Диабетическая полинейропатия и окислительный стресс патогенез. Диабетическая полинейропатия: вопросы патогенеза и возможности лечения

Диабетическая дистальная полинейропатия

В.Б. Бреговский, В.Н. Храмилин, И.Ю. Демидова, И.А. Строков, И.В. Гурьева

ФГБУ«Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр» Минздрава России (Санкт-Петербург); ГБОУ ВПО РНИМУ им. НЛЛирогова Минздрава России (Москва);

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва);

ФГБУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы» Минтруда России;

ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России (Москва)

В структуре неврологических осложнений сахарного диабета (СД) диабетическая дистальная полинейропатия (ДПН) занимает первое место. Диабетическая полинейропатия гетерогенна по клиническому течению и характеру поражения периферической нервной системы. В большинстве случаев диагноз диабетической полинейропатии основывается на выявлении специфической неврологической симптоматики, результатах обследования неврологического статуса и, при доступности методик, результатах нейрофизиологических исследований. Фармакотерапия болевой ДПН включает средства симптоматичекоого и патогенетического действия. Компенсация сахарного диабета является не только основой снижения риска развития и прогрессии диабетической полинейропатии, но и предиктором эффективности патогенетической и симптоматической терапии. Первичный выбор препарата основывается на особенностях пациента, степени компенсации СД, выраженности болевой симптоматики, наличии значимой сопутствующей патологии стоимости и доступности препаратов.

Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая полинейропатия, нейропатическая боль.

Введение

В структуре неврологических осложнений СД на долю ДПН приходится около 70% поражений периферической нервной системы . Дистальная симметричная полинейропатия диагностируется у 7,5-10% больных с впервые выявленным СД 2 типа (СД 2) . Следует отметить, что у половины этих больных ДПН субъективно протекает бессимптомно и может быть выявлена лишь при тщательном обследовании. В то же время у 10-20% пациентов при впервые выявленном СД 2 уже имеет место выраженная болевая симптоматика, резко снижающая качество их жизни и требующая немедленного лечения. Более того, именно ДПН в 50-75% случаев является причиной всех нетравматичных ампутаций нижних конечностей. Сенсомоторная нейропатия часто сопровождается автономной дисфункцией многих органов и, прежде всего, сердца. В связи с этим полинейропатию рассматривают не только как предиктор высокого риска развития синдрома диабетической стопы (СДС), но и смертности в целом. .

Общие вопросы_

В эпидемиологических исследованиях, посвященных распространенности ДПН, к сожалению, часто используются различные методы диагностики данного осложнения СД. Несмотря на вариабельность данных о распространенности ДПН, частота ее развития прямо коррелирует с длительностью СД, возрастом и видом используемых диагностических инструментов. Большинство исследователей сходятся во мнении, что истинная распространенность ДПН в популяции больных СД составляет около 30-34% , а при впервые выявленном СД - 7,5-10%, возрастая с последующими годами. Так, при длительности СД более 25 лет ДПН выявляется более чем у 50% больных .

По мнению зарубежных исследователей, частота болевой полинейропатии варьирует от 3 до 32% . Наличие болевой ДПН четко коррелирует со снижением качества жизни больных . Ежегодная частота новых случаев ДПН составляет около 2% . По данным Государственного Регистра сахарного диабета, распространенность ДПН у больных СД 1 и 2 типов в РФ составляет 42,93% и 26,07% соответственно. Однако реальная распространенность ДПН по данным скрининга составляет 56,04% и 59,5% для пациентов с 1 и 2 типом СД соответственно . Данные некоторых исследований, проведенных в крупных (около 5000 больных) когортах амбулаторных больных СД, указывают на значительную распространенность тяжелого сенсорного дефицита (до 12%) и относительно небольшую частоту регистрации болевых форм ДПН (6,4%) . Подобное расхождение российских эпидемиологических данных с международными может быть объяснено рядом факторов: позднее выявление СД 2 и недостаточный уровень обследования этих больных, возрастной состав обследованной популяции, различие методик диагностики и критериев диагноза ДПН.

В настоящее время признано, что риск развития ДПН прямо коррелирует с длительностью СД, уровнем НЬА1с и значительными колебаниями гликемии, дислипидемией, высоким индексом массы тела, альбуминурией, гипертензией и курением .

Клинические формы диабетической полинейропатии

Критерии диагностики и сама дефиниция диабетической полинейропатии многократно определялись и пересматривались .

Диабетическая полинейропатия - это специфическое для СД осложнение, сопровождающееся клинической симптоматикой или без таковой, и характеризующееся поражением периферической нервной системы при исключении других этиологических причин .

Диабетическая полинейропатия гетерогенна по клиническому течению и характеру поражения периферической нервной системы. ДПН представляет собой хроническую, симметричную, сенсомоторную полинейропатию (т.н. "length-dependent polyneuropathy") . Она развивается на фоне хронической гипергликемии, ассоциирована с патологическими метаболическими изменениями (активация полиолового пути, накопление конечных продуктов гликирования, оксидативный стресс, дислипидемия) и основными факторами сердечно-сосудистого риска . Изменения микроциркуляторного русла типичны и универсальны как для развития диабетической ретинопатии и нефропатии, так и для диабетической полинейро-патии. При этом прослеживается четкая связь в течении и совместном развитии этих микрососудистых осложнений . Сопутствующее наличие диабетической ретинопатии и/или нефропатии подтверждает связь выявленной полинейропатии с СД. Так, Рочестерское исследование показало, что в 10% случаев полинейропатии СД не являлся причиной ее развития . Основным фактором риска ДПН следует считать длительность хронической гипергликемии . Нормализация гликемии зачастую ведет к стабилизации течения ДПН или даже к ее улучшению. Автономная дисфункция и нейропатическая боль могут развиться на любом этапе заболевания.

Основной характерной чертой ДПН является симметричное снижение дистальной чувствительности. Степень сенсорных расстройств может колебаться от легких, субклинических (которые диагностируются только по изменениям электрофизиологических тестов) до тяжелых сенсомотор-ных расстройств, сопровождающихся полной потерей чувствительности и дистальными парезами. На фоне симметричных сенсомоторных расстройств могут выявляться симптомы ДПН, в т.ч. и болевые (нейропатическая боль). На основании наличия или отсутствия болевой нейропа-тической симптоматики с достаточной долей условности выделяют безболевой и болевой варианты течения данной патологии.

Для безболевого варианта характерно медленное развитие, минимальная симптоматика, не носящая болевой характер, постепенное прогрессирование сенсомоторного дефицита. Наиболее типичными являются жалобы на онемение стоп и снижение их чувствительности. При объективном обследовании выявляется снижение различных видов чувствительности, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов.

Болевая ДПН может иметь хронический или острый вариант течения. Для хронической болевой формы ДПН характерна волнообразность течения с периодами ремиссии и ухудшения, длительность болевого синдрома превышает

3 месяца. Прослеживается связь с гипергликемией и, в особенности, с амплитудой колебаний гликемии . В подавляющем большинстве случаев вместе с симптомами имеются и сенсорные нарушения .

Острая болевая форма развивается достаточно быстро и нарастает по интенсивности. Выраженность симптомов значительна. Достаточно часто болевая симптоматика сопровождается признаками автономной дисфункции и может сочетаться с нормальными результатами неврологических тестов. Основой данной формы ДПН может быть избирательное поражение тонких сенсорных нервных волокон.

По-видимому, поражением «тонких волокон» объясняется также частое развитие у этих больных автономной нейро-патии: тахикардии покоя, ортостатической гипотонии. При острой болевой форме ДПН все виды нейропатической положительной симптоматики проявляются наиболее интенсивно, при этом типичны аллодиния и гиперпатия. Возникающие, по-видимому, из-за тяжелого болевого синдрома, анорексия, бессонница и депрессия приводят к значительному похуданию, давшему повод назвать этот вид болевой полинейропатии «диабетической нейропатической кахексией» . Как правило, развитию данной формы ДПН предшествует эпизод декомпенсации сахарного диабета. Течение данной формы благоприятное. Как правило, при условии удовлетворительного уровня гликемии самопроизвольное разрешение болевой симптоматики, восстановление сна, прибавка в весе и т.п. происходят в течение года.

Общие принципы диагностики

диабетической полинейропатии_

Диагноз ДПН может быть установлен на основании жалоб пациента и данных тщательного медицинского осмотра. В большинстве случаев не требуется проведения дальнейших неврологических обследований, т.к. с их помощью можно лишь подтвердить наличие полинейропатии без выявления причин нарушений. Если при осмотре выявляются признаки моторной нейропатии, рекомендовано направление к неврологу для исследования проводимости. В клинической практике в большинстве случаев диагноз диабетической полинейропатии основывается на выявлении специфической неврологической симптоматики, результатах обследования неврологического статуса. Скрининг диабетической полинейропатии необходимо проводить у всех больных СД типа 1 с неудовлетворительным гликемическим контролем спустя 3 года от дебюта заболевания и среди больных СД типа 2, начиная с момента диагностики диабета . Необходимо иметь в виду, что нев-рологический осмотр нижних конечностей является важным и неотъемлемым методом диагностики диабетической полинейропатии. Полноценный неврологический осмотр должен включать: осмотр стоп, оценку тактильной, вибрационной, температурной, болевой видов чувствительности и оценку рефлексов. Количественные сенсорные тесты могут использоваться для выявления субклинической и клинической нейропатии, а также для оценки прогрес-сирования полинейропатии . Электрофизиологические методы исследования не являются рутинным методом диагностики, их применение должно ограничиваться случаями «нетипичного» течения ДПН, дифференциально-диагностическим поиском и случаями быстрого прогрес-сирования и моторной симптоматикой, не свойственной «типичной» ДПН.

Принципиальные подходы к диагностике ДПН сформулированы в согласительных документах, опубликованных в 2010 и 2011 гг. Данные соглашения находятся в открытом доступе .

Критерии диагностики ДПН_

Возможная ДПН. Наличие симптомов (ощущение снижения чувствительности, позитивные неврологические симптомы (онемение, колющие, режущие боли, парестезии, жжение) в области пальцев стоп, стопах, голенях) или признаков ДСПН (дистальное симметричное снижение чувствительности или явное ослабление/отсутствие сухожильных рефлексов).

Вероятная ДПН. Наличие симптомов и признаков нейро-патии (два и более признака).

Подтвержденная ДПН. Наличие симптомов и/или признаков нейропатии (как описано выше) в сочетании с нарушениями при электрофизиологическом исследовании (электронейромиографии, ЭНМГ). В случае нормальных результатов исследования нервной проводимости целесообразно проведение диагностических манипуляций для выявления поражения «тонких» нервных волокон: корне-альная конфокальная микроскопия, положительные результаты биопсии кожи голеней (снижение интраэпидер-мальной плотности нервных волокон) и и/или изменения при количественном тестировании температурной чувствительности на стопах .

Субклиническая ДПН. Симптомов и признаков нейропа-тии нет, но имеются отклонения при ЭНМГ.

Методы клинического скрининга и оценки ДПН_

Исследование тактильной чувствительности проводится с использованием монофиламента 10 г (5.07 Semmes-Weinstein). Безусловно, отсутствие тактильной чувствительности при исследовании с 10-гр. монофиламентом является четким фактором риска развития синдрома диабетической стопы, однако это довольно «грубый» тест для диагностики полинейропатии.

Болевая чувствительность исследуется с помощью неврологической иглы в области проекции дистальной головки первой плюсневой кости и/или на тыльной поверхности 1 пальца. Температурная чувствительность оценивается с помощью термического цилиндра (Tip-term).

Оценка вибрационной чувствительности проводится с помощью градуированного на 8 октав камертона 128 Hz или биотезиометра; последний наиболее показателен. С помощью биотезиометра вибрационая чувствительность определяется в области внутренней лодыжки и считается нарушенной при пороге чувствительности более 12 вольт, а при показателе, превышающем 25 вольт, указывает на тяжелый сенсорный дефицит, ассоциированный с риском развития СДС . Вибрационная чувствительность считается сохраненной при значениях >6 октав. Вибрационная чувствительность снижается при варикозной болезни и отеках любой этиологии, а также у лиц пожилого возраста, что не свидетельствует о полинейропатии. Возрастное снижение вибрационной чувствительности, как правило, небольшое.

Нормальный порог вибрационной чувствительности можно рассчитать на основании формулы: 7,38-0,026 х возраст (годы) . Рефлексы и проприоцептивная чувствительность оцениваются по стандартным методикам.

Электрофизиологические методы оценки состояния периферических нервов давно используются для выявления начальных признаков и прогрессирования ДПН . Многие руководства рекомендуют использовать электрофизиологические методы для оценки ДПН в клинических исследованиях. Это объективные, неинвазивные и достаточно надежные методы диагностики ДПН. Однако «стандартные» тесты, например, максимальная скорость проведения по нерву, отражает лишь поражение толстых миелинизиро-ванных волокон и может оставаться нормальной при некоторых патологических изменениях, встречающихся при ДПН. Ключевая роль электрофизиологических методов оценки состоит в дифференциальной диагностике причин нейропатии.

За прошлые годы было издано более 100 статей, обсуждающих связь между скоростью проведения по нерву (СПН) и ДПН. Ниже приведены лишь некоторые ключевые сообщения :

СПН постепенно уменьшается при ДПН, в среднем на 0,5 т/сек/год .

Снижение СПН является чувствительным, но неспецифическим показателем начальной ДПН, и может быть ценным критерием для обнаружения субклинических нарушений .

СПН может являться маркером прогрессирования ДПН, а также являться ценным показателем тяжести ДПН .

Изменения СПН коррелируют со степенью гликемиче-ского контроля . Так, в исследовании DCCT у пациентов, не имевших ДПН в начале исследования, к концу исследования отмечено снижение СПН в 40,2% случаев в группе традиционной терапии и только у 16,5% - в группе интенсивной терапии . Также было показано, что изменение уровня НЬА1 на 1% связано с изменением максимальной скорости проведения импульса по нерву на 1,3 м/сек .

Изменения СПН могут отражать развитие структурной патологии крупнокалиберных миелинизированных аксонов, включая атрофию, демиелинизацию и снижение плотности волокон .

СПН может улучшаться при эффективной терапии или после трансплантации поджелудочной железы и почки .

Таким образом, электрофизиологические методы исследования не являются рутинным методом диагностики, их применение должно ограничиваться случаями «атипичного» течения ДПН, дифференциально-диагностическим поиском, случаями быстрого прогрессирования и моторной симптоматикой, не свойственной «типичной» ДПН. Для начальной ДПН типичен аксональный, а в дальнейшем смешанный тип поражения.

Количественные сенсорные тесты (КСТ) могут использоваться для выявления субклинической и клинической нейропатии и «группы риска» развития СДС , а также для оценки прогрессирования нейропатии . Кроме того, методы КСТ активно используются в клинических исследованиях по профилактике и лечению диабетической нейропатии. Несмотря на целый ряд положи-

тельных характеристик, КСТ имеют и ряд ограничений, т.к. являются «полуобъективной» мерой оценки, зависящей от внимания пациента, его мотивации и готовности к сотрудничеству, от антропометрических переменных (возраста, пола, массы тела, наличия в анамнезе курения и употребления алкоголя) . Процедурам КСТ посвящены несколько крупных обзоров , доказывающих безопасность и эффективность метода. Однако КСТ не должны применяться как единственная методика диагностики диабетической нейропатии .

На протяжении многих лет в исследованиях, посвященных периферической нейропатии, используется биопсия икроножного нерва . Биопсия является полезной диагностической процедурой для пациентов с неизвестным генезом нейропатии или атипично протекающей диабетической нейропатией. Биопсия - инвазивная процедура, после которой возможны осложнения, а, кроме того, наличие многих неинвазивных методов оценки нейропатии снижает частоту использования данного метода для установки диагноза ДПН.

Иммуногистохимическому количественному анализу кожных нервов отводится все большая роль для морфологической оценки ДПН . Благодаря открытию панаксонального маркера, генного продукта белка 9.5, стала возможной прямая визуализация эпидермальных волокон нерва. Эта техника считается инвазивной, но требует мельчайшей биопсии кожи всего на 3 мм и позволяет проводить прямое исследование мелкокалиберных нервных волокон, состояние которых трудно оценить электрофи-зиологически .

В последнее время большие надежды в объективизации поражения периферической нервной системы при СД возлагаются на конфокальную микроскопию, при помощи которой можно оценить состояние малых волокон в роговице .

Практически все эти методы применяются в основном в исследовательских целях.

Динамическое наблюдение пациента с ДПН_

Одной из задач диспансерного наблюдения больного с СД является корректная постановка диагноза ДПН. Можно выделить три основных цели диагностики:

1. Выявление ДПН, ассоциированной с высоким риском СДС.

2. Диагностика ДПН с целью оценки тяжести сенсорного дефицита.

3. Оценка динамики состояния чувствительности и тяжести ДПН.

Известно, что с риском СДС ассоциирована только та ДПН, которая характеризуется тяжелым сенсорным дефицитом. Применение монофиламента Semmes-Wemstein 10 г является стандартом диагностики высокого риска развития СДС и рекомендуется для этой цели соответствующими регламентирующими документами . Оценка тяжести сенсорного дефицита наиболее важна, т.к. позволяет решать все указанные задачи. Одним из наиболее удачных подходов к определению тяжести течения ДПН, применимых в повседневной клинической практике, является шкала NDSm (табл. 1). Данная шкала состоит из 4 тестов,

таблица 1: Шкала

Справа Слева

норма патология норма патология

Боль (укол иглой) 0 1 0 1

вибр. чувствительность 0 1 0 1

темп. чувствительность 0 1 0 1

Ахиллов рефлекс норма ослаблен нет норма ослаблен нет

Балл 0 1 2 0 1 2

баллы суммируются согласно указанным в табл. 4-м значениям. Максимальная сумма баллов - 10.

Диагноз ДПН маловероятен, если сумма баллов по обеим нижним конечностям 2 и менее. Сумма баллов от 3 до 5 соответствует легкой полинейропатии, от 6 до 8 - средней степени сенсорных расстройств. Тяжелая полинейропатия (сенсорный дефицит) устанавливается при сумме баллов 9 или 10. Согласно современным представлениям о про-грессировании ДПН, по мере увеличения тяжести сенсорного дефицита доля обратимых изменений уменьшается, а доля органических, необратимых изменений нарастает. Поэтому эффективность лекарственных препаратов патогенетического действия теоретически должна быть максимальна при легком сенсорном дефиците и минимальна при тяжелой ДПН. Таким образом, планируя долгосрочную программу профилактики прогрессирования ДПН при помощи компенсации СД и дополнительного патогенетического лечения, следует подбирать больных с легким сенсорным дефицитом. Кроме того, показано, что балл NDSm больше или равный 6, является надежным предиктором развития синдрома диабетической стопы .

Диспансерное наблюдение за больным с СД подразумевает определенную периодичность оценки неврологического статуса нижних конечностей. Осмотр стоп является обязательным компонентом стандартного осмотра больного СД, однако определение чувствительности можно проводить в зависимости от степени тяжести сенсорного дефицита. Для лиц с отсутствием чувствительности к 10-гр. монофила-менту или тяжелой нейропатией по шкале NDSm контроль чувствительности можно не проводить, т.к. факт тяжелой, необратимой ДПН уже установлен, риск СДС определен как высокий, а сама ДПН необратима. В этих случаях осмотр проводится для оценки наличия факторов риска развития СДС. Во всех остальных случаях оценку чувствительности следует проводить ежегодно. Исключением являются больные, которым проводится патогенетическое лечение. Возможно, в этом случае необходима более частая оценка параметров чувствительности.

Лечение ДПН_

Достижение нормогликемии является основным направлением в профилактике ДПН. Так, в ходе исследования DCCT было продемонстрировано значительное снижение частоты развития нейропатии (на 64%), частоты выявления нарушений проводимости по нервным волокнам и развития автономной дисфункции (на 44% и 53%) на фоне интенсивной инсулинотерапии и достижения компенсации

углеводного обмена через 5 лет наблюдения . Аналогичные данные получены и при дальнейшем наблюдении за указанной когортой пациентов , что свидетельствует о наличии т.н. «метаболической памяти». Последнее определяет необходимость наиболее раннего достижения и поддержания нормогликемии. Более того, существует некий «гликемический порог», превышение которого запускает каскад патологических реакций и ведет к развитию и про-грессированию ДПН. Важна не только степень гипергликемии, но и ее длительность. Поддержание нормогликемии в течение длительного времени у больных с выраженными проявлениями ДПН приводит к задержке прогрессирова-ния повреждения периферических нервов, что чрезвычайно ценно, но не способствует быстрой ликвидации ее проявлений. В связи с этим для повышения качества жизни пациентов требуется дополнительное симптоматическое лечение, особенно при наличии болевого синдрома.

Периферическая нейропатическая боль у больных с СД определяется следующим образом: «боль, возникающая как прямое следствие патологических изменений в периферической соматосенсорной нервной системе у лиц с сахарным диабетом» . Выраженность клинической симптоматики может быть оценена с использованием целого ряда опросников и шкал (ВАШ, шкала Ликерта, TSS, NTSS, NPSI) . Перед началом симптоматической терапии необходимо исключить другие причины болевой нейропатии: онкологические заболевания, уремия, алкогольная нейропатия, постгерпетическая и ВИЧ-ассоциированная нейропатия, нейропатии на фоне химиотерапии. Также необходимо учесть возможные противопоказания и оценить сопутствующую терапию на предмет возможных лекарственных взаимодействий.

Нарушение сна из-за болей, нарушение качества жизни и значительная интенсивность боли (более 40 мм по визуально-аналоговой шкале боли - ВАШ) должны рассматриваться как основные показания для назначения терапии. В качестве средств симптоматической терапии с доказанной эффективностью (уровень рекомендаций А) могут быть назначены трициклические антидепрессанты, габа-пентин, прегабалин и дулоксетин (рис. 1) . Моноте-

БОЛЕВАЯ ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ - Диагноз исключения Тяжесть ДПН (степень сенсорного дефицита). Выраженность симптомов; Влияние на сон и качество жизни; Длительность СД; Возраст пациента; Личностные особенности пациента; Сопутствующие заболевания и возможные противопоказания;

Оценить метаболический контроль - коррекция; Дислипидемия - лечение; отказ от курения и алкоголя; контроль АД.

Оценка эффекта через 2-4 недели Эффективность- ф боли>50%(<3\10) Контроль боли не адекватен или выявлены противопоказания Замена препарата, комбинированная терапия?

Контроль боли не достигнут

Опиоидный анальгетик (Трамадол)

рис. 1: Алгоритм лечения болевой диабетической полинейропатии.

ТЦА - трициклические антидепрессанты; СИОЗСН - селективные ингибиторы

обратного захвата серотонина и норадреналина.

рапию указанными препаратами следует рассматривать как терапию первой линии, а при недостаточной эффективности возможно назначение их комбинаций или сочетание с препаратами второй линии (трамадол, пластырь с лидо-каином и др.) .

Выбор стартового препарата определяется безопасностью его назначения, наличием коморбидных состояний и особенностями пациента.

Цель 100%-ного обезболивания является идеальной, однако только половине пациентов удается достичь снижения выраженности боли более чем на 50% от исходных значений по ВАШ. Снижение выраженности боли менее чем на 30% свидетельствует о неэффективности терапии, снижение выраженности боли на 30-50% рядом авторов рассматривается как достижение эффекта, часть же экспертов считают это частичным эффектом и показанием для комбинированной терапии. В табл. 2 представлены схемы титрации основных препаратов для симптоматического лечения болевой ДПН.

Фармакотерапия болевой ДПН во многих странах практически полностью представлена средствами симптоматической терапии, которые способны устранить клиническую симптоматику, но не оказывают воздействия на патогенез и течение ДПН .

Альфа-липоевая кислота (АЛК) (при в/в назначении) является единственным средством патогенетической терапии с подтвержденной эффективностью в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях и в ме-таанализе (уровень рекомендаций А) . Терапия АЛК способствует не только регрессу клинической симптоматики, но и улучшает объективные показатели функции периферической нервной системы . При пероральной терапии ДПН используются различные схемы и режимы назначения АЛК. В большинстве случаев пероральная суточная доза АЛК составляет 600-1800 мг.

таблица 2: Эффективные дозы и титрационные схемы для препаратов симптоматической терапии ДПН.

Препараты Типичные эффективные дозировки Схемы титрации Время наступления эффекта

Амитриптилин 100-150 мг/сут (150 мг на ночь или 75 мг дважды в день) День 1: 12,5 мг/сут Дни 2-7: 25 мг/сут Нед. 2: 50 мг/сут Нед. 3: 75 мг/сут Нед. 4: 100 мг/сут Нед. 5-8: 150 мг/сут 6-8 недель

Дулоксетин 60-120 мг/сут (60 мг1-2 р/сут) Нед. 1: 30 мг/сут Нед. 2-3: 60 мг/сут Нед. 4: 120 мг/сут 4 недели

Габапентин 1800-2400 (при необходимости до 3600) мг/сут День 1: 300 мг на ночь День 2: 300 мг 2 р/сут День 3: 300 мг 3 р/сут Нед. 2: 600 мг 3 р/сут Нед. 3: 900 мг 3 р/сут 4 недели

Прегабалин 300-600 мг/сут Нед. 1: 150 мг/сут Нед. 2: 300 мг/сут Нед. 3: 600 мг/сут 4-6 недель

Клиническая эффективность препаратов а-липоевой кислоты зависит не только от исходного уровня HbAlc, но и от степени сенсорного дефицита, длительности СД и соблюдения правил применения лекарственного препарата . Наиболее эффективен прием АЛК у пациентов без выраженного сенсорного дефицита, без тяжелой полинейропатии, с умеренным стажем СД и уровнем HbAlc менее 8%. Следует отметить, что если АЛК применяется с целью предотвращения прогрессирования сенсорного дефицита (патогенетическая терапия), то длительность лечения должна быть значительной. В частности, в исследовании NATHAN, в котором было показано влияние АЛК на про-грессирование сенсорного дефицита, длительность приема препарата составила 4 года .

Ряд препаратов (пентоксифиллин) и методов физиотерапевтического лечения (лазеротерапия, магнитотерапия), широко применяющихся в повседневной практике, имеют сомнительную эффективность .

Многие средства симптоматической терапии имеют целый ряд противопоказаний и ограничений к применению. Так, амитриптилин потенциально кардиотоксичен и не рекомендован в старшей возрастной группе (более 65 лет) из-за увеличения риска сердечно-сосудистых событий . Дулоксетин с осторожностью назначается пациентам с заболеваниями печени, прегабалин и габапентин могут способствовать задержке жидкости. АЛК характеризуется хорошим профилем безопасности и при необходимости может комбинироваться с любым средством симптоматической терапии.

Первичный выбор препарата основывается на особенностях пациента, степени компенсации СД, выраженности болевой симптоматики, наличии значимой сопутствующей патологии, стоимости и доступности препаратов. Следует отметить, что эффект плацебо относительно снижения боли может варьировать от 0 до 50%.

Важно осознавать цели терапии и пути их реализации. Профилактика и терапевтическая стратегия должны быть индивидуализированы, носить дифференцированный характер, учитывать экономические аспекты, клинические и психосоциальные особенности пациента.

Реальность такова, что лишь немногие пациенты достигнут 100% облегчения боли, в то время как многим больным потребуется комбинация препаратов. Подобно другим больным, испытывающим хроническую боль, пациентам с болевой ДПН может потребоваться помощь психотерапевта, физиотерапия и другие дополнительные методы.

Компенсация СД является не только основой снижения риска развития и прогрессии ДПН, но и предиктором эффективности патогенетической и симптоматической терапии.

Заключение

В связи с тем, что данная публикация предназначена в первую очередь для практических целей, авторы считают целесообразным высказать некоторые соображения по вопросу выбора способа лечения ДПН.

Практически во всех международных экспертных соглашениях по ДПН и ее лечению, а также в работах, посвящен-

ных патогенезу этого осложнения СД, указывается на недостаточную изученность ДПН и её гетерогенность.

Многофакторный патогенез ДПН, отдельные сегменты которого находятся в сложных взаимосвязях, нередко противоположным образом взаимодействующих или дублирующих друг друга, не позволяет исследователям выделить какую-либо группу больных с одинаковым ключевым механизмом развития патологии. С одной стороны, данная проблема приводит к отсутствию на настоящий момент той молекулы, которая бы надежно блокировала развитие ДПН. С другой стороны, сложность доклинической диагностики ДПН и проблемы с отбором гомогенных групп больных с СД и ДПН приводят к снижению доказательной ценности РКИ по патогенетической терапии ДПН . Возможно, этим обусловлено отсутствие однозначного мнения о месте и роли патогенетической терапии в лечении и профилактике ДПН.

Авторы обзоров, посвященных теориям развития ДПН, сходятся во мнении относительно динамики развития нейропатического процесса во времени . Согласно этим устоявшимся представлениям в начале СД отмечается преимущественно нейрональная дисфункция, которая при достижении стойкой компенсации углеводного обмена практически полностью обратима. По мере увеличения стажа СД влияние гипергликемии становится более значительным, и функциональные расстройства становятся менее обратимыми или совсем необратимыми. В дальнейшем доля органических необратимых изменений в периферическом нерве нарастает, и пациент проходит точку «невозврата», за которой патогенетическое лечение не имеет смысла. Основываясь на этих представлениях, можно попытаться дифференцированно подойти к лечению ДПН.

Можно предположить, что в самом начале развития ДПН преобладают обратимые периферические механизмы. Это относится как к сенсорному дефициту, так и к болевой симптоматике. Поэтому на этих этапах назначение АЛК представляется более оправданным, чем симптоматических препаратов. Напротив, если у больного тяжелый и среднетяжелый сенсорный дефицит, то применять препараты патогенетического действия бессмысленно, т.к. больной прошел точку невозврата. Если при этом есть болевая симптоматика, то следует в первую очередь назначать симптоматические препараты, т.к. у такого пациента в силу де-афферентации большее значение могут иметь центральные механизмы. Так как симптоматические средства не способны предотвращать ДПН или тормозить ее развитие, то длительность их назначения определяется только эффектом собственно препарата плюс 2-3 месяца после достижения эффекта.

На практике часто приходится сталкиваться с ситуацией, когда «положительные» нейропатические ощущения, в т.ч. и боль, имеются у больного с умеренным и легким сенсорным дефицитом. В данной ситуации цель лечения представляется двоякой: лечение симптомов и восстановление функции периферических нервов. На первый взгляд, этим задачам удовлетворяет АЛК.

Известно, что влияние АЛК на симптомы является основой оценки ее эффективности при ДПН. Причем именно этот эффект ставится во главу угла всеми экспертами в области ДПН, в то время как влияние препарата на сенсорный дефицит представляется менее убедительным. Так как

работ, объясняющих механизм влияния АЛК на симптомы нейропатической боли, нет, можно предположить, что препарат, улучшая посредством уже изученных эффектов функцию периферического нерва, воздействует на периферические механизмы развития нейропатических симптомов и, в частности, боли. Ремиелинизация, улучшение функции рецепторов, и, в итоге, улучшение нейрональной проводимости - возможно, и есть процессы, лежащие в основе влияния АЛК на симптомы. Не следует также забывать и о роли периферической нейрональной дисфункции в активации центральных механизмов формирования нейропатической боли. В этом аспекте улучшение периферической функции теоретически может сопровождаться уменьшением степени деафферентационной гиперчувствительности и опосредованным подавлением активности центральных механизмов нейропатической

боли. Причем чем больше степень поражения периферического нерва (необратимые изменения), тем меньше ожидаемый эффект препарата. Несомненно, степень воздействия АЛК на симптомы боли несравнима с эффектом симптоматических препаратов, если ориентироваться на показатель NN1: для АЛК он составляет 4,2-6,3, а для антиконвульсантов и антидепрессантов колеблется около 2,1-4 . Следует отметить, что такое сравнение не вполне корректно, т.к. прямых сравнительных исследований этих препаратов не проводилось. Тем не менее применение АЛК у лиц с легкой полинейропатией и наличием симптомов представляется вполне логичным. Подобный выбор тактики лечения ДПН позволяет в определенной степени урегулировать имеющиеся в настоящее время в литературе противоречия между назначением препаратов симптоматического и патогенетического действия.

Список литературы

1. Бреговский В.Б., Посохина О.В., Карпова И.А. Предикторы эффективности лечения диабетической полинейропатии нижних конечностей альфа-липоевой кислотой. Терапевтич. архив. 2005; 10: 15-19.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Издание 6-е, 2013.

3. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки качества лечебной помощи больным. М., 2008.

4. Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Игнатова О.Ю. Оценка эффективности различных режимов пероральной терапии альфа-липоевой кислотой болевой формы диабетической периферической полинейропатии. Сахарный диабет № 2. 2010: 3-7.

5. Хуторная О.Е., БреговскийВ.Б., ДеминаА.Г., КарповаИ.А. Частота выявления диабетической полиневропатии нижних конечностей у больных сахарным диабетом в Санкт-Петербурге. Ученые записки СПбГМУ имени И.П. Павлова. 2013; XX (2): 59-61.

6. Abad F., Diaz-Gomez N.M., Rodriguez I. et al. Subclinical pain and thermal sensory dysfunction in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Diabet Med. , 2002; 19: 827-831

7. Abbott C., Carrington A., Ashe H. et al. North-West Diabetes Foot Care Study. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community based patient cohort. Diabet. Med. 2002; 19: 377-384.

8. Airey M., Bennett C., NicolucciA., WilliamsR. Aldose reductase inhibitors for the prevention and treatment of diabetic peripheral neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2:CD002182, 2000.

9. American Diabetes Association and American Academy of Neurology. Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy (Consensus Statement). Diabetes Care 1988; 11: 592-597.

10. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The Sensory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are Improved With a-Lipoic Acid (The SYDNEY Trial). Diabetes Care 2003; 26:770-776,

11. Amthor K.F., Dahl-Jorgensen K., Berg T.J. et al. The effect of 8 years of strict glycaemia control on peripheral nerve function in IDDM patients: the Oslo Study. Diabetologia 1994; 37: 579-784.

12. Arezzo J.C., Zotova E. Electrophysiologic measures of diabetic neu-

ropathy: mechanism and meaning. International Rev Neurobiol. 2002; 50: 229-255.

13. Arezzo J.C: The use of electrophysiology for the assessment of diabetic neuropathy. Neurosci Res Comm. 1997; 21: 13-22.

14. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain.Eur J Neurol 2006; 13: 1153-1169.

15. BoultonA.J., Gries F.A., Jervell J.A. Guidelines for the diagnosis and outpatient management of diabetic peripheral neuropathy. Diabet Med. 1998; 15: 508-514.

16. Boulton A.J., MalikR.A., Arezzo J.C., Sosenko J.M. Diabetic somatic neuropathies. Diabetes Care 2004; 27: 1458-1486.

17. Boulton A.J., Kubrusly D.B., Bowker J.H. et al. Impaired vibratory perception and diabetic foot ulceration. Diabet Med. 1986; 3: 335-337.

18. Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C. American Diabetes Association. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. DiabetesCare 2005; 28: 956-962.

19. Bril V., England J., Franklin G.M. et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: Report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2011; 76: 1.

20. Bril V. Electrophysiologic testing. In Textbook of Diabetic Neuropathy. Gries FA, Cameron NE, Low PA, Ziegler D, Eds. Stuttgart, Thieme, 2003: 177-184.

21. Catherine L. Martin et al. Neuropathy Among the Diabetes Control and Complications Trial Cohort 8 Years After Trial Completion. Diab. Care 2006; 29 (2): 340-344.

22. Cohen H.W., Gibson G., Alderman M. Excess risk of myocardial infarction in patients treated with antidepressant medications: association with use of tricyclic agents. American Journal of Medicine 2000; 108: 2-8(7).

23. Coppini D.V., WellmerA., Weng C. et al. The natural history of diabetic peripheral neuropathy determined by a 12 year prospective study using vibration perception thresholds. J Clin Neurosci 2001; 8: 520-524.

24. Cruccu G., Anand P., Attal N. et al. TS.EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. Eur J Neurol 2004; Mar;11: 153-162.

25. Davies M., Brophy S, Williams R., Taylor A. The Prevalence, Sever-

НАУЧНЫЙ ОБЗОР

ity, and Impact of Painful Diabetic Peripheral Neuropathy in Type 2 Diabetes Diabetes Care 2006; 29: 1518-1522.

26. DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group).The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. NEnglJMed. 1993; 329: 977-986.

27. DCCT Research Group: The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Int Med 1995; 122: 561-568.

28. Dyck P.J., Albers J., Andersen H. et al. Diabetic polyneuropathies: update on research definition, diagnostic criteria and estimation of severity . Diabetes Metab Res Rev. - 2011; 27: 620-628.

29. Dyck P.J., Davies J.L., Clark V.M. et al. Modeling chronic glycemic exposure variables as correlates and predictors of microvascular complications of diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 2282-2288.

30. Dyck P.J., Davies J.L., Litchy W.J. et al: Longitudinal assessment of diabetic polyneuropathy using a composite score in the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort. Neurology 1997; 49: 229-239.

31. Dyck P.J., Davies J.L., Wilson D.M. et al. Risk factors for severity of diabetic polyneuropathy: intensive longitudinal assessment of the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort. Diabetes Care 1999; 22: 1479-1486.

32. Dyck P.J., Karnes J.L., O"Brien P.C. et al. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurol 1992; 42: 1164-1170.

33. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L. et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephrop-athy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993; 43: 817-824.

34. Dyck P.J., Norell J., TritshlerH. et al. Challenges in design of multicenter trials. End points assessed longitudinally for change and mono-tonicity. Diabetes Care 2007; 30: 2619-2625.

35. Dyck P.J., O"Brien P.C. Quantitative sensation testing in epidemiological and therapeutic studies of peripheral neuropathy. Muscle Nerve 1999; 22: 659-662.

36. Dyck P.J. Severity and staging of diabetic polyneuropathy. In Textbook of Diabetic Neuropathy. Gries FA, Cameron NE, Low PA, Ziegler D, Eds. Stuttgart, Thieme, 2003; 170-175.

37. Ellenberg M. Diabetic neuropathic cachexia. Diabetes. 1974; 23: 418-421.

38. England JD, Gronseth GS, Franklin G et al. American Academy of Neurology, American Association of Electrodiagnostic Medicine, American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Distal symmetric polyneuropathy: a definition for clinical research: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2005; 64: 199-207.

39. Fedele D., Comi G., Coscelli C. et al. A multicenter study on the prevalence of diabetic neuropathy in Italy. Diabetes Care, 20 (5): 836-843.

40. Franklin G.M., Kahn L.B., Baxter J. et al. Sensory neuropathy in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Am J Epidemiol 1990; 131: 633-643.

41. Franklin G.M., Shetterly S.M., Cohen J.A. et al. Risk factors for distal symmetric neuropathy in NIDDM. Diabetes Care 1994; 17: 11721177.

42. Gelber D.A., Pfeifer M.A., Broadstone V.L. Components of variance for vibratory and thermal thresholds testing in normal and diabetic subjects. J Diabetes Complications 1995; 9: 170-176.

43. Gerr F., Letz R. Covariates of human peripheral function: vibrotac-tile and thermal thresholds. II. Neurotoxicol Teratol 1994; 16: 105-112.

44. Hirai A., Yasuda H., Joko M. et al. Evaluation of diabetic neuropathy

through the quantitation of cutaneous nerves. J Neurolog Sci 2000; 172: 55-62.

45. International Conceunsus on the Diabetic Foot. DFSG.1999.

46. International Consensus on the Diabetic Foot & Practical Guidelines on the Management and Prevention of the Diabetic Foot. IWGDF. 2007.

47. Kastenbauer T., Sauseng S., Sokol G. et al. A prospective study of predictors for foot ulceration in type 2 diabetes. J AmPodiatr Med Assoc 2001; 91: 343-350.

48. Manes Ch., Papazoglou N. et al. Prevalence of Diabetic Neuropathy and Foot Ulceration: Identification of Potential Risk Factors-A Population-Based Study. Wounds Volume 2002; 14: 11-15.

49. Martina I., van Koningsveld R., Schmitz P. et al. Measuring vibration threshold with a graduated tuning fork in normal aging and in patients with polyneuropathy J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1998; 65: 743-747.

50. Maser R.E., Steenkiste A.R., Dorman J.S. et al. Epidemiological correlates of diabetic neuropathy: report from Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetes 1989; 38: 1456-1461.

51. Melton L.J., Dyck P.J. Clinical features of the diabetic neuropathies epidemiology. In: Dyck P. J., Thomas P. K., Asbury A. K., et al, eds. Diabetic neuropathy. Philadelphia: WB Saunders 1987; 27-35.

52. Melton L.J., Dyck P.J. Epidemiology. In Diabetic Neuropathy. 2nd ed. Dyck PJ, Thomas PK, Eds. Philadelphia, W.B. Saunders, 1999; 239-278.

53. Muller-Felber W., Landgraf R., ScheuerR. et al. Diabetic neuropathy 3 years after successful pancreas and kidney transplantation. Diabetes 1993; 42: 1482-1486.

54. NICE clinical guideline. Neuropathic pain - pharmacological Management. Issued: November 2013. NICE clinical guideline 173. guidance.nice.org.uk/cg173

55. Oyibo S., Prasad Y., Jackson N. et al. The relationship between blood glucose excursions and painful diabetic peripheral neuropathy: a pilot study. Diabet Med. 2002; 19: 870-873.

56. Padua L., Saponara C., Ghirlanda R. et al. Lower limb nerve impairment in diabetic patients: multiperspective assessment. Eur J Neurol 2002; 9: 69-73.

57. Partanen J., Niskanen L., Lehtinen J., Mervaala E. et al. Natural history of peripheral neuropathy in patients with non-insulin dependent diabetes. New Engl J Med 1995; 333: 39-84.

58. Pfeifer M., Schumer M. Clinical trials of diabetic neuropathy: past, present, and future Diabetes 1995; 44: 1355-1361.

59. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973. Dia-betesCare.1978; 1: 168-188.

60. Polydefkis M., Hauer P., Griffin J.W., McArthur J.C. Skin biopsy as a tool to assess distal small fiber innervation in diabetic neuropathy. Dia-bet Technol Ther 2001; 3: 23-28.

61. Quattrini C., Tavakoli M., Jeziorska M. et al. Surrogate markers of small fiber damage in human diabetic neuropathy. Diabetes 2007; 56: 2148-2154.

62. Ruhnau K.J., Meissner H.P., Finn J.R. et al. Effects of 3-week oral treatment with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy. Diabet Med 1999; 16: 1040-1043.

63. Sima A.A.F., Brown M.B., Prashar A. et al. The reproducibility and sensitivity of sural nerve morphometry in the assessment of diabetic peripheral neuropathy. Diabetologia 1992; 35: 560-569.

64. Sima A.A.F. Diabetic neuropathy: the utility of nerve biopsy. Elec-troencephalog Clin Neurophysiol Suppl 1999; 50: 525-533.

65. Sorensen L., Molyneaux L., Yue D.K. Insensate versus painful dia-

betic neuropathy: the effects of height, gender, ethnicity and glycaemic control. Diabetes Res Clin Pract 2002; 57: 45-51.

66. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, Ward JD, Manes C, Ionescu-Tirgoviste C, Witte DR, Fuller JH, EURODIAB Prospective Complications Study Group. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005;352:341-350

67. Tesfaye S., Stevens L.K., Stephenson J.M. et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: The EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1996; 39: 1377-1384.

68. Tesfaye S. et al. Diabetic Neuropathies: Update on Definitions, Diagnostic Criteria, Estimation of Severity, and Treatments. Diabetes Care 2010; 33: 2285-2293.

69. Tesfaye S. et al. Painful diabetic peripheral neuropathy: consensus recommendations on diagnosis, assessment and management. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 629-638.

70. Thomas P.K. Nerve biopsy. Diabet Med 1997; 16: 351-352.

71. Tkac I., Bril V. Glycemic control is related to the electrophysiologic severity of diabetic peripheral sensorimotor polyneuropathy. Diabetes Care 1998; 21: 1749-1752.

72. Treede R.D., JensenT.S., Campbell J.N. Cruccu Getal. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008; 70: 1630-1635.

73. UKPDS: Intensive blood glucose with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-853.

74. Vinik A.I., Suwanwalaikorn S., Stansberry K.B. et al. Quantitative measurement of cutaneous perception in diabetic neuropathy. Muscle Nerve. 1995; 18: 574-584.

75. Young M.J., Boulton A.J.M., MacLeod A.F. et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia 1993; 36: 150-154.

76. Young M.J., Breddy J.L., Veves A., Boulton A.J.M. The prediction of diabetic foot ulceration using vibration perception thresholds: a prospective study. Diabetes Care 1994; 17: 557-560.

77. Zaslansky R., Tarnitsky D. Clinical applications of quantitative sensory testing (QST). J Neurol Sci 1998; 153: 215-238.

78. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral Treatment With a-Lipoic Acid Improves Symptomatic Diabetic Polyneuropathy (The SYDNEY 2 trial) Diabetes Care 2006; 29: 2365-2370.

79. Ziegler D., Gries F.A., Spuler M., Lessmann F. The epidemiology of diabetic neuropathy: DiaCAN Multicenter Study Group. Diabet Med 10 1993; (Suppl. 2): 82S- 86S.

80. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti- oxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia 1995; 38: 1425-1433.

81. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care 1999; 22: 1296-1301.

82. Ziegler D. Painful Diabetic Neuropathy. Advantage of novel drugs over old drugs? Diabetes Care, 32, SUPP. 2, Nov. 2009: S414-419.

83. Ziegler D., Low P., Litchy W. et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with a-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care 2011; 34: 2054-2060.

Distal diabetic neuropathy: review of evidence-based recommendations

V.B. Beregovsky, V.N. Khramilin, I.Yu. Demidova, I.A. Strokov, I.V. Guryeva

Federal Medical Research Center (St. Petersburg); Pirogov Russian National Research Medical University (Moscow); Sechenov First Moscow State Medical University (Moscow); Federal Medical-Social Expertise Agency;

Keywords: diabetes mellitus, diabetic polyneuropathy, neuropathic pain.

Distal diabetic neuropathy is the leading neurological complication of type 2 diabetes. Diabetic neuropathy is heterogeneous in its clinical entity and the pattern of peripheral neural system damage. In most cases the diagnosis is based on the typical neurological symptoms, the results of neurological examination and neurophysiological testing, where available. Medical treatment of pain in distal diabetic neuropathy includes symptomatic and

pathogenetic medications. Effective control of diabetes is crucial for reduction of risk of neuropathy progression and is a predictive factor of effective symptomatic and pathogenetic treatment. The primary choice of medication is based on patient"s characteristics, diabetes control, pain severity, concomitant diseases and commercial availability of medications.

Контактный адрес: Храмилин Владимир Николаевич - канд. мед. наук, доц. каф. эндокринологии и диабетологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Тел.: +7 903-719-38-56; e-mail: [email protected];

В.Б. Бреговский - вед. науч. сотрудник НИЛ «Диабетическая стопа»;

И.Ю. Демидова - зав. каф. эндокринологии и диабетологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; И.А. Строков - доц. каф. эндокринологии и диабетологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России;

И.В. Гурьева - проф. каф. эндокринологии и диабетологии РМЛПО.

Диабетическая полинейропатия проявляется как осложнение сахарного диабета. Основывается недуг на повреждении нервной системы больного. Зачастую недуг формируется у людей через 15–20 лет после того, как развился сахарный диабет. Частота прогрессирования недуга до осложнённой стадии составляет 40–60%. Заболевание может проявиться у людей как с 1 типом болезни, так и со 2.

Для быстрого диагностирования недуга по международной систематизации болезней МКБ 10 диабетической полинейропатии присвоен код G63.2.

Этиология

Периферическая нервная система у человека разделяется на два отдела – соматический и вегетативный. Первая система помогает осознанно контролировать работу своего тела, а с помощью второй контролируется автономная работа внутренних органов и систем, к примеру, дыхательная, кровеносная, пищеварительная и т. д.

Полинейропатия поражает обе эти системы. При нарушении соматического отдела у человека начинаются обострённые приступы боли, а автономная форма полинейропатии несёт значительную угрозу жизни человека.

Развивается недуг при повышенном показателе сахара в крови. Из-за у пациента нарушаются обменные процессы в клетках и тканях, что и провоцирует сбой в периферической нервной системе. Также в развитии такой болезни немалую роль играет кислородное голодание, которое также является признаком диабета. За счёт такого процесса ухудшается транспортирование крови по всему организму и нарушается функциональность нервных волокон.

Классификация

Опираясь на то, что заболевание поражает нервную систему, у которой есть две системы, клиницисты определили, что одна классификация недуга должна распределять полинейропатию на соматическую и автономную.

Также докторами выделена систематизация форм патологии по локализации поражения. В классификации представлено три типа, которые указывают на повреждённое место в нервной системе:

• сенсорная – ухудшается чувствительность к внешним раздражителям;
• моторная – характеризуется нарушений движений;
• сенсомоторная форма – сочетаются проявления обоих типов.

По интенсивности недуга, доктора выделяют такие формы – острая, хроническая, безболевая и амиотрофическая.

Симптоматика

Диабетическая дистальная полинейропатия зачастую развивается в нижних конечностях, и очень редко в верхних. Формируется недуг на протяжении трёх стадий, и на каждой из них проявляются различные признаки:

• 1 стадия субклиническая – характерных жалоб нет, проявляются первые изменения в нервной ткани, снижается чувствительность на изменение температуры, боли и вибрации;
• 2 стадия клиническая – появляется болевой синдром в любых частях тела с разной интенсивностью, немеют конечности, ухудшается чувствительность; хроническая стадия характеризуется сильными покалываниями, онемением, жжением, болями в разных областях тела, особенно в нижних конечностях, нарушается чувствительность, прогрессируют все симптомы ночью;

Безболевая форма проявляется в онемении стоп, существенно нарушенной чувствительности; при амиотрофическом типе, пациента беспокоят все вышеупомянутые признаки, а также проявляется слабость в мышцах и затруднение передвижения.

• 3 стадия осложнения – у больного появляются существенные язвы на кожном покрове, в частности на нижних конечностях, образования могут иногда вызывать лёгкие боли; при последней стадии больному могут провести ампутацию поражённой части.

Также все симптомы доктора разделяют на два типа - «положительные» и «отрицательные». Диабетическая полинейропатия имеет такие симптомы из «положительной» группы:

• жжение;
• кинжального характера;
• покалывания;
• усиленная чувствительность;
• ощущение болей от лёгкого прикосновения.

К группе «отрицательных» признаков относится:

• одеревенелость;
• онемение;
• «омертвение»;
• покалывания;
• неустойчивые движения при ходьбе.

Также заболевание может вызывать головные боли и головокружения, судороги, нарушение речи и зрения, диарею, недержание мочи, аноргазмию у женщин.

Диагностика

При выявлении нескольких симптомов, человеку нужно срочно обратиться за консультацией к доктору. С такими жалобами пациенту рекомендуется обратиться к эндокринологу, хирургу и неврологу.

Диагностика диабетической полинейропатии основывается на анализе жалоб больного, анамнеза заболевания, жизни, физикального осмотра и лабораторно-инструментальных методов обследования. Помимо симптоматики, медик должен определить внешнее состояние ног, пульс, рефлексы и кровяное давление в верхних и нижних конечностях. При осмотре доктор проводит:

• оценку сухожильного рефлекса;
• определение тактильной чувствительности;
• выявление глубокой проприоцептивной чувствительности.

При помощи лабораторных методов обследования медик выявляет:

• уровень холестерина и липопротеидов;
• содержание глюкозы в крови и моче;
• количество инсулина в крови;
• С-пептид;
• гликозилированный гемоглобин.

Инструментальное исследование также очень важно во время диагностики. Для точного определения диагноза пациенту нужно провести:

• ЭКГ и УЗ исследование сердца;
• электронейромиографию;
• биопсия;

Одним методом установить недуг невозможно, поэтому чтобы точно поставить диагноз «дистальная диабетическая полинейропатия» нужно применять все вышеупомянутые методы обследования.

Лечение

Для того чтобы устранить недуг, больному назначаются специальные препараты, которые положительно влияют на различные этиологические факторы развития патологии.

Терапия, назначенная доктором, заключается в нормализации показателей сахара в крови. Во многих случаях такого лечения достаточно для устранения признаков и причин полинейропатии.

Лечение диабетической полинейропатии нижних конечностей базируется на употреблении таких лекарств:

• витамины группы Е;
• антиоксиданты;
• ингибиторы;
• актовегин;
• обезболивающие;
• антибиотики.

Употребляя препараты, больному сразу становится легче, устраняются многие симптомы и причины. Однако в целях эффективной терапии лучше использовать несколько методов лечения. Таким образом, доктора назначают пациентам немедикаментозную терапию при подобном поражении нижних конечностей:

• согревание ног массажем и тёплыми носками, при этом нельзя применять грелки, открытый огонь или горячие ванны для достижения этой же цели;
• использование специальных ортопедических стелек;
• обрабатывать раны антисептиком;
• лечебная физкультура по 10–20 минут каждый день.

Чтобы устранить недуг можно выполнять такие упражнения, даже в сидячем положении:

• сгибание и разгибание пальцев нижних конечностей;
• пяткой упираемся в пол, а носком двигаем по кругу;
• потом наоборот – носок на полу, а пятка крутится;
• по очереди опирать в пол то пятку, то носок;
• вытянув ноги сгибать голеностопы;
• рисовать в воздухе различные буквы, цифры и символы, при этом ноги должны быть вытянутыми;
• катание скалки или валика только стопами;
• стопами делать шар из газеты.

Также при полинейропатии доктора иногда назначают пациенту использование рецептов народной медицины в терапии. Лечение народными средствами подразумевает под собой использование таких ингредиентов:

К этому списку иногда добавляют ещё чеснок, лавровый лист, яблочный уксус, лимон, топинамбур, соль. Назначение народных средств зависит от степени недуга, поэтому прежде, чем самостоятельно начинать терапию, нужно посоветоваться с доктором. Народная медицина не является единственным методом лечения, а лишь дополнением к основному медикаментозному устранению полинейропатии.

Прогноз

При диагнозе «диабетическая полинейропатия нижних конечностей» у пациента прогноз будет зависеть от стадии развития осложнения и контролируемости уровня глюкозы в крови. В любом случае данная патология требует постоянного медикаментозного лечения.

Профилактика

Если у человека уже был обнаружен сахарный диабет, то нужно быть максимально аккуратным и не допускать осложнений. В профилактические меры от полинейропатии входит – сбалансированное питание, активный способ жизни, отстранение от негативных привычек, а также больному нужно следить за массой тела и контролировать уровень глюкозы крови.

Диабетическая полинейропатия (ДП) – одно из наиболее тяжелых и распространенных осложнений сахарного диабета, которое неудовлетворительно диагностируется, характеризуется :
выраженной болевой симптоматикой
рядом тяжелых клинических нарушений
ранней инвалидизацией пациентов
значительным ухудшением качества жизни больных в целом

Проявления ДП коррелируют :
с длительностью заболевания
с возрастом пациентов

Данное осложнение (диабетическая полинейропатия ) по своей природе является гетерогенным , поскольку поражает проксимальные и дистальные периферические сенсорные и моторные нервы, а также автономную нервную систему.

Неврологические осложнения с одинаковой частотой встречаются при всех типах СД.

Наиболее тяжелые проявления ДП приводят :
при соматической ДП к развитию язвенных поражений нижних конечностей
при автономной ДП к высокой смертности больных

Эпидемиология

Частота развития ДП :
у больных СД типа 1 составляет 13-54%
у больных СД типа 2 составляет 17-45%

По данным ряда эпидемиологических исследований, частота ДП при всех типах сахарного диабета варьирует от 5 до 100% (большие расхождения данных связаны с трудностью диагностики и зависят от используемых методов исследования).

Классификация полинейропатий (И.И. Дедов и соавт., 2002):

1. Поражения центральной нервной системы :
энцефалопатия
миелопатия
2. Поражения периферической нервной системы :
диабетическая полинейропатия :
-сенсорная форма (симметричная, несимметричная)
-моторная форма (симметричная, несимметричная)
- сенсомоторная форма (симметричная, несимметричная)
диабетическая мононейропатия (изолированное поражение проводящих путей черепных или спинномозговых нервов)
автономная (вегетативная) нейропатия :
- кардиоваскулярная форма
-гастроинтестинальная форма
-урогенитальная форма
-бессимптомная гипогликемия
- другие

По классификации Boulton et al., 2005 выделяются следующие самостоятельные типы нейропатий :
острая сенсорная
хроническая сенсомоторная
тонких и толстых волокон
вегетативная
гипергликемическая
фокальные мононейропатии конечностей
краниальные
проксимальные моторные (амиотрофии)
трункальные радикулонейропатии и др.

Можно выделить еще три клинические разновидности диабетических нейропатий тонких волокон :
истинная - характеризуется позитивной неврологической симптоматикой, включающей жжение, покалывание, признаки дистального снижения чувствительности, снижение ахиллового рефлекса
псевдосирингомиелическая - характерно снижение болевой и температурной чувствительности в сочетании с нейропатией вегетативных волокон, при биопсии кожи обнаруживается явное поражение аксонов мелких волокон и умеренное поражение крупных волокон
острая - доминирует острая жгучая боль, аллодиния, гиперчувствительность к колющей стимуляции, может отмечаться снижение массы тела, бессонница, у мужчин эректильная дисфункция, анализ биоптата кожи свидетельствует об активной дегенерации миелинизированных и немиелинизированных волокон

Патогенез

Согласно современной теории патогенеза, ДП – это патология, которая развивается на фоне свойственных сахарному диабету метаболических и сосудистых нарушений.

Абсолютный или относительный дефицит инсулина имеет ведущее значение в механизмах возникновения ДП.

ДП является следствием нарушений структурно-функционального состояния и метаболического дисбаланса в периферических нервах.

!!! Следует обратить внимание на то, что изолированная гипергликемия не может лежать в основе формирования диабетических осложнений, так как отмечено, что интенсивный контроль уровня глюкозы в крови значительно уменьшает проявления поражений нервов и сосудов, однако не может полностью избавить от них пациента.

На сегодняшний день предполагается, что причиной формирования диабетических осложнений является комплекс метаболических нарушений, возникающих вследствие :
гипергликемии
недостаточности инсулина

В этом плане наибольшего внимания заслуживают ниже перечисленные обменные расстройства, которые имеют прямое отношение к структурно-функциональным повреждениям нервных волокон :
гликирование белков
полиоловый путь метаболизма
аккумуляция сорбитола
оксидативный стресс
снижение активности протеинкиназы С
свободнорадикальное разрушение клеточных мембран
нарушение метаболизма свободных жирных кислот

!!! К настоящему времени доказано, что при условии диабетической периферической нейропатии одновременно со снижением эндоневрального кровотока развивается гипоксия нервных волокон. Именно она является важнейшей причиной дисфункции нервов при сахарном диабете.

Безмякотные нервные волокна принимают участие в регуляции эндоневрального кровотока путем контроля образования артериовенозных анастомозов. Повреждение указанных волокон наблюдается в ранней фазе развития ДП. Отсутствие механизмов контроля образования артериовенозных анастомозов приводит к усилению эндоневральной гипоксии.

!!! Один из существенных признаков ДП – стимуляция формирования артериовенозных шунтов, которая проявляется расширением венозных сосудов стопы и повышением в них парциального давления кислорода.

Особое место в развитии диабетических осложнений отводится оксидативному стрессу . Одним из его последствий является снижение концентрации оксида азота (NO), обладающего антипролиферативным и вазодилататорным эффектами. Это приводит к ухудшению кровоснабжения нервных волокон и развитию их дисфункции.

Интенсивность оксидативного стресса возрастает также за счет угнетения природной антиоксидантной системы, что регистрируется по уменьшению количества таких тканевых ее компонентов, как восстановленный глютатион, аскорбиновая кислота, витамин Е, а также по снижению активности антиоксидантных ферментов. Оксидативный стресс сопровождается не только снижением содержания и нарушением функционирования природных антиоксидантов, но и прогрессирующим повреждением функции нервных волокон с дальнейшим развитием диабетической сенсорной полинейропатии.

Фактор питания, в частности недостаток витаминов, также играет определенную роль в развитии ДП :
нарушается всасывание углеводов
маскируются признаки гипогликемии (подавляются механизмы ее контррегуляции – угнетается глюкагоновая фаза адаптации и нивелируются адренергические симптомы-предвестники)
изменяется биодоступность пероральных сахаропонижающих препаратов

Обобщая данные относительно патогенеза ДП, можно сделать вывод, что повреждения нервных волокон, особенно на ранних этапах развития СД, не являются необратимыми, а могут быть ликвидированы путем улучшения кровоснабжения в невральных сосудах

Клиническая картина ДП

Стадия 0 : Симптомы и признаки отсутствуют .

Стадия1 : Субклиническая ДП
субклиническая ДП на стадии 1 может быть диагностирована в специализированных нейрофизиологических отделениях. Подобные диагностические тесты не рекомендуется применять в ежедневной практике.

!!! Проведение клинической дифференциальной диагностики между 0 и 1 стадиями ДП не представляется возможным.

Стадия 2 : Клиническая ДП

1. Хроническая болевая форма :
наличие симптомов, усиливающихся ночью, таких как жжение, острая и пронзающая боль
покалывание (±)
отсутствие либо нарушение чувствительности и ослабление или отсутствие рефлексов

2. Острая болевая форма :
плохой контроль СД, потеря массы тела
диффузная боль (туловище)
может наблюдаться гиперестезия
может быть ассоциирована с началом сахаропонижающей терапии
минимальные чувствительные расстройства или нормальная чувствительность при проведении периферического неврологического осмотра

3. Амиотрофия :
обычно встречается у лиц пожилого возраста с недиагностированным и плохо контролируемым СД типа 2
проявляется мышечной слабостью; поражает, как правило, проксимальные мышцы нижних конечностей; начало подострое
обычно сопровождается болью, в основном по ночам, при минимальных расстройствах чувствительности

4. Безболевая ДП в сочетании с полной или частичной потерей чувствительности :
симптомы отсутствуют либо отмечаются онемение стоп, нарушение температурной и болевой чувствительности с отсутствием рефлексов

Стадия 3 : Поздние осложнения клинической ДП
язвы стоп
нейроостеоартропатия
нетравматические ампутации

!!! О стадиях ДП см. также в статье Диабетическая нейропатия – решение проблем объективизации в разделе «Нврология и нейрохирургия» сайта сайт

Возможны на фоне ДП и фокальныу/ мультифокальные нейропатии (мононейропатии) :
черепно-мозговых нервов
нервов туловища
нервов конечностей
проксимальная моторная (амитрофия)
сопутствующие хронические воспалительные демиелинизирующие нейропатии

Клиническими проявлениями хронической сенсорно-моторной диабетической полинейропатии являются :
боль (чаще всего жгучего характера, усиливается в ночное время)
парестезии
гиперестезии
снижение чувствительности – вибрационной, температурной, болевой, тактильной
снижение или выпадение рефлексов
сухость кожи
повышение или понижение температуры
наличие каллюса (омозолелости) в областях повышенного давления

При этом следует подчеркнуть , что жалобы, характерные для нейропатии, отмечаются только у половины пациентов, а у остальных больных нейропатия носит бессимптомный характер.

Согласно утилитарной клинической классификации выделяют два основных варианта диффузной диабетической полинейропатии :
острая болевая (болезнь малых волокон) нейропатия
хроническая болевая (поражение больших и малых волокон) нейропатия

Продолжительность течения острой болевой диабетической нейропатии составляет 6-12 мес независимо от проводимой терапии. Патогенетическое лечение при острой болевой диабетической нейропатии, в частности назначение препаратов альфа-липоевой кислоты, не эффективно.

Хроническая болевая диабетическая нейропатия встречается гораздо чаще. Для нее характерно постепенное начало, интермиттирующее течение, наличие четкой связи между выраженностью болевого синдрома и уровнем гликемии и соответственно уменьшение симптомов при достижении компенсации СД.

Группы риска развития ДП :
больные СД типа 1 через 1 год после дебюта заболевания
больные СД типа 2 с момента диагностики заболевания

Следует также отметить , что зависимость между недостаточным контролем гликемии и выраженностью нейропатических проявлений четко прослеживается у пациентов с СД 1 типа, в то время как при СД 2 типа она, как правило, отсутствует.

Диагностика ДП

Наиболее типичные признаки ДП :
ослабление ахилловых рефлексов
снижение периферической вибрационной чувствительности

Сложность диагностики ДП заключается в том, что :
во-первых , возрастные изменения могут давать сходную клиническую картину
во-вторых , ДП часто может протекать бессимптомно и обнаруживаться только при электронейромиографическом исследовании

Существует пять факторов риска развития ДП (согласно данным исследования DCCT) :
1.длительность СД
2.степень гипергликемии
3.возраст пациента
4.мужской пол
5.более высокий рост

ДП чаще встречается у больных с диабетическими ретинопатией и нефропатией.

Значительная протяженность периферических нервных волокон предопределяет высокую активность обменных процессов в них, для чего необходимо их надлежащее обеспечение кислородом и энергией. В связи с этим наиболее подвержены развитию ДП нижние конечности, прежде всего стопы.

Поражение центральной нервной системы диагностируется невропатологом с применением специальных методов обследования.

Методы диагностики поражения периферической нервной системы

Сенорная форма нейропатии
нарушение вибрационной чувствительности
обязательный метод – калиброванный камертон (значения менее 4/8 октавы шкалы на головке большого пальца стопы)
дополнительный метод (при возможности) – биотензиометрия
нарушение температурной чувствительности
обязательный метод – касание теплым/холодным предметом
нарушение болевой чувствительности
обязательный метод – покалывание иглой
нарушение тактильной чувствительности
обязательный метод – касние монофиламентом плантарной поверхности стопы
нарушение проприоцептивной чувствительности
обязательный метод – выявление сенсетивной атаксии (неустойчивости в позе Ромбеога)
Моторная форма неропатии
проявления: мышечная слабость, мышечная атрофия
обязательный метод – выявление ослабления или отсутствия сухожильных рефлексов (ахилловых, коленных)
дополнительный метод (при возможности) – электронейромиография
Автономная форма нейропатии
кардиоваскулярная форма
обязательный метод
- вявление ортостатической гипотензии (снижение АД более либо равно 30 мм.рт.ст при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное)
- отсутствие ускорения ЧСС на вдохе и замедления на выдохе
- прба Вальсальвы (отсутствие ускорения ЧСС при натуживании)
дополнительный метод (при возможности)
- суточное мониторирование АД (осутствие ночного снижения АД)
- холтеровское мониторирование ЭКГ (разница между максимальной и минимальной ЧСС в течение суток меньше либо равно 14 уд/мин)
- запись ЭКГ при пробе Вальсальвы (отношение максимального RR к миниальному меньше либо равно 1,2)
гастроинтестинальная форма (энтеропатия)
обязательный метод – диагностируется по клинике чередования поносов и запоров, гастропареза, дискинезии желчевыводящих путей
дополнительный метод (при возможности) – гастроэнтерологическое обследование
урогенитальная форма
обязательный метод – диагностируется по отсутствию позывов к мочеиспусканию, наличие эректильной дисфункции, ретроградная эякуляция
дополнительный метод (при возможности) – урологическое обследование
бессимптомная форма – диагносцируется по отсутствию клинических симптомов

Скрининг для выявления диабетической полинейропатии :
проводится всем больным сахарным диабетом 1 типа через 5 лет после выявления заболевания и всем пациентам с сахарным диабетом 2 типа при постановке диагноза, затем ежегодно
определение температурной, болевой, тактильной и вибрационной чувствительности, сухожильных рефлексов
тщательный осмотр нижних конечностей и стоп

Лечение ДП

!!! До настоящего времени не разработано метода лечения, который стал бы золотым стандартом терапии ДП.

первоочередная цель для предупреждения ДП – достижение нормогликемии

одновременно с этим при наличии функционально-органических изменений необходимо назначение препаратов, влияющих на звенья патогенеза ДП и на симптомы ДП.

Патогенетическая терапия включает :
мероприятия, направленные на достижение и поддержание стойкой компенсации СД
ингибиторы альдозоредуктазы - блокаторы полиолового пути метаболизма глюкозы
витамины группы В - бенфотиамин и цианокобаламин – ингибиторы гликолиза, блокирующие глюкотоксический эффект и формирование конечных продуктов гликозилирования
-липоевая кислота - активирует митохондриальные ферменты и окисление глюкозы, тормозит глюконеогенез
эссенциальные жирные кислоты - обладают антиоксидантным эффектом и снижают гиперлипидемию.

Симптоматическая терапия включает мероприятия, направленные на :
устранение болевого синдрома
устранение судорог в конечностях
профилактику и лечение язвенных дефектов стопы
коррекцию минеральной плотности костной ткани при развитии остеопороза
лечение сопутствующих инфекций и т.д.

Современные подходы в терапии ДП
В настоящее время на первый план в реализации направленной нейротропной терапии ДП, как и в нейрофармакологии в целом, выдвинуты два основных подхода:
применение комбинированных нейротропных средств, содержащих компоненты, влияющие на различные звенья патогенеза этого синдрома и взаимодополняющие друг друга в фармакодинамическом и клиническом плане
применение монопрепаратов комплексного политопного типа действия, обладающих разносторонними и важными с точки зрения фармакологии и клиники эффектами

Следует подчеркнуть, что такие подходы не только не противоречат, но и оптимально дополняют друг друга, позволяя в полной мере реализовать стратегию комплексной нейротропной фармакотерапии при ДП.

К основным преимуществам упомянутых комбинированных препаратов следует отнести :
возможность применения доказанных стандартных эффективных сочетаний биологически активных веществ в пределах одной лекарственной формы (упрощение процедуры выбора лечебного средства для практического врача)
сокращение вынужденной полипрагмазии при сохранении или повышении эффективности лечения
улучшение комплайенса (удобство применения для больного и врача)
повышение доступности лечения, зависящее от стоимости препаратов

(1) На сегодняшний день наиболее эффективными средствами в лечении ДП считаются препараты тиоктовой (-липоевой) кислоты .

Основные механизмы действия a -липоевой кислоты могут быть сведены к следующим :
Влияние на энергетический метаболизм , обмен глюкозы и липидов: участие в окислительном декарбоксилировании a -кетокислот (пирувата и a -кетоглютарата) с активацией цикла Кребса; усиление захвата и утилизации глюкозы клеткой, потребления кислорода; повышение основного обмена; нормализация глюконеогенеза и кетогенеза; торможение образования холестерина.
Цитопротективное действие : повышение антиоксидантной активности (прямое и опосредованное через системы витаминов С, Е и глютатионовую); стабилизация митохондриальных мембран.
Влияние на реактивность организма : стимуляция ретикулоэндотелиальной системы; иммунотропное действие (снижение Ил1 и фактора некроза опухоли); противовоспалительная и обезболивающая активность (связанная с антиоксидантным действием).
Нейротропные эффекты : стимуляция роста аксонов; положительное влияние на аксональный транспорт; уменьшение вредного влияния на нервные клетки свободных радикалов; нормализация аномального поступления глюкозы к нерву; предупреждение и уменьшение повреждения нервов при экспериментальном диабете.
Гепатопротективное действие : накопление гликогена в печени; повышение активности ряда ферментов, оптимизация функции печени.
Дезинтоксикационное действие (ФОС, свинец, мышьяк, ртуть, сулема, цианиды, фенотиазиды и др.)

Препараты альфа-липоевой кислоты выпускаются как в инфузионной , так и в таблетированной форме (тиоктацид, берлитион, эспалипон, тиогамма и др.).

!!! Стандартный курс лечения начинают с инфузионного введения препарата в дозе 600 мг в сутки внутривенно капельно на 150,0 мл 0,9% раствора NaCl в течение 3 нед. (с перерывами в выходные дни) с последующим пероральным приемом препарата в течение 2-3 мес по 600 мг/сут. Учитывая фармакокинетические особенности всасывания таблетированных форм альфа-липоевой кислоты в кишечнике, прием таблеток рекомендуется осуществлять не менее чем за 30 мин до приема пищи.

Такде предложена альтернативная схема лечения ДП, включающая начальную терапию по 600 мг альфа-липоевой кислоты 3 раза в день в течение 3 недель (1800 мг/сут) и поддерживающую терапию по 600 мг 1 раз в день утром натощак на протяжении 2–3 месяцев

В настоящее время разработана особая форма - тиоктацид БВ , отличающаяся от стандартной добавлением вспомогательных компонентов к ядру таблетки и изменением пленочного покрытия, что обеспечило оптимизацию фармакокинетики препарата, улучшенную биодоступность и снижение коэффициента вариабельности уровня тиоктовой кислоты в плазме крови.

(2) Нейротропные витамины , в частности витамин В1 (тиамин), являются коферментами в различных биохимических процессах, улучшают энергетическое обеспечение нервной клетки, препятствуют образованию конечных продуктов гликирования белков.

(3) Свою эффективность в лечении ДП доказали препараты, содержащие бенфотиамин .

Бенфотиамин является липофильным дериватом витамина В1, непосредственно влияющим на обмен веществ в нервной клетке. Если проникновение обычного (водорастворимого) тиамина через клеточные мембраны в значительной мере ограничено, то биодоступность бенфотиамина составляет 100%. Он проникает внутрь нервных клеток пропорционально принятой дозе, достигая высокой внутриклеточной концентрации. Образующийся из бенфотиамина внутри клеток биологически активный тиамин метаболизируется и таким образом становится коферментом. Способность бенфотиамина стимулировать транскетолазу в десять раз выше, чем у водорастворимых соединений тиамина, и составляет 250%.

Бенфотиамин блокирует четыре пути повреждения клеток-мишеней при СД (что является преимуществом бенфотиамина по сравнению с другими средствами патогенетической терапии СД - ингибиторами альдозоредуктазы, ингибиторами протеинкиназы С, блокаторами рецепторов к конечным продуктам избыточного гликирования, влияющими только на один из путей альтернативного метаболизма глюкозы):
полиоловый путь
гликозаминовый путь
активацию протеинкиназы С
образование продуктов неэнзиматического гликирования

При болевой форме ДП лечение начинают с курса 10-15 ежедневных инъекций комбинации нейротропных витаминов, содержащей по 100 мг витаминов В1, В6 и 1000 мкг витамина В12, и лидокаина глубоко внутримышечно (Мильгамма , Комбилипен ).

Мильгамма/Комбилипен – при выраженных проявлениях по 2 мл ежедневно 5-7 дней, затем по 2 мл 2-3 раза в неделю в течение 2-х недель, в легких случаях по 2 мл 7-10 дней с частотой 2-3 раза в неделю. В дальнейшем переходят на пероральный прием бенфотиамина (Мильгамма , Бенфолипен )- таблетки принимают после еды, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости по 1 таблетке 1-3 раза в сутки. Продолжительность курса зависит от тяжести клиничесих проявлений ДН.

При выраженном болевом синдроме (нейропатическая боль), сопровождающем проявления ДП, необходимо эффективное средство для его купирования.

До настоящего времени наиболее часто пациентам с упорными выраженными нейропатическими болями при ДП назначали трициклические антидепрессанты. Как правило и по настоящий момент применяют амитриптилин рекомендуя начинать терапию с малых доз (25 мг) с постепенным увеличением дозы до 150 мг в сутки.

Однако прием этих препаратов сопровождается большим количеством холинергических побочных эффектов: сухостью во рту, повышением внутриглазного давления, задержкой мочи, запорами, сердечными аритмиями и др., что ограничивает возможность их использования.

(4) В связи с этим появление среди анальгетиков новых препаратов – антиконвульсантов II поколения (габапентин , прегабалин ) стало новым этапом в лечении нейропатической боли.

(4.1) Габапентин относится к классу противосудорожных лекарственных средств и по своей структуре сходен с -аминомасляной кислотой, которая выполняет нейротрансмиттерную функцию и участвует в модуляции боли. Габапентин взаимодействует с механизмами транспорта -аминокислот и с высокой специфичностью связывается с субъединицей -2 потенциалзависимых кальциевых каналов. Антигипералгические свойства препарата модулируются механизмами спинного мозга. Симптоматическая терапия габапентином сопровождается повышением качества жизни больных СД с ДП.

При назначении габапентина следует начинать лечение с дозы 300 мг на ночь с постепенным увеличением дозы. Большинство пациентов нуждается в назначении препарата в дозе 1,8 г в сутки за 3 приема. Следует проводить мониторинг в плане развития побочных эффектов, обусловленных прежде всего центральным механизмом действия препарата (сонливость и другие).

(4.2) Кроме габапентина в эту группу входит более новый препарат - прегабалин (Lyrica ), который обеспечивает равноценный обезболивающий эффект (до 50%) при использовании значительно более низких доз (150-600 мг/сут) в течение первой недели лечения. Одновременно прегабалин способствует улучшению сна и хорошо переносится. Стартовая доза прегабалина - по 75 мг 2 раза в день – постепенно повышается до 600 мг в сутки. После 7-дневного приема и достижения анальгетического эффекта дозу лекарственного препарата рекомендуется снизить.

(5) Антиконвульсанты (карбамазепин по 100 мг 2 раза в день (до 400 мг 3 раза в день), фенитоин (по 1 табл. 2-3 раза в сутки) также снижают болевые ощущения при ДП.

(6) Разработан новый антиконвульсант для лечения диабетической нейропатии - лакозамид , который обеспечивает селективную медленную инактивацию калиевых каналов, что выгодно отличает его от других антиконвульсантов, способных воздействовать на различные типы рецепторов и модулировать ответ медиатора коллапсина (CRMP-2). Лакозамид в дозе 200-600 мг/сут снижает болевой синдром при ДН.

(7) Имеются данные об эффективности при ДП антиаритмических средств (лидокаина и мексилетина ). Механизм действия основан на стабилизации мембран нейронов за счет блокады натриевых каналов.

Лидокаин в виде медленных внутривенных инфузий (30 мин) в дозе 5 мг/кг эффективно уменьшает боль при ДН.

Антиноцицептивный эффект пероральной формы мексилетина в дозе 450-600 мг/сут был доказан в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. По шкале общей оценки боли улучшение оказалось незначительным, но отмечено достоверное уменьшение стреляющих, жгучих болей, покалывания и чувства жара. Побочные эффекты при лечении антиаритмическими средствами менее выражены по сравнению с антиконвульсантами.

(8) Некоторые авторы рекомендуют использовать в комплексной терапии ДП местнораздражающие средства (финалгон , апизатрон , випросал , капсикам и др.), особенно при лечении жгучих поверхностных и колющих болей. Идним из механизмов действия этих препаратов является истощение болевых медиаторов и др. веществ учавствующих ввозникновении и поддержании боли.

(9) Альтернативой в достижении анальгетического эффекта является использование неопиоидных анальгетиков центрального действия , которые избирательно влияют на уровне чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга (соанальгетики). Механизм действия препаратов этой группы основан на непрямом антагонизме к NMDA-рецепторам и агонизме по отношению к GABA-эргическим рецепторам при отсутствии влияния на рецепторы серотонина, допамина, опиатов, центральные мускаринергические и никотинергические, а также бензодиазепиновые рецепторы. В результате происходит селективная активация нейрональных калиевых каналов и обеспечивается анальгетический эффект. При этом одновременно оказывается миорелаксирующее действие, что принципиально важно при болевых формах ДН.

Представителем этой группы препаратов является флупиртин (катадолон ), который обладает доказанным анальгетическим эффектом при болевых синдромах различной этиологии (радикулоневриты, вертеброгенные дорсопатии, постоперационный болевой синдром, онкологические заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, в том числе остеопороз, миофасциальные синдромы и др.). Назначать катадолон следует по 100-200 мг 3-4 раза в день (суточная доза 600 мг).

(10) Ингибиторы альдозоредуктазы

Первые клинические исследования по оценке эффективности этой группы препаратов стали проводиться 25 лет назад. Однако на сегодняшний день единственный из этой группы препарат “Эпалрестат” разрешен для клинического применения только в Японии. Большинство клинических испытаний по ряду причин не подтвердили значимого эффекта в отношении улучшения или профилактики развития диабетической нейропатии. Многие из предложенных субстанций обладали высокой гепатотоксичностью, что ограничивало их длительное применение в клинической практике.

(11) В структуре метаболической патогенетической терапии также целесообразно применение актовегина . Он обладает антигипоксической активностью и инсулиноподобным эффектом, улучшает микроциркуляцию. Обычно актовегин назначается по 400 мг (10 мл) в/в струйно или в/в капельно 10–14 дней, далее по 1 табл. 3 раза в день 3 нед. Актовегин - высокоактивный стимулятор утилизации кислорода и глюкозы в условиях ишемии и гипоксии, увеличивающий транспорт и накопление глюкозы в клетках, что улучшает аэробный синтез макроэргических соединений и повышает энергетические ресурсы нейронов, препятствуя их гибели.

Его эффективность в лечении диабетической нейропатии была подтверждена в ряде двойных слепых плацебоконтролируемых исследований.

(12) При сопутствующей тяжелой диабетической автономной нейропатии наряду с оптимизацией уровня гликемии и назначением препаратов патогенетического действия применяется и симптоматическая терапия: например, при тахикардии покоя назначают селективные -блокаторы (метопролол, бисопролол, небиволол), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) или препараты магния (кормагнезин, магнерот).

(13) При ортостатической гипотензии показаны обильное питье, контрастный душ, эластичные чулки, отказ от физических нагрузок, отмена гипотензивных лекарственных средств, сон на кровати с приподнятым головным краем, некоторое увеличение приема пищевой соли. С кровати и стула пациенту необходимо вставать медленно. При безуспешности таких мероприятий объем плазмы крови может быть повышен путем назначения салина или флюдрокортизона . В том случае, если ортостатическая гипотензия развивается на фоне АГ, возможно назначение -блокаторов , обладающих внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол , окспренолол ). Недавно для ослабления проявлений ортостатической гипотензии был рекомендован агонист -рецепторов мидодрин .

(14) Возможно применение центральных миорелаксантов, однако доказательной базы относительно их более высокой эффективности при ДП нет.

Центральные миорелаксанты - гетерогенная группа, включающая :
тизанидин (агонист альфа-2-адренорецепторов)
баклофен (антагонист GABAB-рецепторов)
диазепам (агонист GABAA-рецепторов)
мемантин (ингибитор NMDA-зависимых каналов)
толперизон (блокатор Na-каналов и стабилизатор мембран)

С позиций формирования боли и сохранения качества жизни при спастическом синдроме имеет значение уменьшение степени выраженности спазма, улучшение кровообращения в мышце и, наконец, отсутствие мышечной слабости после приема лекарственного средства.

Препаратами выбора являются тиназидина гидрохлорид (сирдалуд , назначается по 2-4 мг 3 раза в сутки (не более 36 мг/сут) и толперизона гидрохлорид (мидокалм , назначается толперизон по 50 (150) мг 3 раза в сутки или внутримышечно 100 мг 2 раза в сутки).

При мышечных судорогах в ногах могут быть назначены препараты магния , в том числе в комбинации с витамином В6 (пиридоксин) . Дефицит магния сопровождается нарушением мышечной релаксации, уменьшением резервного пула калия и относительной гипокальциемией, что в конечном итоге приводит к возникновению мышечных судорог в отдельных мышцах или группах мышц.

Препараты магния – магне В6 , магвит , магнерот - назначают при сердечно-сосудистой патологии (инфаркте миокарда, недостаточности кровообращения, аритмиях, спазмах сосудов), а ДП часто развивается у пациентов с исходной кардиальной патологией.

(15) Токсин ботулизма В недавнем пилотном двойном слепом перекрестном исследовании показана эффективность токсина ботулизма типа А в лечении боли у 18 больных с ДП. Боли уменьшались достоверно, начиная с первой недели после инъекции на протяжении 12 недель наблюдения. У 44% больных снижение боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) было более чем на 3 балла. Также наблюдалось улучшение сна, начиная с 4 недели после инъекции. Антиболевой эффект токсина ботулизма связывают со способностью препарата тормозить афферентную ноцицептивную активность в периферических сенсорных нервных волокнах.

(16) Глицерил тринитрат Глицерил тринитрат, традиционно используемый как вазодилятатор при стенокардии, существенно облегчает боль, связанную с диабетической невропатией. Это показано
в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, где оценивали эффективность применения спрея с глицерил тринитратом у 48 пациентов с болевой диабетической невропатией. Двадцать четыре пациента в исследуемой группе применяли местно спрей с глицерил тринитратом на ногах во время сна в течение четырех недель, в то время как другие 24 использовали спрей, содержащий плацебо. Глицерил тринитрат хорошо переносился, и только один пациент был исключен из исследования вследствие неблагоприятных побочных эффектов. Положительный эффект исследователи связывают с вазодилятацией, происходящей благодаря оксиду азота, производной глицерил тринитрата. Хорошие результаты были получены при применении этого спрея в сочетании с вальпроевой кислотой.

(17) Немедикаментозные методы включают использование гимнастики для ног, массажа и различных физиотерапевтических методов (магнитотерапия, чрескожная электронейростимуляция, акупунктура и др .), но их эффективность не доказана в многоцентровых рандомизированных исследованиях.

Эффективность физиотерапевтических воздействий, подтвержденная в малых группах и при коротком периоде наблюдения, позволяет рекомендовать их для включения в комплексную терапию ДП. В то же время необходимо проявлять осторожность в выборе физиотерапевтических средств лечения, так как нарушения чувствительности и вегетативные расстройства при ДП предрасполагают к образованию ожогов и язв.

Диабет является заболеванием, которое поражает всю систему обмена веществ человека. Недостаточность инсулина приводит к нарушению метаболизма глюкозы что, в свою очередь, является причиной целого каскада патологических реакций. Поэтому это заболевание затрагивает множество органов и систем, имеет тяжелые осложнения, такие как диабетическая полинейропатия нижних конечностей. Осложнения значительно снижают качество жизни пациентов. При этом нужно понимать, что лечение диабетической полинейропатии нижних конечностей зависит от контроля за основным заболеванием – диабетом.

Частота этой патологии достаточно высока. Примерно у 15% больных сахарным диабетом диагностируют полинейропатию нижних конечностей. При этом, если заболевание длится больше 15 лет, то это осложнение выявляют у 50 или даже 70% пациентов. Иногда лечащий врач именно по симптомам нейропатии может заподозрить скрытый ранее диабет.

Патогенез диабетической полинейропатии

Появление полинейропатии при сахарном диабете — это распространенное осложнение, основная причина развития которого – множественные метаболические нарушения, приводящие к прогрессирующему процессу гибели нейронов и к нарушениям чувствительной функции и патологической иннервации тканей. Из-за недостаточности инсулина при диабете происходит увеличение уровня глюкозы в крови до токсичных уровней. Происходит активное гликозилирование белков плазмы крови, что повреждает структуру белковых компонентов клеточных мембран. Такое изменение клеток приводит к тому, что форменные элементы крови не могут в полной мере выполнять свои метаболические и транспортные функции, снижается трофика тканей.

Наиболее информативным показателем при диабете является уровень гликозилированного гемоглобина. Этот показатель в лечебных учреждениях используют для определения тяжести протекания диабета. Вторая группа токсических эффектов глюкозы связана с ее способностью к образованию кетоальдегидных соединений свободных радикалов, что способствует развитию окислительных стрессов и метаболических нарушений при диабете. Имеется в виду смещение баланса между окислительными и восстановительными процессами в сторону окисления, что приводит к повреждению клеток при диабете.

При диабете в результате повышения глюкозы и активации окислительных процессов страдают сосуды, особенно мелкого калибра. Развиваются множественные повреждения их стенки, гипертрофия эндотелия, утолщение стенки и изменение ее проницаемости, множественные стазы и микротромбозы. Поскольку нервная ткань очень чувствительна к уровню ее трофики, то при диабете она страдает в первую очередь. Развивающаяся гибель нервных клеток, чаще всего, носит необратимый характер из-за нарушения процессов регенерации, которая является результатом диабета.

Нарушения, наблюдаемые в клетках

При гистологическом исследовании врачи обнаруживают поражение всех отделов нервной системы – уменьшается количество аксонов в нервных стволах, снижается количество тел нейронов в спинномозговых ядрах и рогах, наблюдаются очаги демиелинизации и дегенерации аксонов. Они вызывают мышечную атрофию и дегенерацию иннервируемых ими мышц, что отображает миография.

При изучении внутренней структуры нервных клеток наблюдают ряд специфических нарушений, таких как накопление в них амилоида, сульфатидов, церамидов и галактоцереброзидов. Параллельно выявляют характерные нарушения стенок сосудов – удвоение базальной мембраны, пролиферация эндотелия и его гипертрофия, запустевающие капилляры. Это доказывает то, что полинейропатия при сахарном диабете неслучайна.

Факторами риск, увеличивающими вероятность развития нейропатии при диабете, являются:

• Длительное наличие диабета
• Уровень сахара в крови
• Неконтролируемый диабет
• Высокие уровни гликозилированного гемоглобина
• Возраст больного диабетом
• Неадекватное лечение диабета

К сожалению, на сегодняшний день не существует единой четкой классификации данного осложнения, ведь диабетическая полинейропатия может иметь разное сочетание синдромов. В зависимости от того, преобладает ли нарушения нейронов спинного мозга или вегетативного отдела нервной системы, выделяют две формы болезни:

• Периферическая (поражен спинной мозг)
  • Сенсорная форма
    • Симметричная форма
    • Ассиметричная
      • Фокальная (мононейронная)
      • Мультифокальная (полинейронная)
    • Моторная форма
  • Автономная (поражен вегетативный отдел ЦНС)
    • Кардиоваскулярная
    • Гастроинтестинальная
    • Урогенитальная
    • Диабетическая офтальмопатия

Симметричная форма развивается в результате множественного поражения аксонов центральных нейронов, а мононейронная является результатом нарушения кровоснабжения отдельных нервов из-за оклюзии сосуда их кровоснабжающих.

Это состояние имеет несколько стадий развития, и постепенно развивающуюся клиническую картину. Вначале развивается субклиническая патология, которая не имеет выраженных симптомов, и проявляет себя лишь нарушениями на электродиагностических тестах. Они показывают снижение проводимости импульсов, уменьшенную амплитуду нервно-мышечных потенциалов.

В дальнейшем добавляется нарушение чувствительности, которые настолько малы, что это проявляется лишь при проведении специальных тестов – вибрационного, тактильного и холодового. В случае автономной формы полинейропатии имеются нарушения функции синусового узла сердца (аритмии), потоотделения и реакции зрачков на свет.

При отсутствии адекватного лечения диабета патология прогрессирует и переходит в клиническую стадию. Это случается при достаточно обширном поражении нервной ткани, и значительных нарушениях ее функции. Пациент уже замечает симптомы диабетической полинейропатии.

Жалобы пациента с диабетом

Клиническая картина достаточно разнообразна, зависит от формы заболевания и от того, функционирование каких нервов нарушено. Так, например, при центральной форме заболевания развивается энцефалопатия и другие нарушения интеллекта. Периферическая форма обычно проявляется снижением разных видов чувствительности – вибрационной, холодовой, тактильной и даже болевой. Возможна и выраженная болевая симптоматика и парезы, которые связанны с острым поражением соответствующих нервов, чаще всего в результате их ишемии.

Пациент может жаловаться на чувство онемения, жжения, покалывания в определенных областях тела, которые усиливаются ночью.

Расстройства тактильной чувствительности носят зональный характер, чаще всего встречается синдром «носков» или «перчаток».

Снижаются также нормальные рефлексы, могут возникать патологические.

По причине нарушения иннервации и кровоснабжения развиваются дегенеративные изменения кожных покровов. Из-за снижения болевой чувствительности развиваются множественные микротравмы стоп, которые из-за диабета почти не заживают, быстро инфицируются и воспаляются. Результатом может стать диабетическая стопа, одно из тяжелейших осложнений сахарного диабета, лечить который чрезвычайно сложно.

В случае автономной нейропатии развиваются нарушения иннервации разных органов. Нарушается ритм сердца, появляются симптомы стенокардии. При нарушении желудочной иннервации наблюдается его атония, дискинезии желчевыводящих путей. Иногда эти состояния объединяют в диабетическую энтеропатию. К этому могут добавляться нарушения мочеиспускания, связанные с поражением соответствующих нервов.

Дифференциальная диагностика

Зачастую на начальных этапах развития болезни врач может подозревать ангиопатию, особенно если диабет не был диагностирован. Однако, существует ряд важных критериев, позволяющих отличить две этих патологии. Так, при полинейропатии ноги пациента будут теплыми, прощупывается пуль, тогда как при нарушении циркуляции кожа становится холодной, пульс на магистральных сосудах слаб, может плохо прощупываться. Боли и неприятные ощущения при неврологическом поражении беспокоят человека в состоянии покоя, и проходят при ходьбе. При ангиопатии симптоматика возникает при физической нагрузке, а пропадают после отдыха.

Для ангиопатии не характерна потеря чувствительности и потеря рефлексов, которые зачастую сопровождает нейропатию. Может помочь в диагностике и локализация трофических нарушений. В случае ангиопатии они расположены в дистальных отделах конечностей. При нейропатии же страдают те участки кожи, которые находятся в местах сдавливания, трения и активного воздействия внешних факторов. Дополнительным методом диагностики является доплеровская реограмма – она показывает снижение уровней кровотока в случае ангиопатии, и нормальные показатели при полинейропатии.

Тактика ведения больных

Лечение полинейропатии очень сложное. Нельзя просто назначить препараты, и забыть о патологии, так как основная патология, диабет, все еще не излечена. Терапия должна быть многофакторной, ведь нужно лечить, в первую очередь основное заболевание. Пациент должен модифицировать свой уровень жизни, отказаться от всех вредных привычек, проводить регулярный осмотр и уход за ногами. Кожу нужно регулярно мыть и применять антибактериальные препараты для обработки травм, проводить лечебный массаж.

Важнейшим этапом лечения является пересмотр медикаментозной терапии сахарного диабета и ее оптимизация. Человеку с полинейропатией необходимо назначить препараты инсулина, так как эта патология свидетельствует о том, что предыдущая схема лечения не способна была контролировать уровень сахара. Если пациент и до этого принимал инсулин то нужно проверить правильность его применения, и заново рассчитать дозировку.

← Вернуться