаев применения), частые (?1/100, <1/10), нечастые (?1 /1000, <1/100), редкие (?1/10000, <1/1000) и очень редкие (<1/10000).

Со стороны иммунной системы: нечасто - системная аллергическая или псевдоаллергическая реакция, включая жизнеугрожающую анафилаксию.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль.

Со стороны ЖКТ: нечасто - тошнота.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - легкий или умеренный СГЯ (I–II ст. по классификации ВОЗ); нечасто - тяжелый СГЯ (III ст. по классификации ВОЗ).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции в месте введения (покраснение, припухлость, зуд), в основном, преходящие и слабо выраженные.

Взаимодействие

В исследованиях in vitro была продемонстрирована малая вероятность лекарственных взаимодействий при одновременном введении Цетротида с лекарствами, метаболизм которых происходит с участием цитохрома Р450, или подвергающихся реакциям глюкуронизации или какой-либо другой конъюгации.

Тем не менее, что отсутствуют подтверждения о взаимодействии с иными широко применяемыми лекарствами, например, с гонадотропинами и лекарствами, потенциально индуцирующими выброс гистамина у пациентов с предрасположенностью к аллергии, запрещено полностью исключить вероятность лекарственного взаимодействия при одновременном их использовании с Цетротидом.

Надлежит сообщить лечащему врачу обо всех лекарственных препаратах, принимавшихся незадолго до начала лечения Цетротидом или принимаемых в настоящее время.

Способ применения и дозы

Цетротид может назначаться только специалистом-гинекологом. Для достижения максимальной эффективности лечения препаратом Цетротид надлежит внимательно ознакомиться с данными рекомендациями. После первой инъекции пациентка 30 мин должна находиться под наблюдением врача, чтобы удостовериться в отсутствии аллергической или псевдоаллергической реакции на введение лекарства. Все инструменты и препараты для купирования такой реакции должны быть в наличии.

Цетротид 0,25 мг. Содержимое 1 фл. (0,25 мг цетрореликса) надлежит вводить 1 раз в день через каждые 24 ч утром или вечером.

Введение лекарства утром: лечение Цетротидом надлежит начинать на 5-й или 6-й день стимуляции яичников (приблизительно через 96–120 ч после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи, и продолжать в течение всего периода стимуляции гонадотропином, включая день введения овуляторной дозировки ХГ.

Введение лекарства вечером: лечение Цетротидом надлежит начинать на 5-й день стимуляции яичников (приблизительно через 96–108 ч после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи, и продолжать в течение всего периода стимуляции гонадотропином, включая вечер, предшествующий дню введения овуляторной дозировки ХГ.

Цетротид 3 мг. Содержимое 1 флакона (3 мг цетрореликса) надлежит вводить на 7-й день стимуляции яичников (приблизительно через 132–144 ч после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи.

После однократного введения 3 мг цетрореликса воздействие лекарства продолжается в течение не менее 4 дней. Если на 5-й день после введения Цетротида 3 мг размеры фолликулов не позволяют назначить индукцию овуляции, надлежит дополнительно ввести 0,25 мг цетрореликса (Цетротид 0,25 мг) 1 раз в сутки, начиная через 96 ч после введения лекарства Цетротид 3 мг и включая день введения овуляторной дозировки ХГ.

Первая инъекция должна быть сделана врачом-специалистом. После получения соответствующих инструкций врача о симптомах, которые могут свидетельствовать о возникновении аллергической реакции, последствиях такой реакции и необходимости ее лечения, пациентка может самостоятельно вводить Цетротид.

Цетротид вводят п/к в нижнюю часть передней брюшной стенки, желательно в область вокруг пупка. Во избежание возникновения местного раздражения при повторном введении лекарства, место инъекции надлежит ежедневно менять.

Цетротид надлежит разводить только в прилагаемом растворителе. Во время растворения флакон надлежит осторожно покачивать. Во избежание образования пузырьков, не надлежит использовать энергичное встряхивание для ускорения растворения.

Запрещено использовать раствор, если он непрозрачен или содержит нерастворенные частицы.

Из флакона надлежит набирать в шприц все его содержимое. Это позволит ввести дозу цетрореликса не менее 0,23 мг при применении лекарства Цетротид 0,25 мг и не менее 2,82 мг при применении лекарства Цетротид 3 мг. Раствор надлежит вводить сразу после его приготовления.

При самостоятельном введении Цетротида нужно выполнить следующие действия:

1. Вымыть руки. Очень важно, чтобы руки и все необходимые для инъекции приспособления были чистыми.

2. На чистой поверхности разложить все, что нужно для инъекции (один флакон, один шприц с растворителем, одна игла с желтой маркировкой, одна игла с серой маркировкой и два пропитанных спиртом тампона).

3. Открыть отщелкивающуюся крышку на флаконе. Протереть одним тампоном со спиртом алюминиевое кольцо и резиновую пробку.

4. Взять иглу с желтой маркировкой и удалить с нее обертку. Достать из упаковки шприц с растворителем. Надеть иглу на шприц с растворителем и снять с нее защитный колпачок.

5. Ввести иглу в центральную часть резиновой пробки флакона. Ввести раствор из шприца во флакон, медленно нажимая на поршень.

6. Не вынимая иглу из флакона, осторожно покачивать флакон до полного растворения порошка. Избегать энергичного встряхивания, чтобы во время растворения не образовались пузырьки.

7. Набрать все содержимое флакона в шприц. Если во флаконе остался раствор, перевернуть флакон и выдвинуть иглу так, чтобы ее отверстие находилось сразу под пробкой. Если смотреть со стороны на внутреннюю часть пробки, то возможно контролировать движение иглы и жидкости. Очень важно набрать в шприц все содержимое флакона.

8. Снять со шприца иглу и положить шприц. Взять иглу с серой маркировкой и удалить с нее обертку. Надеть иглу на шприц и снять с нее защитный колпачок.

9. Перевернуть шприц иглой вверх и надавливать на поршень до тех пор, пока из шприца не выйдут все пузырьки воздуха. Не прикасаться к игле и не допускать ее соприкосновения с какой-либо поверхностью.

10. Выбрать место введения лекарства в нижней части передней брюшной стенки, желательно в области вокруг пупка. Взять второй тампон, пропитанный спиртом, и протереть кожу в месте предполагаемого введения. Держать шприц в одной руке. Второй рукой осторожно сжать кожу, окружающую место введения, и крепко зафиксировать ее между пальцами.

11. Взять шприц так, как зачастую держат карандаш, и под углом 45° полностью ввести иглу в кожу.

12. После полного введения иглы перестать сжимать кожу.

13. Осторожно оттянуть поршень шприца назад. Если в шприце появится кровь, поступать так, как сказано в п. 14. При отсутствии крови медленно ввести раствор, нажимая на поршень. После введения всего раствора надлежит медленно вынуть иглу и осторожно нажать тампоном, пропитанным спиртом, на кожу в месте введения. Вынимать иглу из кожи надлежит под тем же углом, под которым она вводилась.

14. Если в шприце появилась кровь, надлежит вынуть иглу из кожи и немного прижать ее тампоном в месте введения иглы. Для повторной инъекции этот раствор использовать запрещено, вылить содержимое шприца в раковину. Начать все сначала, с п. 1.

15. Шприц и иглы возможно использовать только один раз. Сразу после использования выбросить их (во избежание травмирования надев на иглы защитные колпачки).

Передозировка

Передозировка лекарства Цетротид может привести к увеличению длительности его действия, но, это не сопровождается эффектами острой токсичности (в случае передозировки никакие специальные меры не требуются).

Особые указания

Цетротид 0,25 мг лучше всего вводить регулярно через каждые 24 ч. При пропуске очередного введения лекарства возможно сделать инъекцию в любое другое время в течение этих же суток.

Надлежит соблюдать осторожность при использовании лекарства при наличии признаков и симптомов активного аллергического процесса или предрасположенности к аллергии в анамнезе; у женщин с тяжелыми аллергическими состояниями надлежит избегать применения лекарства, в связи с чем, пациентке очень важно проинформировать лечащего врача обо всех имеющихся у нее проявлениях аллергии.

Во время или после проведения стимуляции овуляции может возникнуть СГЯ, в этом случае проводят соответствующую терапию. Возникновение СГЯ расценивается в роли неотъемлемого риска при процедуре стимуляции овуляции гонадотропинами. Для схем назначения гонадотропинов в комбинации с антагонистами ГнРГ наблюдалась корреляция с укороченным периодом стимуляции, а также меньшими дозами гонадотропинов и меньшими концентрациями эстрадиола. Эти наблюдения могут свидетельствовать о снижении риска возникновения СГЯ при использовании антагонистов ГнРГ. СГЯ может быстро прогрессировать (от суток до нескольких дней) до тяжелого состояния, поэтому после введения ХГ нужно проводить наблюдение в течение как минимум двух недель.

Для минимизации риска СГЯ регулярно используют УЗИ и оценку концентрации эстрадиола в плазме крови. При развитии тяжелой формы СГЯ терапия гонадотропинами, если она еще продолжается, должна быть прекращена. Пациентку надлежит госпитализировать и назначить специфическую для СГЯ терапию. Поддержка лютеиновой фазы должна проводиться в соответствии с общепринятой практикой проведения вспомогательных репродуктивных технологий.

К настоящему времени опыт повторного проведения стимуляции овуляции с использованием Цетротида ограничен. Поэтому препарат при повторных курсах лечения надлежит применять после оценки степени потенциального риска и эффективности лечения.

Воздействие на возможность управления транспортными средствами и механизмами. Цетротид не влияет на возможность управлять автомобилем и иными механическими средствами.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 0,25 мг, 3 мг. По 0,25 мг или 3 мг цетрореликса во флаконе бесцветного прозрачного стекла тип I (Евр. Ф.), укупоренном резиновой пробкой, уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой типа «flip-off».

По 1 мл (для дозы 0,25 мг) или 3 мл (для дозы 3 мг) воды для инъекций в изначально заполненном шприце из стекла тип I (Евр. Ф./Ф. США), снабженном шток-поршнем из полипропилена с резиновым уплотнителем и колпачком из полипропилена. В состав комплекта входит: 1 флакон с лиофилизатом; 1 изначально заполненный шприц с растворителем; 1 игла (20G) в индивидуальной упаковке из бумаги и полимерной пленки; 1 игла (27G) в индивидуальной упаковке из бумаги и полимерной пленки; 2 тампона из нетканого материала, пропитанные 70 % изопропиловым спиртом, в двухслойном пакете из ламинированной фольги. По 1 или 7 комплектов в контурной ячейковой упаковке из пластика, запечатанного бумажной крышкой, вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Производитель

Активное вещество: цетрореликса ацетат;

Вспомогательные вещества: маннитол.

Показания к применению Цетротид

Предотвращение преждевременной овуляции у пациенток при контролируемой стимуляции овуляции для получения яйцеклеток и проведения вспомогательных репродуктивных технологий.

Противопоказания к применению Цетротид

• Повышенная чувствительность к цетрореликса ацетату, маннитолу или другим экзогенным пептидным гормонам (лекарственным препаратам, сходным с препаратом Цетротид).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Период постменопаузы.
• Почечная недостаточность.
• Печеночная недостаточность.

Цетротид может назначаться только специалистом - гинекологом. Для достижения максимальной эффективности лечения препаратом Цетротид следует внимательно ознакомиться с данными рекамендациями. После первой инъекции пациентка 30 минут должна находиться под наблюдением врача, чтобы быть уверенным в отсутствии аллергической или псевдоаллергической реакции на введение препарата. При этом необходимо обеспечить условия и средства для купирования таких реакций. Цетротид в дозе 0,25 мг (1 флакон) следует вводить 1 раз/день через каждые 24 ч утром или вечером.

Введение препарата утром: лечение Цетротидом следует начинать на 5 или 6 день стимуляции яичников (приблизительно через 96 - 120 ч после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи, и продолжать в течение всего периода стимуляции гонадотропином, включая день введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина (ХГ).

Введение препарата вечером: лечение Цетротидом следует начинать на 5 день стимуляции яичников (приблизительно через 96 - 108 ч после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи, и продолжать в течение всего периода стимуляции гонадотропином, включая вечер, предшествующий дню введения овуляторной дозы ХГ.

Правила введения препарата: первую инъекцию должен сделать врач - специалист. После получения соответствующих инструкций врача о симптомах, которые могут свидетельствовать о возникновении аллергической реакции, о последствиях такой реакции и о необходимости ее лечения, пациентка может самостоятельно вводить Цетротид. Цетротид следует вводить п/к в нижнюю часть передней брюшной стенки, желательно в области вокруг пупка. Во избежание появления местного раздражения при повторном введении препарата место инъекции следует ежедневно менять. Цетротид следует растворять только с помощью прилагаемого растворителя. Во время растворения флакон необходимо осторожно покачивать. Во избежание образования пузырьков, не следует применять энергичное встряхивание для ускорения растворения. Нельзя использовать раствор, если он непрозрачен или содержит нерастворенные частицы. Из флакона следует набирать в шприц все его содержимое. Это позволит ввести дозу цетрореликса не менее 0,23 мг при использовании препарата Цетротид 0,25 мг и не менее 2,82 мг при использовании препарата Цетротид 3 мг. Раствор следует вводить сразу после его приготовления.

1. Вымыть руки. Очень важно, чтобы руки и все необходимые для введения приспособления были чистыми.
2. На чистой поверхности расположить, что необходимо для инъекции (1 флакон, 1 шприц с растворителем, 1 игла с желтой маркировкой, 1 игла с серой маркировкой и 2 пропитанных спиртом тампона).
3. Открыть отщелкивающуюся крышку на флаконе. Протереть одним тампоном со спиртом алюминиевое кольцо и резиновую пробку.
4. Удалить обертку с иглы с желтой маркировкой. Достать из упаковки шприц с растворителем. Наденьте иглу на шприц с растворителем и снять с нее защитный колпачок.
5. Ввести иглу в центральную часть резиновой пробки флакона. Ввести раствор из шприца во флакон, медленно нажимая на поршень.
6. Не вынимая иглу из флакона, следует осторожно покачивать флакон до полного растворения порошка. Избегать энергичного встряхивания, чтобы во время растворения не образовались пузырьки.
7. Набрать все содержимое флакона в шприц. Если во флаконе остался раствор, то следует перевернуть флакон и выдвинуть иглу так, чтобы ее отверстие находилось сразу под пробкой. Если смотреть со стороны на внутреннюю часть пробки, то можно контролировать движение иглы и жидкости. Очень важно набрать в шприц все содержимое флакона.
8. Снять со шприца иглу и положить шприц. Удалить обертку с иглы с серой маркировкой. Надеть эту иглу на шприц и снять с нее защитный колпачок.
9. Перевернуть шприц иглой вверх и надавливать на поршень до тех пор, пока из шприца не выйдут все пузырьки воздуха. Не следует прикасаться к игле и не допускать ее соприкосновения с какой-либо поверхностью.
10. Место введения препарата - в нижней части передней брюшной стенки, желательно в области вокруг пупка. Взять второй тампон, пропитанный спиртом, и протереть кожу в месте предполагаемого введения. В одной руке следует держать шприц, второй рукой осторожно сжать кожу, окружающую место введения, и крепко зафиксировать ее между пальцами.
11. Взять шприц так, как обычно держат карандаш, и под углом 45° полностью ввести иглу в кожу.
12. После полного введения иглы следует отпустить кожу.
13. Осторожно оттянуть поршень шприца назад. Если в шприце появится кровь, то следует действовать в соответствии с пунктом 14. При отсутствии крови медленно ввести раствор, нажимая на поршень. После введения всего раствора следует медленно вынуть иглу и осторожно нажать тампоном, пропитанным спиртом, на кожу в месте введения. Вынимать иглу из кожи следует под тем же углом, под которым она вводилась.
14. Если в шприце появилась кровь, следует вынуть иглу из кожи и слегка прижать место введения тампоном. Для повторной инъекции этот раствор применять нельзя, поэтому содержимое шприца следует вылить. Затем начать процедуру сначала с пункта 1.
15. Шприц и иглы можно использовать только один раз. Сразу после использования их следует выбросить (во избежание травмирования следует надеть на иглы защитные колпачки).

Применение Цетротид при беременности и кормлении грудью

Цетротид не предназначен для применения при беременности и в период грудного вскармливания.

Фармакологическое действие

Цетротид - антигонадотропное.

Фармакодинамика

Цетрореликс, являясь аналогом ГнРГ, связывается с рецепторами мембран клеток гипофиза и конкурентно тормозит связывание эндогенного ГнРГ этими рецепторами. Цетрореликс дозозависимо тормозит секрецию гонадотропинов гипофизом: ЛГ и ФСГ. В условиях отсутствия предварительной стимуляции начало угнетения секреторной функции гипофиза наступает фактически сразу после введения препарата, продолжительность действия цетрореликса зависит от вводимой дозы. У женщин цетрореликс вызывает задержку подъема уровня ЛГ и, следовательно, овуляции. После однократного введения 3 мг цетрореликса действие препарата продолжается в течение не менее 4 дней (на 4-й день после введения секреторная функция угнетена на 70%). Регулярные введения цетрореликса по 0,25 мг каждые 24 ч поддерживают эффект препарата. Действие цетрореликса полностью обратимо после прекращения лечения.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение. Быстро всасывается после п/к инъекции, абсолютная биодоступность составляет около 85%. V d равен 1,1 л/кг.

Фармакокинетические параметры после однократного п/к введения 0,25 мг и многократного введения (в течение 14 дней), соответственно: C max в плазме — 4,17-5,92 нг/мл и 5,18-7,96 нг/мл; T max — 0,5-1,5 ч и 0,5-2 ч; AUC — 23,4-42 нг/ч/мл и 36,7-54,2 нг/ч/мл.

Выведение. T 1/2 составляет 2,4-48,8 ч и 4,1-179,3 ч после однократного и многократного (в течение 14 дней) п/к введения дозы 0,25 мг соответственно. При п/к введении однократных доз цетрореликса (от 0,25 до 3 мг), так же, как и при ежедневном введении в течение 14 дней, фармакокинетика препарата демонстрирует линейную зависимость. Средний конечный T 1/2 после в/в и п/к введения составляет 12 и 30 ч соответственно, что свидетельствует об абсорбции в месте введения.

Цетрореликс выводится почками. Общий плазменный и почечный клиренс составляют соответственно 1,2 мл/мин·кг и 0,1 мл/мин·кг. Конечный T 1/2 после в/в и п/к введения составляет соответственно, в среднем около 12 и 30 ч.

Побочные действия Цетротид

Со стороны иммунной системы: нечасто — системная аллергическая или псевдоаллергическая реакция, включая жизнеугрожающую анафилаксию.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль.

Со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота.

Со стороны половых органов и молочной железы : часто — легкий или умеренный СГЯ (I-II ст. по классификации ВОЗ); нечасто — тяжелый СГЯ (III ст. по классификации ВОЗ).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакции в месте введения (покраснение, припухлость, зуд), как правило, преходящие и слабо выраженные.

Особые указания

Цетротид в дозе 0,25 мг лучше всего вводить регулярно через каждые 24 ч. При пропуске очередного введения препарата можно сделать инъекцию в любое другое время в течение этих же суток.
Во время или после проведения стимуляции овуляции может возникнуть синдром гиперстимуляции яичников, в этом случае проводят симптоматическое лечение.
Поддержание лютеиновой фазы следует проводить в соответствии с общепринятой практикой проведения вспомогательных репродуктивных технологий.
К настоящему времени накоплен недостаточный опыт повторного проведения стимуляции овуляции с применением Цетротида, поэтому при необходимости повторного курса лечения препарат следует назначать только после оценки степени потенциального риска и эффективности лечения.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами: Цетротид не влияет на способность к управлению автотранспортом и другими механическими средствами.

Передозировка

Симптомы: увеличение длительности действия препарата, однако это не сопровождается симптомами острой токсичности.

Лечение: в случае передозировки никаких специальных мер не требуется.

Лекарственное взаимодействие

В исследованиях in vitro была продемонстрирована малая вероятность лекарственного взаимодействия при сочетании введения препарата Цетротид с препаратами, метаболизм которых происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450, или подвергающихся реакциям конъюгации.
Поскольку нельзя полностью исключить возможность проявления лекарственного взаимодействия при сочетанном введении препаратов, следует проинформировать лечащего врача о лекарственных средствах, принимавшихся незадолго до начала лечения Цетротидом или принимаемых в настоящее время.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше + 25°С. Срок годности: 2 года.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

← Вернуться