Болезнь Штаргардта является одной из наиболее распространенных центральных наследственных макулярных дистрофий и составляет до 7% всех ретинальных дистрофий. Несмотря на четко описанные в литературе клинические и офтальмоскопические критерии болезни Штаргардта и других наследственных дистрофий сетчатки, нередко одно и то же заболевание описывается различными врачами под разными наименованиями или, напротив, в единое понятие объединяются весьма далекие формы. Авторы обследовали 32 пациентов (64 глаза) с предполагаемым диагнозом «болезнь Штаргардта». При проведении дифференциальной диагностики диагноз был подтвержден в 31,3% случаев.
Modern possibilities of differential diagnosis of the disease Stargardt
Disease Shtargardt is one of the most common hereditary central macular dystrophy and up to 7% of all retinal dystrophies. Despite the well-described in the literature clinical and ophthalmoscopic criteria Shtargardt`s disease and other hereditary retinal dystrophies, often one and the same disease described by different doctors with different names or, alternatively, combined into a single concept of a very distant form. The authors examined 32 patients (64 eyes) with presumed diagnosis of the disease Shtargardt. In the differential diagnosis of the diagnosis was confirmed in 31.3% of cases.
Наследственные абиотрофии сетчатки характеризуются клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью. В настоящее время описано около 50 клинических фенотипов наследственных абиотрофий сетчатки, представленных более 100 генетическими вариантами . Проблема ранней диагностики наследственных дистрофий была и остается актуальной в медицинском и социальном отношениях. Это связано с тем, что наследственные дистрофии сетчатки, даже при своевременном выявлении и адекватном лечении, рано приводят к слабовидению, и, как следствие, возникают сложности в самообслуживании больных и их социальной адаптации .
Болезнь Штаргардта (БШ) является одной из наиболее распространенных центральных наследственных макулярных дистрофий и составляет до 7% всех ретинальных дистрофий . БШ, как правило, диагностируется на первом или втором десятилетии жизни. Заболевание дебютирует снижением остроты центрального зрения, наличием абсолютной или относительной центральной скотомы, нарушением цветового зрения. Отмечается постепенное снижение частотных и амплитудных показателей фотопической электроретинографии (ЭРГ) на фоне сохранных скотопических компонентов ЭРГ. Клинически БШ характеризуется развитием атрофии фоторецепторного слоя и ретинального пигментного эпителия (РПЭ) в макулярной области с характерным металлическим блеском, отсутствием макулярного и фовеального рефлексов (рис. 1).
Рисунок 1. Глазное дно левого глаза пациентки Ш., 17 лет. Левый глаз. Диагноз OU: болезнь Штаргардта. Зрение 0,8 н/к. Ослабление физиологического рефлекса в макулярной области. Изменения симметричные на обоих глазах. При проведении молекулярно-генетического исследования образцов ДНК найдена мутация Gly1961Glu в компаунд-гетерозиготном состоянии
В литературе нередко объединяют термины БШ и фундус флавимакулятус (ФФ), подчеркивая тем самым предполагаемое единство происхождения . Так же, как и БШ, ФФ диагностируется на первом или втором десятилетии жизни. Отмечаются нарушения цветового зрения, преимущественно за счет зеленого и красного цветов, при периметрии относительные и абсолютные скотомы в проекции заднего полюса сетчатки. ЭРГ регистрирует снижение амплитуды волны b глобальной ЭРГ, частота ритмической ЭРГ снижена в 2-3 раза, амплитудные показатели локальной ЭРГ на красный цвет отсутствуют, на синий и зеленый - снижены. Характерными офтальмоскопическими признаками ФФ являются деколорация дисков зрительных нервов с височной стороны, незначительное сужение артерий, макулярный и фовеальный рефлексы незначительно деформированы, макула плоская, фовеа плохо дифференцируется, «металлический блеск», перераспределение пигмента, белые или желтовато-белые глубокие дефекты пигментного эпителия заднего полюса - «пятна», различающиеся в пределах одного глазного дна по форме, размеру, непрозрачности, плотности, а иногда и по видимой глубине. Среди различных геометрических форм преобладали круглые или линейные .
Для БШ характерен аутосомно-рецессивный тип наследования, хотя описан и более редкий аутосомно-доминантный, не имеющий особенностей фенотипических проявлений .
Таблица 1.
Генетические варианты болезни Штаргардта
| Тип наследования | ||
| АР* | ABCA4 |
|
| АР | CNGB3 |
|
| АД** | ELOVL4 |
|
| АД |
Примечание: АР* - аутосомно-рецессивный тип наследования. АД** - аутосомно-доминантный тип наследования
Значительную роль в обеспечении ранней диагностики БШ играет проведение молекулярно-генетического анализа, направленного на поиск мутаций в уже известных генах . Установлено, что мутации в гене АВСA4 являются причиной развития четырех клинически полиморфных абиотрофий сетчатки: БШ, ФФ, смешанной пигментной и центральной пигментной абиотрофии cетчатки.
Несмотря на четко описанные в литературе клинические и офтальмоскопические критерии тех или иных наследственных дистрофий сетчатки, нередко одно и то же заболевание описывается различными врачами под разными наименованиями или, напротив, в единое понятие объединяются весьма далекие формы .
Ошибка диагностики БШ - довольно частое явление в поликлинических условиях. По данным некоторых авторов из 40 больных, обследованных за один год, диагноз БШ был поставлен под сомнение у 12 (30%) .
Последние достижения в области обработки изображений на основе новых технологий, таких как оптическая когерентная томография (ОКТ) позволяют выявить ранее неидентифицируемые структуры. ОКТ высокого разрешения позволяет в естественных условиях дифференцированно оценивать состояние слоев сетчатки и обнаруживать микроструктурные изменения (рис. 2).
Рисунок 2. Оптическая когерентная томография левого глаза пациентки Ш., 17 лет. Диагноз OU: болезнь Штаргардта. Зрение 0,8 н/к. В области фовеа дефект наружных сегментов фоторецепторов. Резкое истончение фоторецепторного слоя. Истончение сетчатки парафовеально. Изменения симметричные на обоих глазах
Кроме качественного анализа, ОКТ позволяет провести количественную оценку толщины фовеа у пациентов с БШ . Но анализ клеток РПЭ в естественных условиях до некоторых пор был невозможен. Сегодня регистрация аутофлюоресценции (АФ) предоставляет in vivo информацию об уровне и распределении липофусциновых гранул (ЛГ) в клетках РПЭ. Известно, что ЛГ накапливаются как с возрастом, так и при различных наследственных и дегенеративных заболеваниях сетчатки (рис. 3).
Рисунок 3. Регистрация аутофлюоресценции на левом глазу пациентки Ш., 17 лет. Диагноз OU: болезнь Штаргардта. Зрение 0,8 н/к. Снижение физиологической гипоаутофлюоресценции в макулярной области. Диффузно рассеянные участки гипераутофлюоресценции в макулярной области, свидетельствующие о накоплении ЛГ в клетках РПЭ. Изменения симметричные на обоих глазах
Ценность диагностики, как известно, заключается в распознавании заболевания в наиболее ранней стадии. Например, при наличии признаков центральной дегенерации сетчатки зачастую ставится диагноз БШ, в то время как сходные клинические проявления характерны и для ряда других моногенных наследственных заболеваний сетчатки, например, колбочковой дегенерации и начальной стадии развития колбочко-палочковой дегенерации .
Клиническая картина заболевания в сопоставлении с результатами исследований и молекулярно-генетическим анализом помогают правильной постановке диагноза.
Цель. Анализ спектра нозологических форм центральных дистрофий сетчатки у пациентов с диагнозом БШ при направлении, оценка диагностической ценности комплекса современных исследований, включая высокотехнологичные.
Материалы и методы. Было обследовано 32 пациента (64 глаза), из них 19 женщин и 13 мужчин, с предполагаемым диагнозом болезнь Штаргардта. 27 семей имели единичные случаи заболевания, в одной семье - 2 больных сибса, и одна семья с аутосомно-доминантной формой в двух поколениях. По национальному составу исследуемую группу составляли русские (79%), чеченцы (9%), лезгины (3%), армяне (3%), цыгане (3%). Минимальный возраст пациента на момент обследования - 7 лет, максимальный - 52 года. Всем пациентам проводился комплекс клинических и молекулярно-генетических исследований. Клинические исследования включали визометрию, статическую периметрию, проверку зрения на цвета (полихроматические таблицы Рабкина), электрофизиологические исследования по международному стандарту, включающему регистрацию фотопической и скотопической ЭРГ, смешанной, мелькающей ЭРГ на 30 Гц (RETI-port/scan 21, Roland Consult, Germany). Дополнительно проводили оптическую когерентную томографию (Cirrus HD-OCT 4000, Carl Zeiss Meditec Inc.Dublin,USA), флюоресцентную ангиографию и регистрацию аутофлюоресценции на ретинальном ангиографе HRA-2 (Heidelberg, Германия). Всем пациентам проводилось молекулярно-генетическое исследование образцов ДНК, с целью поиска трех наиболее частых мутаций Gly863Ala, Ala1038Val, Gly1961Glu в гене ABCА4.
Результаты и обсуждение
По результатам наших исследований, все пациенты были поделены на 3 группы. В первую группу вошли пациенты (n=10, 31,3%) с подтвержденным диагнозом БШ. Вторую группу (n=10, 31,3%) составили больные, которым по результатам клинических исследований был поставлен диагноз ФФ. В третью группу (n=12, 37,5%) вошли пациенты с другими клиническими диагнозами.
Обследованные I группы имели типичную офтальмоскопическую картину БШ. По данным анамнеза, заболевание манифестировало снижением остроты центрального зрения в среднем в 14,5 лет (5-25 лет). На момент осмотра острота зрения составляла 0,25 (0,02-0,8). У всех выявлены нарушения цветного зрения на красный и зеленый цвета. В 9 случаях была зафиксирована абсолютная центральная скотома до 10º. Нормальная смешанная ЭРГ зарегистрирована у 7 пациентов (14 глаз), субнормальная - у 3 (6 глаз). У всех пациентов была зарегистрирована нормальная скотопическая ЭРГ. У всех пациентов выявлено уменьшение толщины сетчатки в области фовеа, которая составила 129±31,2 мкм. При регистрации аутофлюоресценции у всех пациентов было зарегистрировано снижение физиологической гипоаутофлюоресценции в макулярной области, с одновременным усилением патологической, имеющей, как правило, форму вытянутого овала. При оценке площади патологической гипоаутофлюоресценции она составила в среднем 1,91 мм² (от 0,36 до 5,43 мм²). В I группе из 10 пациентов мутации в гене ABCA4 были обнаружены у 5. Gly1961Glu в компаунд-гетерозиготном состоянии у 4 пациентов, Ala1038Val в гомозиготном состоянии у одного пациента.
Обследованные II группы имели типичную офтальмоскопическую картину ФФ. По данным анамнеза, у всех пациентов заболевание манифестировало снижением остроты центрального зрения в среднем в 14,1 год (5-30 лет). На момент осмотра острота зрения 0,15 (0,03-0,4). У всех выявлены нарушения цветного зрения на красный и зеленый цвета. Во случаях была зафиксирована абсолютная центральная скотома от 10º до 20. Смешанная и скотопическая ЭРГ у всех пациентов были субнормальные. У всех пациентов выявлено уменьшение толщины сетчатки в области фовеа, которая составила 125±21,8 мкм. При регистрации аутофлюоресценции у всех пациентов было зарегистрировано снижение физиологической гипоаутофлюоресценции в макулярной области, с одновременным усилением патологической, имеющей, как правило, форму вытянутого овала. При оценке площади патологической гипоаутофлюоресценции она составила в среднем 6,6 мм² (от 0,47 до 24,66 мм²). Во II группе из 10 пациентов при молекулярно-генетическом исследовании образцов ДНК мутации были обнаружены у 8. Все мутации были в компаунд-гетерозиготном состоянии: Ala1038Val - у 4, Gly1961Glu - у 3, Gly863Ala - у одного пациента.
В III группу вошли пациенты, нозологический спектр патологии которых представлен в таблице 2.
Таблица 2.
Распределение фенотипов заболеваний сетчатки и найденных мутаций у обследованных пациентов
| Клинический диагноз | Общее количество больных | Частые мутации в гене ABCA4 (количество больных) |
| БШ | ||
| ФФ | ||
| Смешанная пигментная абиотрофия | ||
| Ювенильный ретиношизис | ||
| Центральная хориоретинальная беспигментная абиотрофия сетчатки типа «бычий глаз» | ||
| Желтопятнистая центральная дистрофия в виде бабочки | ||
| Смешанная желтопятнистая абиотрофия сетчатки | ||
| Смешанная хориоретинальная абиотрофия | ||
| Макулит неясной этиологии, в стадии ремиссии (вторичная макулодистрофия) | ||
| Центральная пигментная абиотрофия | ||
| ВСЕГО: |
В III группе из 12 пациентов у 2 найдена мутация Ala1038Val, в компаунд-гетерозиготном и гомозиготном состоянии. Необходимо отметить, что оба пациента имели клинику смешанной пигментной абиотрофии сетчатки. У оставшихся 10 пациентов третьей группы искомые мутации не выявлены.
Выводы
1. При проведении дифференциальной диагностики БШ с другими наследственными и вторичными поражениями макулярной области с использованием всего необходимого спектра диагностического оборудования диагноз БШ был подтвержден всего в 31,3% случаев.
2. Оптическая когерентная томография и регистрация аутофлюоресценции являются необходимым и важным дополнением к стандартному комплексу диагностических исследований, проводимых при диагностике БШ, предоставляющие объективную информацию об уровне и характере патологического процесса in vivo .
С.А. Борзенок, М.Ф. Шурыгина, О.В. Хлебникова, В.А. Соломин
МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» МЗ РФ, г. Москва
Медико-генетический научный центр РАМН, г. Москва
Шурыгина Мария Федоровна - аспирант МНТК «Микрохирургия глаза» им. С.Н. Федорова
Литература:
1. Гудзенко С.В., Хлебникова О.В., Беклемищева Н.А. и др. ДНК-диагностика наследственных абиотрофий сетчатки, обусловленных мутациям в гене АВСА4 // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5, № 9. - С. 37-41.
2. Хватова А.В., Мухай М.Б. Основные принципы медико-генетического консультирования населения с наследственной офтальмопатологией в Тверской области // Офтальмология. - 2007. - Т. 4, № 4. - С. 55-62.
3. Kaplan J., Gerber S., Larget-Piet D. et al. A gene for Starg¬ardt’s disease (fundus flavimaculatus) maps to the short arm of chromosome // Nat. Genet. - 1993. - Vol. 5. - P. 308-311.
4. Зольникова И.В., Рогатина Е.В. Дистрофия Штаргардта: клиника, диагностика, лечение // Клиницист. - 2010. - № 1. - С. 33-37.
5. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / под ред. А.М. Шамшиновой. - М.: Медицина, 2001. - 528 с.
6. Klien B.A., Krill A.E. Fundus Flavimaculatus // American Journal of Ophthalmology. - 1967. - Vol. 64. - № 1. - P. 3-23.
7. Krill A.E., Deutman A. The various categories of juvenile macular degeneration // Trans. Am. Ophtal. Soc. - 1972. - Vol. 70. - P. 220-245.
8. Michaelides M., Hunt D., Moore A. The genetics of inherited macular dystrophies// Journal of Medical Genetics. - 2003. - Vol. 40. - P. 641-650.
9. Шершевская С.Ф. Основные формы первичных и вторичных дистрофий желтого пятна (клиника, диагностика и некоторые вопросы морфологии): автореф. дис. … д-ра мед. наук. - Новокузнецк, 1970. - 30 с.
10. Шамшинова А.М. Локальная электроретинограмма в клинике глазных болезней: автореф. дис. … д-ра мед. наук. - М., 1989. - 42 с.
11. Gerth C., Zawadzki R.J., Choi S.S. Visualization of Lipofuscin Accumulation in Stargardt Macular Dystrophy by High-Resolution Fourier-Domain Optical Coherence Tomography // Arch. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 125. - P. 575.
12. Delori F.C., Keihauer C., Sparrow J.R. Origin of Fundus Autofluorescence // Atlas of fundus autofluorescence imaging. - Springer, 2007. - P. 17-25.
13. Терапевтическая офтальмология: руководство для врачей / под ред. М.Л. Краснова, Н.Б. Шульпиной. - М.: Медицина, 1985. - 558 с.
С Михаилом разговаривать приятно: он умный и начитанный, имеет множество увлечений, а о главном - автогонках - может рассказывать часами. Интеллигентное лицо - очки его украшают. Спокойный, уверенный в себе молодой человек 18 лет от роду. И тем страннее слушать то, что он говорит.
Дистрофия Штаргардта: дорога к слепоте
«Зрение у меня всегда было не очень. Я с детства наблюдался у офтальмолога. Относился к этому спокойно, очки мне не мешали. А в 16 лет начал замечать, что в темноте вижу всё хуже и хуже. К тому же стали выпадать некоторые участки зрения, буквально: здесь вижу, здесь не вижу. Честно говоря, испугался.
Точку поставил визит в военкомат. Медицинская комиссия вынесла вердикт: «абиотрофия сетчатки».
Дома с родителями мы перевернул весь Интернет, через знакомых получили консультации нескольких профессоров-офтальмологов, нашли выходы на клиники в Изаиле, Германии, США… Везде, где мы думали, медицина может всё, нам сказали, что надежды на благополучный исход лечения нет.
Вариантов, кроме слепоты, у меня не было.»
«Абиотрофия Штаргардта - это довольно распространённое генетическое заболевание. По статистике она встречается у одного из 20 000 человек. Таким образом, только в России около 7 000 больных, которые по его причине теряют или уже потеряли зрение.
Желтопятнистое глазное дно , другое название этого синдрома, проявляется обычно как раз в подростковом и раннем юношеском возрасте - с 12 до 16 лет. Потеря зрения обычно идет очень резко - в случае Михаила процесс занял всего полгода.
В «УникаМед» Михаил попал в 18 лет, то есть через полтора года после постановки ему диагноза. К этому моменту он практически ничего не видел в темноте, наблюдались скотомы - выпадение участков зрения.
Без коррекции правый глаз видел 20%, левый — 15%. После коррекции оптикой правый глаз — 65%, левый — 55%.
Динамика развития процесса позволяла предположить полную потерю зрения уже к 20 годам».
Дегенерация Штаргардта - не приговор
«Мы продолжали искать, и на сайте «УникаМед» прочитали, что синдром Штаргардта они лечат! Поверить было сложно, но мы поехали в Москву.
Уже после первого сеанса регенеративной терапии я стал лучше видеть в темноте, зрение улучшилось. Ощущения такие, будто кто-то наконец помыл грязное лобовое стекло, закрывавшее обзор. Фантастика!
Всего я пока прошел три сеанса - сейчас у меня перерыв. Через 6 месяцев нужно будет пройти еще одну процедуру. Кстати, к автоспорту, в том числе к ночным заездам я уже вернулся!»
«Никаких чудес и никакой фантастики в случае Михаила, конечно же, нет.
Если совсем коротко, то в основе регенеративной терапии - уникальный клеточный аутологичный трансплантат, который стимулирует обновление сетчатки (приставка «ауто» обозначает трансплантат, клетки для которого берутся у самого человека и ему же пересаживаются).
Применение метода показывает положительный эффект практически у всех пациентов. Расширяется поле зрения, улучшается его острота. И если заболевание не является генетическим или сильно запущенным, мы всегда наблюдаем значительное улучшение остроты и качества зрения.
Сложные заболевания, как у Михаила, перестают прогрессировать. Состояние сетчатки и ее питание улучшается - соответственно, значительно улучшается и зрительная функция.
В случае Михаила через три месяца после первого сеанса регенеративной терапии скотомы исчезли, показатели зрения изменились таким образом:
Без оптики: правый глаз — 30%, левый — 25%
С подобранной оптикой: правый глаз — 85%, левый — 75%.
Сейчас, после трех сеансов лечения, Михаил пока не нуждается в дальнейшей терапии, но через 6-8 месяцев он должен снова приехать на осмотр: каким бы волшебным ни казался метод, перепрограммировать гены никто пока не научился, и для поддержания результата лечение нужно периодически повторять.»
Марина Юрьевна, главный врач клиники «УникаМед»
Случай Михаила далеко не единичен: к нам в «УникаМед» обращаются люди, от которых отказались другие клиники. И даже на стадии невидения многие из них благодаря регенеративной терапии восстанавливают зрение.
Как проходит процедура
Для выполнения регенеративной терапии не требуется пребывания в стационаре. Пересадка клеточного материала выполняется амбулаторно в течение одного дня: пациент проводит в клинике 10-12 часов.
Но то, что со стороны кажется чудом, на самом деле - результат кропотливой работы.
Изготовление трансплантанта начинается с забора костного мозга. Потом его специальным образом подготавливают. Процедура подготовки клеток очень сложная. Она требует специального оборудования, одновременного участия в процессе нескольких классных специалистов по клеточной биологии и точного последовательного выполнения ряда операций.
Полученный материал по особой технологии вводится пациенту в зависимости от его заболевания и состояния органов зрения.
Вечером, после осмотра офтальмологом, вас выписывают домой до следующей процедуры. Интервал между процедурами определяется индивидуально, но их эффект имеет накопительный характер. И если между первой, второй и третьей процедурой требуется, допустим, три месяца, то между третьей и четвертой может пройти уже полгода. И так далее.
Между процедурами лечение болезни Штаргардта требует регулярного динамического наблюдения офтальмолога, чтобы вовремя «перехватить» возможные потери зрения.
Разумеется, получить эффект легче при лечении заболевания на самой ранней стадии, не дожидаясь потери зрения, полной или частичной. Если замечаете, что зрение становится хуже (особенно в темноте или в сумерках), если сузилось поле зрения, если цвета стали казаться вам менее яркими - найдите время показаться офтальмологу.
Неизлечимых заболеваний становится все меньше - и в клинике «УникаМед» у нас для этого есть все возможности. Регенеративная терапия показывает положительные результаты не только у пациентов с заболеванием Штаргардта, но и в лечении атрофии зрительного нерва, макулодистрофии разной природы, других форм .
Договор № 1
публичная оферта о добровольном пожертвовании
Межрегиональная общественная организация содействия и помощи больным с наследственными заболеваниями сетчатки «Чтобы видеть!» (МОО «Чтобы видеть!»), именуемая в дальнейшем «Благополучатель» в лице Президента Байбарина Кирилла Александровича, действующего на основании Устава, настоящим предлагает физическим и юридическим лицам или их представителям, именуемым в дальнейшем «Жертвователь», совместно именуемые «Стороны», заключить Договор о добровольном пожертвовании на нижеследующих условиях:
1. Общие положения о публичной оферте
1.1. Данное предложение является публичной офертой в соответствии с пунктом 2 статьи 437 Гражданского Кодекса РФ.
1.2. Акцептом (принятием) настоящей оферты является осуществление Жертвователем перечисления денежных средств на расчётный счёт Благополучателя в качестве добровольного пожертвования на уставную деятельность Благополучателя. Акцепт данного предложения Жертвователем означает, что последний ознакомился и согласен со всеми условиями настоящего Договора о добровольном пожертвовании с Благополучателем.
1.3..
1.4. Текст настоящей оферты может быть изменен Благополучателем без предварительного уведомления и действует со дня, следующего за днём его размещения на Сайте.
1.5. Оферта действует до дня, следующего за днем размещения на Сайте извещения об отмене Оферты. Благополучатель вправе отменить Оферту в любое время без объяснения причин.
1.6. Недействительность одного или нескольких условий Оферты не влечёт недействительности всех остальных условий Оферты.
1.7. Принимая условия данного соглашения, Жертвователь подтверждает добровольный и безвозмездный характер пожертвования.
2. Предмет договора
2.1. По настоящему договору Жертвователь в качестве добровольного пожертвования перечисляет собственные денежные средства на расчётный счёт Благополучателя, а Благополучатель принимает пожертвование и использует на уставные цели.
2.2. Выполнение Жертвователем действий по настоящему договору является пожертвованием в соответствии со статьей 582 Гражданского кодекса Российской Федерации.
3. Деятельность Благополучателя
3.1 Основной целью деятельности Благополучателя является:
оказание всесторонней помощи и поддержки больных с наследственными заболеваниями сетчатки, в том числе в социальной, психологической и трудовой адаптации, обучении;
содействие профилактике, диагностике, лечению и исследованиям в области наследственных заболеваний сетчатки;
привлечение внимания государственных органов и общественности к проблемам людей с наследственных заболеваниями сетчатки; представления и защиты прав и законных интересов лиц указанной категории и членов их семей в органах власти; защита общих интересов членов Благополучателя;
развитие всестороннего сотрудничества между общественными организациями и органами здравоохранения, содействия укреплению связи между наукой, образованием и практикой;
международное сотрудничество в области помощи пациентам с наследственными заболеваниями сетчатки;
установление личных контактов, общения членов Благополучателя, оказания взаимной поддержки и помощи;
содействие деятельности в сфере профилактики и охраны здоровья граждан, пропаганды здорового образа жизни, улучшения морально-психологического состояния граждан;
содействие реализации гуманных и миролюбивых инициатив общественных и государственных организаций, проектов и программ международного и национального развития.
Основные виды деятельности Благополучателя в соответствии с действующим законодательством Российской Федерации указаны в Уставе Благополучателя.
3.2..
4. Заключение договора
4.1. Акцептовать Оферту и тем самым заключить с Благополучателем Договор вправе физические и юридические лица или их представители.
4.2. Датой акцепта Оферты и соответственно датой заключения Договора является дата зачисления денежных средств на расчетный счёт Благополучателя либо, в соответствующих случаях, на счет Благополучателя в платежной системе. Местом заключения Договора считается город Москва Российской Федерации. В соответствии с пунктом 3 статьи 434 Гражданского кодекса Российской Федерации Договор считается заключенным в письменной форме.
4.3. Условия Договора определяются Офертой в редакции (с учётом изменений и дополнений), действующей (действующих) на день оформления платёжного распоряжения или день внесения им наличных денег в кассу Благополучателя.
5. Внесение пожертвования
5.1. Жертвователь самостоятельно определяет размер суммы добровольного пожертвования (разового или регулярного) и перечисляет его Благополучателю любым платёжным методом, указанным на сайте сайт на условиях настоящего Договора. Согласно статье 582 Гражданского кодекса Российской Федерации пожертвование НДС не облагается.
5.2. Назначение платежа: «Пожертвование на уставную деятельность. НДС не облагается» или «Добровольное пожертвование на уставную деятельность» или «Добровольное пожертвование на уставные цели».
5.3. Пожертвования, полученные Благополучателем без указания конкретного назначения, направляются на достижение уставных целей Благополучателя
5.4. Жертвователь имеет право по своему усмотрению выбрать объект оказания помощи, указав соответствующее назначение платежа при переводе пожертвования..
5.5. При получении пожертвования с указанием фамилии и имени нуждающегося Благополучатель направляет пожертвование на помощь этому лицу. В том случае, если сумма пожертвований конкретному лицу превысит сумму, необходимую для оказания помощи, Благополучатель информирует об этом Жертвователей, размещая информацию на сайте сайт Благополучатель использует положительную разницу между суммой поступивших пожертвований и суммой, необходимой для помощи конкретному лицу, на уставные цели Благополучателя. Жертвователь, не согласившийся с переменой цели финансирования, вправе в течение 14 календарных дней после публикации указанной информации потребовать в письменной форме возврата денег.
5.6. При перечислении Пожертвования через электронную платежную систему с Жертвователя может взиматься комиссия в зависимости от выбранного способа оплаты (электронные деньги, смс-платежи, денежные переводы). Пожертвования, перечисляемые Жертвователем посредством электронной платежной системы, аккумулируются платежной системой на счетах системы, далее денежные средства общей итоговой суммой, собранной за определенный период, поступают на расчетный счет Фонда. С перечисляемой на расчетный счет Фонда денежной суммы электронная система может удерживать комиссию. Сумма поступивших в Фонд денежных средств будет равна сумме Пожертвования, сделанного Жертвователем, за вычетом комиссий, взимаемых платежной системой.
5.7. Жертвователь может оформить регулярное (ежемесячное) списание пожертвования с банковской карты.
Поручение считается оформленным с момента первого успешного списания пожертвования с банковской карты.
Поручение на регулярное списание действует до момента окончания срока действия карты владельца или до подачи Жертвователем письменного уведомления о прекращении действия поручения. Уведомление должно быть направлено на электронный адрес info@сайт не менее чем за 10 дней до даты очередного автоматического списания. Уведомление должно содержать следующие данные: фамилия и имя, как указано на банковской карте; четыре последний цифры карты, с которой осуществлялся платеж; электронный адрес, на который Благо получатель отправит подтверждение о прекращении регулярного списания.
6. Права и обязанности сторон
6.1. Благополучатель обязуется использовать полученные от Жертвователя по настоящему договору денежные средства строго в соответствии с действующим законодательством РФ и в рамках уставной деятельности.
6.2. Жертвователь даёт разрешение на обработку и хранение персональных данных, используемых Благополучателем исключительно для исполнения указанного договора, а также для информирования деятельности Благополучателя.
6.3. Согласие на обработку персональных данных дается Жертвователю на неопределенный срок.. В случае отзыва согласия Благополучатель обязуется в течении 5 (пяти) рабочих дней уничтожить или обезличить персональные данные Жертвователя.
6.4. Благополучатель обязуется не раскрывать третьим лицам личную и контактную информацию Жертвователя без его письменного согласия, за исключением случаев требования данной информации государственными органами, имеющими полномочия требовать такую информацию.
6.5. Полученное от Жертвователя пожертвование, по причине закрытия потребности частично или полностью не израсходованное согласно назначению пожертвования, указанному Жертвователем в платежном поручении, не возвращается Жертвователю, а перераспределяется Благополучателем самостоятельно на другие актуальные программы, уставные цели Благополучателя.
6.6. По запросу Жертвователя (в виде электронного или обычного письма) Благополучатель обязан предоставить Жертвователю информацию о сделанных Жертвователем пожертвованиях.
6.7. Благополучатель не несет перед Жертвователем иных обязательств, кроме обязательств, указанных в настоящем Договоре.
7. Прочие условия
7.1. В случае возникновения споров и разногласий между Сторонами по настоящему договору, они будут по возможности разрешаться путем переговоров. В случае невозможности разрешения спора путем переговоров, споры и разногласия могут решаться в соответствии с действующим законодательством Российской Федерации в судебных инстанциях по месту нахождения Благополучателя.
8. Реквизиты
БЛАГОПОЛУЧАТЕЛЬ:
Межрегиональная общественная организация содействия и помощи больным с наследственными заболеваниями сетчатки «Чтобы видеть!»
Юр.адрес: 127422,г. Москва, Дмитровский проезд, дом 6, корпус 1,квартира 122,
ОГРН 1167700058283
ИНН 7713416237
КПП 771301001
Болезнь Штаргардта 1 типа (Stargardt disease, STGD)
и абиотрофия сетчатки типа Франческетти (фундус флавимакулятус (FFM) или желтопятнистое глазное дно)
относятся к наследственным абиотрофиям сетчатки - гетерогенной группе наследственных заболеваний сетчатки глаза, обусловленных дегенеративными изменениями фоторецепторных клеток пигментного эпителия и приводящих к значительному снижению остроты зрения. Болезнь Штаргардта является одной из наиболее частых наследственных дистрофий макулярной области сетчатки.
STGD, являющаяся классическим примером центральной пигментной дегенерации сетчатки, проявляется в детском и молодом возрасте (7-20 лет). Заболевание дебютирует снижением остроты центрального зрения, как правило, в возрасте 7-9 лет, затем медленно прогрессирует с присоединением грубых нарушений цветоощущения на все цвета. Изменения на глазном дне, хотя и полиморфны, характеризуются появлением в обоих глазах пигментированных круглых точек, участков депигментации и атрофии пигментного эпителия сетчатки, сочетающихся часто с беловато- желтоватыми пятнами в парамакулярной зоне. Изменения в виде желтовато-беловатых точек и полос с изменениями в макулярной области или без них A. Franceschetti обозначил термином «fundus flavimaculatus»
(абиотрофия сетчатки типа Франческетти). В литературе термины «болезнь Штаргардта» и «фундус флавимакулятус» нередко объединяют, подчеркивая тем самым предполагаемое единство происхождения. Клиническими проявлениями STGD
также являются снижение остроты зрения, потеря цветового зрения, фотофобия, парацентральная скотома и слабая адаптация к темноте. Гистологически заболевание характеризуется избыточным накоплением липофусцин-подобного вещества в пигментном эпителии сетчатки, главным образом в тех его участках, которые имеют в своем составе колбочковые фоторецепторы.
STGD и FFM
наследуются по аутосомно-рецессивному типу, когда ребенок получает по гену с мутацией от обоих родителей. Частота заболевания составляет 1 случай на 10.000 новорожденных.
Одной из генетических причин, приводящей к наследственным абиотрофиям сетчатки, является повреждение гена ABCA4 (АВСR)
.
ABCR является специфическим белком нейросенсорных клеток сетчатки, необходимым для их нормального функционирования и зрения. Ген ABCR располагается в хромосомном регионе 1р22.1-р21, состоит из 50 экзонов, кодирует 2273 аминокислоты и имеет протяженность ~ 150 т.н.п.
На сегодняшний день известно более 400 разных мутаций в гене ABCA4, приводящих к наследственным абиотрофиям сетчатки.
Мутации в гене CNGB3 могут приводить к развитию болезни Штаргардта 1 типа. Ген CNGB3 находится на длинном плече хромосомы 8 (8q21.3) и состоит из 18 экзонов. Этот ген кодирует бета-3-субъединицу G-белка. G-белки экспрессируются во всех клетках организма и играют главную роль в передаче сигналов от множества рецепторов с поверхности клетки. Описано около 40 мутаций. Мутации в гене CNGB3 также приводят к развитию ахроматопсии тип 3.
Болезнь Штаргардта 3 типа (Stargardt disease 3 , STGD3 ) (OMIM 600110) имеет клинические проявления, сходные с болезнью Штаргардта 1 типа, но наследуется по аутосомно-доминантному типу, когда для проявления заболевания достаточно одной мутации. Болезнь Штаргардта 3 типа вызывается мутациями в гене ELOVL4 , который находится на длинном плече хромосомы 6 (6q14). Он кодирует белок ELOVL4 (elongation of very long chain fatty acids-like 4), участвующий в синтезе насыщенных и ненасыщенных жирных кислот с очень длинной цепью. Ген ELOVL4 состоит из 6 экзонов. Описано 4 мутации, причем все они локализованы в экзоне 6 гена ELOVL4. В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций в "горячих точках" (экзоне 6) гена ELOVL4 методом прямого автоматического секвенирования.
ДИСТРОФИЯ ШТАРГАРДТА: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
И.В. Зольникова, Е.В. Рогатина
ФГУ Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий
Контакты: Инна Владимировна Зольникова [email protected]
Терапевтам хорошо знакомы офтальмологические проявления таких распространенных в популяции заболеваний, как артериальная гипертензия и сахарный диабет, - гипертоническая и диабетическая ретинопатии. В то же время на практике случается, когда изменения глазного дна вызывают затруднения в постановке диагноза даже у офтальмологов, специализирующихся в диагностике и лечении заболеваний сетчатки. Наследственные ретинопатии недостаточно знакомы клиницистам. Ниже представляются современные сведения о патогенезе, диагностике и клинике дистрофии Штаргардта, одного из хорошо изученных наследственных заболеваний сетчатки. Предлагаемые данные служат предпосылками для разработки новых обоснованных методов лечения с доказанной эффективностью.
Ключевые слова: дистрофия Штаргардта, желтопятнистое глазное дно, цветоощущение, электроретинография, генетическая диагностика, патогенез, лечение
STARGARDT’S DYSTROPHY: CLINICAL PICTURE, DIAGNOSIS, TREATMENT
I.V. Zolnikova, E.V. Rogatina
Hemholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases, Russian Agency for Medical Technologies
Therapists are well familiar with the ophthalmologic presentations of common diseases, such as essential hypertension and diabetes mellitus, namely: hypertensive and diabetic retinopathy. At the same time in actual practice even ophthalmologists specializing in the diagnosis and treatment of retinal diseases run into the diagnostic problems associated with eye ground changes. Clinicians are inadequately familiar with inherited retinopathies. The paper gives an update on the pathogenesis, diagnosis, and clinical presentations of Stargardt’s dystrophy, one of the well studied inherited retinal diseases. The proposed data are prerequisites for the development of new justified treatment options with documented efficiency.
Key words: Stargardt’s dystrophy, fundus flavimaculatus, chromatic sensitivity, electroretinography, genetic diagnosis, pathogenesis, treatment
Дистрофия Штаргардта была впервые описана немецким офтальмологом К. Stargardt в 1909 г. как прогрессирующая макулярная дистрофия, наследуемая аутосомно-рецессивно . Термин fundus flavimaculatus - «желтопятнистое глазное дно» - был предложен в 1962 г. швейцарским офтальмологом A. Francescetti, описавшем особую форму этого заболевания, при котором желтые полиморфные очажки диффузно рассеяны по всему заднему полюсу глазного дна. Макулодистрофия выявляется только у 50% пациентов; в большинстве случаев заболевание проявляется в возрасте старше 25 лет . Дистрофия Штаргардта и fundus flavimaculatus сегодня рассматривают как 2 различных фенотипа в континууме заболевания, т.е. они являются одной нозологической единицей, что подтверждено молекулярногенетическими исследованиями. Распространенность заболевания, по данным некоторых авторов, составляет 1:10 000 . Дистрофия Штаргардта относится к болезням пигментного эпителия сетчатки и фоторецепторов .
Этиология
Открытия в области молекулярной генетики привели к идентификации этиологического гена (8ТЯ01, АВСА4, ранее - АВСЯ, локализованного на 1р21-р13), мутации в котором приводят к возникновению аутосомно-рецессивной формы дистрофии Штаргардта и желтопятнистого глазного дна . Редкая форма дистрофии с аутосомно-доминантным типом наследования обусловлена мутациями в гене ЕЮУА4 (6сеп^14) .
Патогенез
Белок АВСА4 относится к семейству АВС-переносчиков и представляет собой ретиноспецифический (специфический для сетчатки) мембранный белок, который экспрессируется в дисках наружных сегментов палочковых и колбочковых фоторецепторов .
В результате фототрансдукции - электрохимического процесса, вызывающего зрительное ощущение, - трансретиналь оказывается в свободном состоянии в фосфолипидном окружении фоторецепторной
мембраны и должен быстро удаляться из фоторецепторной мембраны диска. При отсутствующем или дефектном белке ABCA4 при дистрофии Штаргардта такого удаления не происходит, напротив, фототоксич-ные метаболиты ретиналя N-ret-PE и его производного A2E накапливаются во внутридисковом пространстве. Несмотря на то что белок ABCA4 является структурой и колбочковых, и палочковых фоторецепторов, наибольшие клинические и функциональные проявления заболевания характерны для центральной сетчатки, где расположены в основном колбочки, определяющие остроту зрения.
По мнению J. Sparrow, высказанному им в 2003 г., развитие дистрофии именно в макулярной области связано с высокой физиологической концентрацией ретиналя, которая отражает большую плотность колбочковых фоторецепторов в фовеоле . Большая функциональная нагрузка при дефектном белке ABCR может приводить к увеличению концентрации фото-токсичного производного ретиналя A2E в макулярной области. Предполагают, что тяжесть заболевания коррелирует с резидуальной активностью белка ABCR.
Известно более 400 мутаций гена ABCA4, большая часть из которых - миссенс-мутации в высококонсервативных последовательностях аминокислот.
Клиника дистрофии Штаргардта и желтопятнистого глазного дна
Дистрофия Штаргардта, как правило, диагностируется на первом или втором десятилетии жизни.
Офтальмоскопическая картина
Для дистрофии Штаргардта характерны в зависимости от фенотипа 2 основных признака: изменения в макулярной области (макулярная дистрофия) и желтые пятна, характер и локализация которых вариабельны.
Макулярная дистрофия. У всех больных с жалобами на снижение центрального зрения выявляются симметричные изменения макулы: от расширения макулярного рефлекса с нежной пигментной гранулярностью до выраженной атрофии макулярной области. На начальной стадии изменения в макуле могут отсутствовать или ограничиваться перераспределением пигмента. При прогрессировании дистрофических изменений возникает грубая диспигментация: скопление глыбок пигмента в одних зонах и очаговые дефекты (атрофия) ретинального пигментного эпителия (РПЭ) - в других, что может выглядеть как крапчатость макулярной области или как картина «бычьего глаза». В развитых стадиях заболевания в макулярной области офтальмоскопически можно наблюдать особый характер отражения света, создающий впечатление «кованой бронзы». Терминальные стадии заболевания (к 30 годам и позднее, в зависимости от возраста в момент возникновения) характеризуются атрофией РПЭ, хориокапиллярного слоя хориоидеи и нейросетчатки в макулярной обла-
сти. Височная деколорация зрительного нерва, часто описываемая офтальмологами при частичных атрофиях зрительного нерва, характерна для дистрофии Штаргардта и является вторичной. Калибр сосудов, как правило, сохраняется в норме; при обширных зонах периферической хориоретинальной атрофии возможно сужение ретинальных сосудов.
Желтые пятна. Особенностью глазного дна являются желтоватые пятна, которые могут быть расположены вокруг фовеа, ограничиваясь макулярной областью, или занимать весь задний полюс в пределах сосудистых аркад (см. рисунок), или распространяться вплоть до экватора. Размеры пятен варьируют от 100 до 200 мкм, границы имеют разную степень четкости. При прогрессировании заболевания пятна распространяются до экватора глазного яблока, их число увеличивается, они могут сливаться и исчезать, оставляя участки атрофии РПЭ и хориокапилляров.
Глазное дно при центральной форме дистрофии Штаргардта: а - дистрофические изменения в центре макулярной области, пигментация; бело-желтые пятна визуализируются в пределах макулярной области; б - дистрофические изменения макулярной области окружены обширной зоной бело-желтой пятнистости, которая распространяется вплоть до сосудистых аркад
Желтопятнистое глазное дно проявляется у взрослых при отсутствии изменений макулярной области, может протекать бессимптомно и быть случайной находкой, выявленной при офтальмологическом осмотре. Острота зрения и цветоощущение меняются только при изменениях макулярной области.
Первыми клиническими признаками являются двусторонние бело-желтые пятна с нечеткими грани -цами на уровне РПЭ в заднем полюсе и на средней периферии. Пятна, обнаруживаемые на ранней стадии, имеют четкие границы и расположены ближе к центру. Они бывают округлыми, овальными, линейными, полупрозрачными или в форме рыбьего хвоста. При прогрессировании появляются новые пятна, ближе к экватору глазного яблока, а старые приобретают более смазанные границы и сливной характер. В некоторых случаях развивается «географическая» атрофия. При прогрессирующем характере заболевания число периферических пятен увеличивается и появляются атрофические изменения макулярной области, которые становятся более обширными и четко ограниченными.
Классификация
Основная классификация предложена K. Noble и R.Carr , классификация по стадиям - T. Aaberg и G.Fishman . K. Noble и R. Carr (1979) выделяют 3 варианта офтальмоскопической картины дистрофии Штаргардта (макулярная дегенерация без желтопят-нистости, макулярная дегенерация с парафовеальной желтопятнистостью, макулярная дегенерация с диффузной желтопятнистостью) и диффузную желтопят-нистость без макулярной дегенерации (желтопятнистое глазное дно, или fundus flavimaculatus).
Функциональные симптомы
Острота зрения. Первый симптом дистрофии Штаргардта - это некорригируемое снижение остроты зрения, вначале постепенное до 0,5, а затем быстрое до 0,1-0,05. Низкая острота зрения может не соответствовать выраженности изменений на глазном дне настолько, что ребенка могут подозревать в симуляции .
Цветовое зрение. Нарушение цветового зрения возникает на начальных этапах развития дистрофии, на ранних стадиях заболевания. Несмотря на то что дети в возрасте 7-8 лет редко жалуются на нарушение цветового зрения, оно может выявляться раньше, чем снижение остроты зрения и нарушение контрастной чувствительности, что является важным критерием начальной диагностики . Восприятие красной и зеленой части спектра нарушено по типу красно-зеленой дисхромазии и выявляется с помощью полихроматических таблиц типа Рабкина для приобретенных нарушений, таблиц Ишихары, Юстовой и других методов исследования цветового зрения (например, 100-отте-ночный тест Фарнсворта). Исследование топографии нарушения цветовой чувствительности возможно с использованием компьютерной техники (цветовая кам-пиметрия), которая позволяет дать оценку различных участков центрального поля зрения .
Топография контрастной чувствительности исследуется с использованием ахроматических стимулов темнее и светлее фона - on-off-активности колбочко-вой системы (программа «Оффон», разработанная совместно с научно-медицинской фирмой МБН, РФ)
В начальной стадии контрастная чувствительность снижена в большей степени на стимул светлее фона с последующим снижением на стимул темнее фона, что свидетельствует о первичности поражения световых каналов колбочковой системы сетчатки. Топографически изменения проявляются в зоне 1° от центра, в меньшей степени в 5° от точки фиксации. В развитых стадиях заболевания при сочетании дистрофии в центральных отделах с периферической локализацией контрастная и цветовая чувствительность снижается в зонах 1, 5 и 10° .
Пространственная контрастная чувствительность (оценивается с помощью компьютерной программы «Зебра», «Астроинформ», РФ) при дистрофии Штаргардта снижена в области средних и высоких про-
странственных частот на ранних стадиях и отсутствует на этих частотах (при использовании ахроматических и цветовых - красных, зеленых и синих - решеток) в поздних стадиях заболевания; на низких частотах она сохраняется.
Периметрия. При исследовании поля зрения и световой чувствительности у пациентов с болезнью Штаргардта выявляют снижение световой чувствительности, относительные или абсолютные центральные скотомы разной величины в зависимости от распространения процесса в макулярной области . При fundus flavimaculatus поле зрения может быть не изменено, особенно в первые 2 декады жизни. Отсутствие функционирующих колбочек в фовеоле приводит к появлению новой предпочтительной зоны фиксации (preferred fixation locus), выявляемой с помощью микропериметрии с помощью сканирующего лазерного офтальмоскопа (СЛО).
Электроретинографические симптомы
Электроретинография (ЭРГ) позволяет объективно оценить функцию сетчатки и выявить различные варианты дистрофии/дисфункции - макулярную и генерализованную колбочковую. Для оценки функции макулярной области сетчатки рекомендуется проводить мультифокальную или макулярную локальную электроретинографию . Мультифокальная ЭРГ - новый высокотехнологичный метод оценки топографии биоэлектрической активности макулярной области, парамакулярных отделов сетчатки, пара-центральных зон сетчатки и ее средней периферии.
При регистрации макулярной ЭРГ (М-ЭРГ) биопотенциалы макулярной области субнормальны уже в начальной, I стадии дистрофии Штаргардта . Также в I - II стадиях болезни Штаргардта выявляют большую степень угнетения колбочковых компонентов ЭРГ по сравнению с палочковыми . По мере прогрессирования процесса показатели М-ЭРГ снижаются, вплоть до полного исчезновения.
При исследовании топографии биоэлектрической активности методом мультифокальной ЭРГ у больных с дистрофией Штаргардта выявлено снижение или полное отсутствие ответа в центральной области сетчатки при сохранности амплитуды и латентности биоэлектрических ответов в периферических кольцах. В далеко зашедшей стадии дистрофии Штаргардта регистрировались отсутствие ответа в макулярной области в пределах центральных 10° и снижение его в парацентральной отделах (17-30°), что сопровождалось удлинением латентности ответа N1- и Р1-компонентов в этих зонах . При использовании СЛО для контроля фиксации взора со стимулом с радиусом 12° при дистрофии Штаргардта были получены сходные данные .
В I-II стадиях заболевания общая ЭРГ нормальна . По мере прогрессирования амплитуда общей ЭРГ
снижается. Согласно исследованиям R. Itabashi и соавт.
Снижение различных компонентов ЭРГ происходит в соответствии со стадией заболевания.
Субнормальный палочковый ответ регистрируется при смешанной форме дистрофии Штаргардта/fundus flavimaculatus . На поздних стадиях снижается амплитуда как фотопической, так и скотопической ЭРГ . J.D. Armstrong и соавт. в ходе ретроспективного исследования обнаружили снижение колбочковой ЭРГ у 5,4% больных с центральной формой дистрофии Штаргардта и не выявили в этой группе больных снижения палочковой ЭРГ. У пациентов с желтопятнистым глазным дном снижение палочковой ЭРГ обнаружено у 21,1%, фотопической ЭРГ - у 32,4%, при этом степень снижения ЭРГ коррелировала с длительностью заболевания .
Патогистология
Основным патогистологическим признаком желтоточечного глазного дна является избыточное накопление в клетках РПЭ материала, который соответствует по своим характеристикам липофусцину . В РПЭ липофусцин представляет собой непереваренные производные деградации наружного сегмента фоторецепторов. Световая микроскопия РПЭ выявляет апикальное смещение гранул меланина, связанное с накоплением крупных внутриклеточных вакуолей, содержащих РАS-положительные гранулы.
Современный метод аутофлюоресценции нашел свое применение для оценки гипо- и гиперфлюоресценции и используется для подтверждения диагноза дистрофии Штаргардта, особенно распространенности изменений пигментного эпителия . Накопление липофусцина документально подтверждено у пациента с аутосомно-доминантной формой заболевания.
Флюоресцентная ангиография
При флюоресцентной ангиографии выявляется триада признаков: макулопатия в виде «бычьего глаза», желтопятнистые фокусы и «хориоидальное молчание» .
Молекулярно-генетическая диагностика дистрофии Штаргардта
Более 400 мутаций гена ABCR приводят к различным клиническим и функциональным проявлениям дистрофии Штаргардта.
Дифференциальный диагноз и прогноз дистрофии Штаргардта
Следует дифференцировать дистрофию Штаргард-та, заболевания макулярной области (колбочковая и колбочково-палочковая дистрофия, ювенильный ре-тиношизис, макулит, токсическая и вторичная (по-ствоспалительная) макулопатия, а также ахроматопсия и амблиопия) и заболевания группы «пятнистой сетчатки» (доминантные друзы, белоточечный ретинит,
белоточечное глазное дно, пятнистая сетчатка Кандо-ри, кристаллиновая дистрофия Биетти, оксалоз).
Острота зрения при центральной форме (дистрофии Штаргардта) у 90% больных снижается до 0,1 к 20 годам, до 0,05 к 40-50 годам, до 0,01-0,02 к 60-70 годам. Функции периферической сетчатки, как правило, сохраняются у большинства больных на протяжении всей жизни, несмотря на низкую остроту зрения. Прогноз желтопятнистого глазного дна относительно благоприятный. Симптомы могут не проявляться долгие годы, если пятна не появляются в фовеоле или не развивается «географическая» атрофия.
Эффективного метода лечения дистрофии Штар-гардта на сегодняшний день пока не существует, однако в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования в эксперименте и клинике.
При дистрофии Штаргардта доказано фототокси-ческое действие производных ретиналя, накапливающихся в РПЭ и фоторецепторах. Поэтому установленная на экспериментальных моделях модифицирующая роль «правильного» освещения сетчатки естественным светом позволяет рекомендовать для больных особые светофильтры, препятствующие проникновению коротковолновых лучей видимой части спектра и ультрафиолета. Светофильтры увеличивают контрастность изображения и уменьшают светобоязнь - редко встречающийся симптом при дистрофии Штаргардта. Как светофильтры, так и оптические приборы и электронные устройства, системно применяющиеся при слабо-видении , могут существенно улучшить качество жизни многих пациентов.
Сведения об эффективности многих применяемых методов лечения весьма скудны. Предполагается, что антиоксиданты замедляют процессы перекисного окисления, составляющие патогенетическое звено дистрофии Штаргардта. Некоторые авторы рассчитывают на появление в ближайшем будущем фармакологических препаратов, приводящих к увеличению доступа кислорода во внутриклеточные структуры без усиления процессов синтеза свободных радикалов .
По мнению ряда исследователей, положительный терапевтический эффект у большинства больных с манифестирующими в ранние сроки дистрофиями сетчатки дает ретиналамин . Ретиналамин относится к группе пептидных биорегуляторов (цитомединов) и представляет собой комплекс полипептидов, выделенных из сетчатки крупного рогатого скота. Точный механизм действия ретиналамина неизвестен. Предполагают, что он вызывает стимуляцию функции клеточных элементов сетчатки, улучшение функционального взаимодействия РПЭ и наружных сегментов фоторецепторов и др.
Весьма перспективно применение докозагексае-новой кислоты (docosahexaenoic acid, DHA). Уста-
новлено, что белок ЕЬОУЬ4, мутации в гене которого обнаружены при доминатной форме дистрофии Штаргардта, сходен по строению с ферментом, участвующим в биосинтезе этой кислоты. БНЛ в организме человека синтезируется из предшественников в небольшом количестве, которого может быть недостаточно для нормального функционирования сетчатки. В этой связи предлагается использование БНА в форме биологической добавки для лечения дистрофии Штаргардта, о чем в литературе имеются пока единичные сообщения.
Некоторые авторы считают фенретинид перспективным препаратом в лечении дистрофии Штаргардта и желтоточечного глазного дна, действие которого направлено на снижение синтеза ретинилиден-фосфатидилэтаноламина и Л2Е, однако ограничение применения связано с его тератогенными свойствами.
Как многообещающий метод лечения дистрофии Штаргардта, который может быть введен в клиническую практику в ближайшее десятилетие, рассматривается генная терапия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Stargardt K. Uber familiare, progressive Degeneration in der Makulagegend des Auges. Graefes Arch Ophthalmol 1909;71:534-50.
2. Franschetti A. Ueber tapeto-retinale degenerationen in kindesalter. In: von H.
Sautter, editor. Entwicklung und Fortschritt in der Augenheilkunde. Stuttgart: Ferdinand Enke Vrlag, 1963; p.170-220.
3. Blacharski PA Fundus Flavimaculatus. In: DA Newsome, editor. Retinal Dystrophies and Degenerations. New Ybrk: Raven Press, 1988; p.135-59.
4. Noble K.G., Carr R.E. Stargardt’s disease and fundus flavimaculatus. Arch Ophthalmol 1979;97:1281-5.
5. Birch D. Stargardt disease. In: J. Heckenlively, G. Arden, editors. Principles and practice of Clinical Electrophysiology of vision. 2nd ed. London: The MIT Press, 2006; р.727-34.
6. Allikmets R., Shroyer N., Singh N., et al. Mutation of the Stargardt disease gene (ABCR) in age-related macular degeneration. Science 1997;277:1805-7.
7. Stone E.M., Nichols B.E., Kimura A.E. et
al. Clinical features of a Stargardt-like dominant progressive macular dystrophy with genetic linkage to chromosome 6q . Arch Ophthalmol 1994;112:765-72.
8. Островский МА Молекулярные механизмы повреждающего действия света на структуры глаза. В кн.: Клиническая физиология зрения. 3-е изд. Под ред. А.М. Шамшино-вой. М.: MBN, 2006; с.109-21.
9. Sparrow J.R. Therapy for macular degeneration: insights from acne. Procl Nat Acad Vis Sci 2003;100:4353-4.
10. Aaberg T.M. Stargardt’s disease and fundus flacimaculatus: evaluation of morphologic progression and intrafamilial coexistence. Trans Am Ophthalmol Soc 1986; 84: 453-87.
11. Fishman GA Fundus flavimaculatus.
A clinical classification. Arch Ophthalmol 1976;94:2061-7.
12. Кански Д. Клиническая офтальмология: систематизированный подход. Пер. с англ. 2-е изд. Под ред. В.П. Еричева. Wroclaw: Elsevier Urban & Partner, 2009.
13. Зольникова И.В., Рогатина Е.В., Орловская Л.С. и др. Мультифокальная, макулярная и паттерн-ЭРГ при вителлиформной макулодистрофии Беста. Офтальмология 2006;(3):29-36.
14. Itabashi R., Katsumi O., Mehta M.C., et al. Stargardts disease/fundus flavimaculatus: psycophysical and electrophysiologic results. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1993;231:555-62.
15. Deutman A.F. The Hereditary dystrophies of the posterior pole of the eye. Assen, the Netherlands: Van Gorcum, 1971.
16. Богословский А.И., Кацнельсон ЛА, Милявская Т.И. и др. Клиника, диагностика и лечение наследственных юношеских макулярных дистрофий. Новости медицины и медицинской техники. М., 1974; № 28, 26 с.
17. Зольникова И.В., Карлова И.З., Рогатина Е.В. Макулярная и мультифокальная ЭРГ в диагностике дистрофии Штаргардта. Вестник офтальмологии 2009;125:41-6.
18. Шамшинова А.М., Говардовский В.И., Голубцов К.В. Локальная электроретиногра-фия в клинике глазных болезней. Вестник офтальмологии 1989;105:47-9.
19. Щербатова О.И. Наследственные дистрофии макулярной области. В кн.: Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва. Под ред. А.М. Шамшиновой. М.: Медицина, 2001; c. 209-29.
20. Рудольф Г., Бехманн М., Бернингер Т. и др. Топографическое картирование функции сетчатки при использовании сканирующего лазерного офтальмоскопа и м-последовательности. Вестник офтальмологии 2001;114:32-5.
21. Kretschmann U., Seeliger M., Ruether
K. et al. Spatial cone distribution in diseases of the posterior pole, determined by multifocal electroretinography. Vision Res 1998;38:3817-28.
22. LaChapelle P., Little J. M., Roy M.S.
The electroretinogram in Stargardt’s disease and fundus flavimaculatus. Doc Ophthalmol 1990;73:395-404.
23. Armstrong J.D., Meyer D, Xu S, Elfervig JL. Long-term follow-up of Stargardt"s disease and fundus flavimaculatus. Ophthalmology 1998;105:448-57.
24. Eagle R.C. Jr., Lucier A.C., Вernandino V.B. Jr., Yanoff M. Retinal pigment epithelial abnormalities in fundus flavimaculatus. Ophthalmology 1980;87:1189-200.
25. Holz F.G. Autofluorescence imaging of the macula. Ophthalmology 2001;8:10-8.
26. Lenassi E., Jarc-Vidmar M., Glavac D., Hawlina M. Pattern electroretinography oflarger stimulus field size and spectral-domain optical coherence tomography in patients with Stargardt disease. Br J Ophthalmol 2009;93:1600-5.
27. Коскас Г., Коскас Ф., Зурдан A. Комплексная патология глазного дна. Цветной атлас. М.: Практическая медицина, 2007.
28. Егорова Т.С. Слабовидение у детей, методы и способы его коррекции. В кн.: Зрительные функции и их коррекция у детей. Под. ред. Э. Aветисова, Т. Кащенко, A. М. Шамшиновой. М.: Медицина, 2005; с.14-38.
29. Dufier J.L. Early therapeutic trials for retinitis pigmentosa. Bull Acad Natl Med 2003;187:1685-92.
30. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии: Руководство для практикующих врачей. Под общ. ред. EA. Егорова. М.: Литтерра, 2004.
31. MacDonald I., Hebert M., Yau R. et al.
Effect of docosahexaenoic acid supplementation on retinal function in a patient with autosomal dominant Stargardt-like retinal dystrophy. Br J Ophthalmol 2004;88:305-6.