Гестагены (прогестины) относятся к группе половых гормонов. В лютеиновую фазу месячного цикла они вырабатываются в желтом теле, а во время беременности - в плаценте. Основной их функцией является подготовка организма женщины к зачатию и вынашиванию плода.
Для лечения состояний, связанных с недостаточной секрецией гестагенов, используют их синтетические производные. Лекарства выпускаются в различных формах, что делает их прием более удобным и позволяет снизить число побочных реакций.
Характеристика гестагенов
Гестагены производятся из холестерина и по своей природе являются стероидными соединениями. Основная их функция - подготовка внутренней стенки матки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Главным прогестагеном в организме является прогестерон. Он способствует развитию молочных желез, увеличивает скорость основного обмена, регулирует водный баланс, стимулирует центр терморегуляции, а также является предшественником других половых гормонов и кортикостероидов - глюкокортикоидов и минералокортикоидов.
Схема синтеза стероидов в организме
При патологиях, вызванных дефицитом прогестерона, применяют лекарства, содержащие гестагены. В связи с тем что они имеют сходную структуру с другими стероидами организма, между веществами возможны перекрестные взаимодействия. Активный компонент препарата может связываться с рецепторами, чувствительными к андрогенам или кортикостероидам, и имитировать их эффекты. Часто это приводит к развитию побочных реакций.
Для характеристики прогестинов в фармакологии используют такие понятия, как андрогенная, глюкокортикоидная и минералокортикоидная активность. Они отражают степень сродства действующего вещества к рецепторам различных стероидов. Современные лекарственные средства обладают высокой избирательностью к рецепторам прогестерона, что увеличивает их эффективность и уменьшает количество нежелательных проявлений.
Классификация гестагенных препаратов описана в таблице:
Показания к назначению
Показаниями к применению прогестинов служат состояния, связанные с недостаточной выработкой прогестерона :
- нарушения менструального цикла - аменорея и дисменорея, болезненные месячные, предменструальный синдром;
- бесплодие;
- угрожающий аборт;
- привычное невынашивание на ранних сроках;
- дисфункциональные маточные кровотечения;
- эндометриоз;
- миома матки.
Также их используют в следующих случаях:
- для профилактики гиперплазии эндометрия у женщин в климаксе (на фоне заместительной терапии эстрогенами);
- с целью контрацепции;
- для проведения прогестероновой и циклической проб при выяснении причины задержки месячных.
Побочные реакции
Нежелательные реакции, возникающие при приеме гестагенов, могут быть связаны с их андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью. К ним относятся:
- задержка жидкости в организме;
- появление периферических отеков;
- набор массы тела;
- боли в молочных железах;
- рост волос на лице;
- угревая сыпь;
- нарушение углеводного и жирового обмена.
Как правило, гестагенные препараты имеют минимальные эффекты, свойственные кортикостероидам. Для уменьшения побочных реакций используют формы для местного применения, комбинируют прогестины с эстрогенами.
В последнее время синтезированы новые молекулы, которые обладают высокой селективностью к прогестероновым рецепторам, что позволяет уменьшить дозу препарата. Некоторые вещества имеют дополнительные преимущества и способны оказывать антиандрогенное и антиминералокортикоидное действие.
Гестагенные препараты и их свойства
Синтетические гестагены широко применяются в гинекологии. Они выпускаются в чистом виде, а также в составе комбинированных средств для контрацепции и заместительной терапии. Существуют формы для местного применения, приема внутрь и парентерального введения - подкожного, внутриматочного и внутримышечного.
Список прогестинов, обладающих гестагенным действием:
Прогестиновые контрацептивы:
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК ) :
| Группа лекарств | Вид гестагена | Форма выпуска |
| Низкодозированные монофазные средства | Диеногест - Жанин | Драже |
| Ципротерона ацетат- Диане-35 | ||
| Дезогестрел - Регулон, Марвелон | Таблетки | |
| Левоноргестрел - Ригевидон, Микрогинон, Минизистон | ||
| Гестоден - Фемоден | ||
| Хлормадинона ацетат - Белара | ||
| Дроспиренон - Ярина | ||
| Микродозированные монофазные средства | Дезогестрел - Мерсилон, Новинет | Таблетки |
| Дросперинон - Джес | ||
| Гестоден - Логест | ||
| Трехфазные препараты | Левоноргестрел - Триквилар, Трирегол, Тризистон | Таблетки |
| Дезогестрел - Три-Мерси | ||
| КОК, содержащие аналоги эстрадиола | Номегэстрола ацетат - Зоэли | Таблетки |
| Диеногест - Клайра | ||
| Местные формы | Этоногестрел - НоваРинг | Влагалищная рилизинговая система |
| Норэлгестромин - Евра | Пластырь |
Препараты для заместительной гормональной терапии :
| Группа лекарств | Вид гестагена | Форма выпуска |
| Средства для циклического приема | Левоноргестрел - Климонорм | Драже |
| Ципротерона ацетат - Климен | ||
| Норгестрел - Цикло-Прогинова | ||
| Медроксипрогестерона ацетат - Дивина, Дивисек | Таблетки | |
| Норэтистерона ацетат - Трисиквест | ||
| Дидрогестерон - Фемостон 2/10, Фемостон 1/10 | ||
| Средства для непрерывного приема | Норэтистерона ацетат - Клиогест | Таблетки |
| Диеногест - Климодиен | ||
| Медроксипрогестерона ацетат - Индивина 1/2,5; 1/5; 2/5 | ||
| Дидрогестерон - Фемостон 1/5 | ||
| Дроспиренон - Анжелик |
Лекарства, содержащие прогестины
Действующее вещество таких препаратов, как Утрожестан, Прожестожель, Прогестерон является аналогом прогестерона человека. Оно оказывает на организм такой же эффект, что и натуральный гормон.
При использовании данных лекарств возможно развитие нежелательных реакций, связанных с механизмом действия стероида.
Дидрогестерон, входящий в состав Дюфастона и комбинированного средства Фемостон 1/5; 2/10; 1/10, отличается от молекулы прогестерона одной дополнительной связью. За счет нее вещество обладает способностью сильнее связываться с чувствительными к гормону рецепторами. Это делает препарат более эффективным и дает возможность использовать меньшие дозы, что приводит к снижению побочных явлений.
Норэтистерон (Норколут) - производное тестостерона. В больших дозах обладает андрогенной активностью, что может сопровождаться развитием акне, набором веса, ростом волос на лице. Лекарство используют для коррекции нарушений менструационного цикла и в лечении периодических болей в молочных железах.
Прогестиновые контрацептивы
Данная группа препаратов назначается с целью контрацепции при противопоказаниях к КОК:
Мини-пили (Экслютон, Микролют) применяются только у кормящих матерей, поскольку обладают низкой эффективностью. Дезогестрел, входящий в состав средства Чарозетта, более селективен и подавляет овуляцию на 99%, что сопоставимо с действием КОК. Андрогенная активность у этого гестагена отсутствует. Препарат не влияет на количество и качество грудного молока. На фоне его приема не наблюдается негативного влияния на развитие ребенка.
Депо-Провера (медроксипрогестерон) вводится внутримышечно 1 раз в 3 месяца. Существенные недостатки лекарства - длительные кровянистые выделения после его инъекции и возможность развития вторичной аменореи.
Парентеральное средство Импланон НКСТ представляет собой имплантат для подкожного применения. Он обладает минимальными побочными эффектами и высокой степенью защиты от нежелательной беременности.
Внутриматочная рилизинговая система Мирена содержит левоноргестрел и рассчитана на 5 лет. Из-за особенностей формы выпуска нежелательные реакции, связанные с андрогенной и минералокортикоидной активностью действующего вещества, не наблюдаются. Часто средство используют для предупреждения гиперпластических изменений в эндометрии у женщин старше 35 лет.
Прогестины Постинор (левоноргестрел) и Мифепристон показаны для экстренной контрацепции.
Комбинированные средства
В состав комбинированных препаратов входят различные виды гестагенов. Современные синтетические прогестины - дезогестрел (Мерсилон, Марвелон, Три-Мерси), гестоден (Логест, Фемоден), диеногест (Жанин, Климодиен) - не имеют глюкокортикоидных и андрогенных эффектов.
Ряд гестагенов оказывают антиандрогенный эффект - уменьшают кожные проявления избытка мужских половых гормонов. Их используют для лечения акне, гирсутизма и себореи. К ним относятся:
- дроспиренон;
- ципротерона ацетат (Диане-35, Андрокур);
- диеногест.
Дроспиренон, входящий в состав таблеток Джес, Анжелик, Ярина, помимо антиандрогенного действия обладает антиминералокортикоидной активностью. Его прием препятствует задержке жидкости и натрия в организме. В результате исчезают отеки, снижается уровень артериального давления, не происходит набора веса и нагрубания молочных желез.
Влагалищный комбинированный контрацептив НоваРинг выпускается в виде кольца. Он содержит производное дезогестрела - этоногестрел. Его преимущества - удобный прием (1 раз в месяц), минимальные дозы действующих веществ, отсутствие системного влияния. К формам для местного применения также относится пластырь Евра, который наклеивают на кожу 1 раз в неделю.
Для женщин в климактерическом периоде показаны комбинированные препараты с минимальными дозировками эстрогена и гестагена. При миомах небольших размеров, полипах или гиперплазии эндометрия назначают лекарства с левоноргестрелом (Климонорм, Мирена). Они не влияют на рост миоматозного узла, а внутренняя оболочка матки на фоне их приема атрофируется.
В здоровом женском организме все как в сложном механизме: взаимосвязана каждая деталь, и когда что-то выходит из строя, происходит сбой всей системы. Тоже происходи при нарушении гормонального фона. Это возможно при наступлении месячных, беременности, климакса. Например: при недостатке гормона гестагена или прогестина, возникают проблемы с зачатием, а так же с вынашиванием ребенка. Так что это такое, гормон гестоген, и за что он отвечает в организме женщины, попробуем разобраться.
Влияние на организм
Гестагены – это гормоны, вырабатываемые при помощи желтого тела яичника, и корой надпочечника. Многие женщины не знают, какое положительное воздействие имеет на ее организм гормон прогестерон, гормон гестаген регулирует половой цикл женского организма.
За что отвечает гормон гестаген:
- подготавливает к имплантации для оплодотворенной клетки, внутренний слой матки;
- создает благоприятную среду для оплодотворения;
- влияет на процесс вынашивания ребенка;
- воздействует на слизистую в матке, образуя пробку;
- способствует развития плода, подготавливает молочные железы к лактации;
- влияет на обменные процессы;
- отвечает за половое развитие у подростков.
Нехватка гормона гестагена возникает при наличии таких процессов:
- воспалении в матке;
- при заболевании щитовидной железы;
- после длительного применения оральных контрацептивов;
- во время соблюдения жесткой диеты;
- усиленное занятие спортом, тяжёлый труд.
Если в организме женщины появляются симптомы нехватки гормонов прогестерона, врач выписывает гистогенные препараты.
Препараты
Гормональные препараты используются при бесплодии, при угрозе срыва беременности, маточных кровотечений, не имеющих отношения к месячным, климаксе, при аменорее. Гормон гестаген имеет способность блокировать процесс овуляции, поэтому он включён в состав многих контрацептивов.
Гестагенные препараты выпускаются в таблетках и уколах. Лекарственные препараты в уколах действуют эффективнее, особенно при угрозе выкидыша.
При нехватке натуральных гормонов гестагенов, их заменяют на синтетические - гестагенные препараты.
Список гестагенных препаратов:
- Норэтистерон;
- Прегнин;
- Карпонат;
- Аллилэстерол;
- Оксипрогестерон;
- Гестанген.
При лечении бесплодия, назначают препарат в таблетках. Хотя гормон гестаген и входит в состав контрацептивов, при таком симптоме гормональные контрацептивы орального применения нормализуют действия яичников. После применения гистогенных препаратов, возможность зачать ребенка вырастает в разы.
Уколы
Синтетические препараты гестагены применяют при проблемах вынашивания плода, лечения бесплодия и контрацепции, так как синтетик состоит в основе противозачаточных препаратов. При их свойствах блокируются процессы овуляции, что делает невозможным оплодотворение.
Контрацептивы применяются несколькими способами: в виде таблеток и уколов.
У кого есть риск применять таблетки не регулярно, рекомендуется делать уколы. Делается укол, через шестьдесят дней делается второй, следующие четыре укола колется с такой же периодичностью. После раз в три месяца.
Надо знать. Данная контрацепция не приемлема для женщин, желающих забеременеть в ближайшем будущем.
После прохождения полного курса, забеременеть рекомендуется спустя два года, минимум через полтора. Контрацепция такого характера не рекомендуется молодым нерожавшим девушкам.
Побочные эффекты
Гестагенные контрацепции вводятся не только орально или в виде инъекций, но и как имплантат. Имплантат не больше спички. Он внедряется в плечо женщины, желающая предотвратить беременность. Операция длиться минуту, палочка вводится под наркозом.
Необходимо обратить внимание, препарат может вызывать побочный эффект:
- могут начаться кровотечения;
- тошнота;
- появление лишнего веса;
- повышенное артериальное давление;
- наблюдается отёчность.
Противопоказания - в период грудного кормления.
Гормональный имплантат. Гестагенный имплантаты вводится на три года. Спустя три года имплантат удаляется, и женщина по желанию может запланировать и родить ребенка.
Гормональный имплантат не вызывает прибавление в весе, но могут появляться головные боли, угревые высыпания, задержки менструации уплотнение в груди. После удаления контрацептива, побочные реакции исчезнут. При данном методе гормоны гестагена не накапливаются в организме женщины, вследствие этого проблем с беременностью быть не должно.
Контрацептивы
Эстроген-гестагенные препараты предназначаются для приведения в норму менструального цикла, при нехватке женских половых гормонов, как контрацептивные препараты, назначают после операций по гинекологии, абортов.
Эстроген-гестагенные препараты являются оральными контрацептивами ок. В состав таблеток входят эстроген и прогестан. Характеризуются наименьшим показателем побочных эффектов, при приеме препарата не увеличивается вес, не сказывается отрицательно на сердечно-сосудистую систему, не влияет на менструальный цикл.
Правильное применение контрацепции, гарантируя 100% результат.Качественнее такой процедуры является стерилизация.
Противопоказания. При различных новообразованиях, мастопатии, склонности к кровотечениям. Гормональные контрацептивы делятся на комбинированные, содержащие эстроген и прогестан, и мини-пили, содержащие прогестаген.
Влияние «чистых» гестагенов
Во время грудного кормления во избежание нежелательной беременности, запрещено.принимать комбинированные противозачаточные таблетки, а также с высокими отрицательными показателями КОК. В таком случае назначают чистые гестогеные пероральные контрацептивы. В состав входят только стероидные гормоны. Они мене эффективны чем КОК, но подходят для кормящих мам.
Чистые гестагены «мини-пили» назначают в таких случаях:
- женщинам во время кормления грудью;
- с отрицательными показателями КОК;
- при заболеваниях и патологиях, недостаточности выделяемого желтого тела;
- частые маточных кровотечениях;
- при эндометриозе,
Назначают ежедневно по 1 таблетки. Принимают препарат 6 - 12 месяцев.
Обратите внимание что побочные эффекты такие же как и КОК, не соблюдение чёткого графика, ежедневного приема.
Гестагенные препараты играют важную роль в мире женщин, как вынашивание ребенка, так и личном здоровье. Нужно внимательно и осторожно относиться к применению различных препаратов в качестве контрацепции и лечении, как говорится без фанатизма и обязательно с консультацией врача.
20138 0
Начало истории изучения гестагенов относится к концу XIX в., когда было доказано, что желтое тело подавляет овуляцию, а применяться гестагены стали в начале XX в., после того как в 1934 г. был выделен натуральный гестаген — прогестерон. В начале 50-х гг. были получены синтетические гестагены (в 1950 г. - норэтистерон, в 1952 г. - норэтинодрел), после чего гестагены стали активно внедряться в клиническую практику. С 1953 г. их используют для лечения меноррагий, в 1956 г. была предпринята первая попытка использовать норэтинодрел для контрацепции, но революционным событием оказалось появление на рынке комбинированного орального контрацептива (КОК), содержащего эстроген местранол и гестаген норэтинодрел. С 80-х гг. XX в. гестагены становятся неотъемлемой частью ЗГТ, а в 90-е гг. XX в. их пробовали применять для создания средств мужской контрацепции.
Все гестагены можно разделить на натуральные (прогестерон) и синтетические. В настоящее время синтезировано большое количество синтетических гестагенов, что открывает широкие возможности для индивидуального выбора гормонального ЛС для контрацепции или ЗГТ. Это особенно важно потому, что выбор эстрогенов ограничен - это один синтетический эстроген для контрацепции - этинилэстрадиол и один натуральный - 17 Рэстрадиол - для ЗГТ. По химической структуре все синтетические гестагены делятся на 3 группы: производные 19-нортестостерона (19-НТ), структурно связанные с тестостероном, производные 17-гидроксипрогестерона, структурно связанные с прогестероном, и производные спиролактона (табл. 2.1).
Таблица 2.1. Химическая классификация синтетических гестагенов
Для клинициста химическая классификация гестагенов не имеет практического значения, поскольку гестагены одного класса могут существенно различаться по спектру своих клиникофармакологических эффектов. С клинической точки зрения важно разделение гестагенов на андрогенные и антиандрогенные, метаболически нейтральные и не нейтральные, а также по силе гестагенного эффекта и влиянию на эндометрий (защита от пролиферативного влияния эстрогена).
Механизм действия и фармакологические эффекты
Гестагены относятся к стероидным гормонам. Биологические эффекты обусловлены их взаимодействием со стероидными рецепторами. Первой структурой, с которой взаимодействуют гестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана. При связывании гестагенов с мембранными рецепторами происходит изменение функционального состояния клетки за счет изменения проницаемости мембран для различных ионов, а также изменение активности ферментов, образования вторичных посредников внутри клетки. Взаимодействие с мембранными рецепторами опосредует негеномные эффекты гестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов.
Проникая внутрь клетки, гестагены связываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядерные белки. В результате изменяется транскрипция специфических генов, что обусловливает физиологические и морфологические изменения в органах-мишенях - геномные эффекты гестагенов. Развиваются геномные (медленные) эффекты в течение нескольких часов и даже суток.
Существует 5 типов стероидных рецепторов: для эстрогенов, гестагенов, андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Гестагены в наибольшей мере связываются со специфическими гестагенными рецепторами, но могут в той или иной степени связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон связывается с минералокортикоидными рецепторами, что обусловливает его антиминералокортикоидное действие; медроксипрогестерон ацетат (МПА) - с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому обладает небольшой глюкокортикоидной активностью; ряд гестагенов связываются с андрогенными рецепторами.
Основные биологические эффекты прогестерона заключаются в следующем:
■ вызывает секреторную трансформацию пролиферирующего под влиянием эстрогенов эндометрия;
■ участвует в регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы по механизму обратной связи;
■ способствует образованию густой и вязкой цервикальной слизи;
■ снижает активность гладкой мускулатуры матки и половых путей;
■ определяет подъем базальной температуры во второй фазе менструального цикла;
■ стимулирует рост молочных желез, подготавливает их к секреции;
■ влияет на обменные процессы в организме женщины (преобладают катаболические эффекты);
■ обладает свойствами антагониста альдостерона;
■ имеет антиэстрогенный эффект.
Фармакокинетика
В таблице 2.2 представлена фармакологическая активность синтетических гестагенов.
Основными фармакологическими эффектами синтетических гестагенов являются следующие:
■ гестагенный эффект - способность вызывать секреторные изменения подготовленного эстрогеном эндометрия и способность подавлять выброс ЛГ, что приводит к блокаде овуляции. По гестагенной активности производные 17-ги-дроксипрогестерона равны или незначительно превосходят эффект натурального прогестерона, а производные 19-НТ значительно сильнее прогестерона;
■ слабый эстрогенный эффект есть у норэтистерона и тиболона, поскольку при их первичном прохождении через печень образуются метаболиты с эстрогенной активностью (способные связываться и активировать эстрогенные рецепторы);
антиэстрогенный эффект отмечается у всех синтетических гестагенов, но наиболее выражена у представителей 19-НТ. Это может иметь значение при ЗГТ, поскольку снижает благоприятное действие эстрогенов; андрогенный эффект имеется у производных 19-НТ (за исключением диеногеста). Принято считать, что у наиболее современных 19-НС - дезогестрела, гестодена, норгестимата остаточная андрогенность не имеет клинического значения, особенно если они используются в низких дозах в сочетании с эстрогенами. Наличие андрогенной активности у гестагенов имеет свои отрицательные и положительные стороны. К отрицательным моментам относятся неблагоприятное действие на метаболизм, прежде всего липидов и углеводов, возможность повышения массы тела, нежелательное влияние на кожу и волосы и то, что андрогенная активность препятствует положительному действию эстрогенов на сердечнососудистую систему при ЗГТ. Клинически благоприятным является лечебное действие таких гестагенов при слабости, астенизации, гипотонии, снижении либидо и дополнительная защита костной ткани при ЗГТ.
Таблица 2.2. Фармакологическая активность гестагенов
Установлено, что гестагены могут влиять на метаболизм липидов, причем их действие, как правило, неблагоприятное. Они повышают холестерин в атерогенных липопротеидах - липопротеидах низкой плотности (ЛПНП) и снижают в антиатерогенных - липопротеидах высокой плотности (ЛПВП), кроме того, может повышаться уровень триглицеридов (ТГ). В большей степени на обмен липидов влияют гестагены, обладающие андрогенной активностью. Клинически значимые изменения липидов могут произойти при применении производных 19-НТ, особенно назначаемых в больших дозах и длительно. Производные 17-гидроксипрогестерона дидрогестерон, а также диеногест и дроспиренон практически не влияют на метаболизм липидов;
■ антиандрогенный эффект имеется у ципротерона, диеногеста, дроспиренона и хлормадинона, относительная активность которых составляет соответственно 100, 40, 30 и 15%. Антиандрогенная активность является клинически благоприятным свойством гестагенов, поскольку обеспечивает терапевтический эффект при андрогензависимых состояниях у женщин (акне, себорея, гирсутизм, андрогенная алопеция). Гестагены с антиандрогенным эффектом не препятствуют благоприятному влиянию эстрогенов на липиды крови. Антиандрогенная активность гестагенов обусловлена несколькими механизмами: - блокированием выработки гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению синтеза андрогенов;
Прямым блокированием андрогенных рецепторов;
Ингибированием активности 5а-редуктазы, которая переводит тестостерон в более активный дигидротестостерон;
В сочетании с этинилэстрадиолом повышением уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и отсутствием вытеснения андрогенов из связи с ГСПС;
■ антиминералокортикоидный эффект имеется только у одного прогестагена - дроспиренона. Дроспиренон конкурентно ингибирует альдостероновые рецепторы канальцев почек, блокируя взаимодействие с ними альдостерона. Это препятствует активации системы ренинангиотензин-альдостерон и задержке натрия и воды, вызываемой эстрогеном. В результате уменьшается частота побочных реакций, обусловленных задержкой жидкости: отечность, нагрубание молочных желез, увеличение веса, а также снижается тяжесть предменструального синдрома. Кроме того, антиминералокортикоидный эффект дроспиренона позволяет контролировать артериальное давление (АД), что особенно важно при проведении ЗГТ.
Таким образом, гестагены различаются по своим свойствам, и каждый тип гестагенов имеет свои преимущества и свои недостатки. Более однородной является группа производных 19-НТ с этинильным радикалом; их общими свойствами являются:
■ высокая биодоступность при приеме внутрь;
■ короткий период полувыведения;
■ выраженное гестагенное влияние на эндометрий;
■ надежное подавление овуляции;
■ хороший контроль менструального цикла при комбинации с этинилэстрадиолом.
Все гестагены этой группы, за исключением диеногеста, имеют остаточную андрогенность, которая уменьшается от эстранов к гонанам.
Особыми свойствами среди производных 19-НТ обладает диеногест: он сочетает свойства производных 19-НТ и прогестерона и выделяется в особый класс «гибридных» гестагенов. Благодаря значительной модификации молекулы и отсутствию этинильного радикала он лишен андрогенности и, напротив, обладает антиандрогенным эффектом, благодаря чему метаболически нейтрален. Влияние диеногеста на эндометрий сравнимо с эффектом 19-НС; он обеспечивает надежную защиту эндометрия при ЗГТ. Антигонадотропный эффект диеногеста соспоставим с таковым производных прогестерона, для подавления овуляции требуется доза 2 мг/сут. Диеногест имеет благоприятные фармакокинетические параметры, не оказывает отрицательного влияния на печень.
Группа производных прогестерона очень разнородна по своей химической структуре и эффектам; фактически каждый гестаген уникален по своим характеристикам. Вопреки распространенному мнению, наличие антиандрогенной активности не является общим свойством гестагенов этой группы (табл. 2.2); дидрогестерон не имеет какого-либо эффекта, а медроксипрогестерон обладает слабой андрогенностью. К общим свойствам гестагенов этой группы можно отнести более слабый, чем у производных 19-НТ, гестагенный эффект и вследствие этого необходимость использования более высоких доз как для подавления овуляции, так и для защиты эндометрия при ЗГТ. Преимущества производных прогестерона заключаются в минимальном влиянии на показатели обмена веществ и минимальной способности к связыванию с ГСПС и, как следствие, в метаболической нейтральности.
Наиболее благоприятный клинико-фармакологический профиль среди всех гестагенов имеет дроспиренон, который сочетает гестагенную, антиандрогенную и антиминералокортикоидную активность. Дроспиренон обеспечивает надежную контрацепцию и защиту эндометрия; метаболически нейтрален; за счет антиандрогенного эффекта улучшает состояние кожи и волос и благоприятно влияет на липиды крови. Антиминералокортикоидный эффект препятствует задержке натрия и воды, что уменьшает риск развития побочных эффектов, улучшает переносимость и приемлемость препаратов, а также обеспечивает терапевтические преимущества (лечение предменструального синдрома; контроль АД).
Фармакокинетика
Фармакокинетика гестагенов изучена недостаточно, особенно это касается производных прогестерона. Следует иметь в виду, что основные фармакокинетические показатели производных 19-НТ получены при их совместном применении с этинилэстрадиолом. Данные о фармакокинетике гестагенов представлены в таблице 2.3.
Таблица 2.3. Фармакокинетика гестагенов
Таблица 2.3 (Продолжение)
Натуральный прогестерон плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), поэтому в настоящее время применяется в микронизированной форме. Высокой биодоступностью отличаются производные 19-НС, особенно левоноргестрел, гестоден и диеногест.
Гестагены метаболизируются в печени. Ряд 19-НС по существу являются пролекарствами. Так, линестренол, этинодиола диацетат и норэтинодрел в результате печеночного метаболизма в организме превращаются в норэтистерон, дезогестрел - в активный 3-кето-дезогестрел, а норгестимат частично - в левоноргестрел. У некоторых гестагенов выражен пресистемный метаболизм (норэтистерон, тиболон).
Время достижения максимальной концентрации для большинства 19-НС составляет 1-2 ч, при этом наиболее высокая максимальная концентрация отмечается у диеногеста (23,4 нг/мл), она в 1,5 раза выше, чем у норэтистерона и практически в 10 раз выше, чем у других производных 19-НС.
Все гестагены имеют высокое сродство к белкам плазмы (в связанном состоянии находится более 90%) (табл. 2.4). Около 20% прогестерона прочно связывается с кортикостероидсвязывающим глобулином, 79% имеют слабую связь с альбумином и только 0,6% связывается с ГСПГ.
Все производные 19-НС в той или иной мере связываются с ГСПГ, следовательно, могут вытеснять тестостерон из связи с транспортным белком, чем отчасти обусловлена их андрогенная активность. Диеногест не связывается с этим типом глобулинов, не вытесняет тестостерон, что, безусловно, усиливает его антиандрогенные свойства. Обращает на себя внимание высокая концентрация свободной фракции диеногеста (9%) по сравнению с другими производными 19-НС. Именно свободная фракция диеногеста фармакологически активна, и именно этот показатель во многом объясняет его высокую активность.
Таблица 2.4. Связь с белками плазмы производных 19-нортестостерона
Гестагены выводятся из организма преимущественно с мочой. Производные 17-гидроксипрогестерона выводятся медленнее, чем производные 19-НС.
Место в терапии
Наиболее часто гестагены используются в составе КОК, в которых синтетические гестагены разных групп сочетаются с этинилэстрадиолом. Применяются контрацептивы, содержащие лишь небольшие дозы гестагенов, - так назывемые мини-пили. Мини-пили показаны женщинам с противопоказаниями к эстрогенам, женщинам после 40 лет, а также в период лактации, т.к. они не влияют на количество и качество молока. Пролонгированным действием обладают инъекционные препараты МПА (150 мг вводится внутримышечно (в/м), контрацептивный эффект сохраняется в течение 3 месяцев) и внутриматочная гормональная система Мирена (продолжительность действия до 5 лет).
Гормональные контрацептивы:
■ эффективны при различных нарушениях менструального цикла, таких как дисменорея, предменструальный синдром, овуляторные боли, нерегулярные или обильные менструальные кровотечения;
■ обладают лечебным действием при эктопии шейки матки;
■ при длительном применении в 2-3 раза снижают риск развития острых воспалительных заболеваний органов малого таза;
■ снижают частоту доброкачественных заболеваний яичников и молочных желез;
■ эффективны в профилактике и лечении некоторых форм эндометриоза;
■ применяются при некоторых формах эндокринного бесплодия;
■ оказывают лечебное действие при акне, гирсутизме.
Выбор гормонального контрацептива проводят с учетом типа гестагена, дозы входящих компонентов, фазности КОК.
Другой областью применения гестагенов является ЗГТ, при этом гестагены добавляются к натуральным эстрогенам у женщин с интактной маткой. Основная цель применения гестагенов в этом случае - защитить эндометрий от пролиферативного действия эстрогенов и таким образом предотвратить развитие гиперплазии и рака эндометрия. После гистерэктомии добавлять гестагены к ЗГТ нецелесообразно. ЛС ЗГТ рекомендуется применять не более 5 лет после наступления менопаузы. Гестагены при ЗГТ назначаются в циклическом (т.е. в течение последних 10-12 дней цикла) и в непрерывном (т.е. в течение всех 28 дней) режимах. При циклическом режиме соблюдается принцип минимальной дозы гестагена, но у 85-90% женщин наблюдается менструальноподобная реакция. При непрерывном режиме общая доза гестагена выше, но у большинства женщин наступает аменорея. Выбор ЛС для ЗГТ осуществляется с учетом типа гестагена, периода климактерия и желания женщины иметь или не иметь менструальноподобную реакцию.
Отдельно следует остановиться на использовании гестагенов с выраженными антиандрогенными свойствами (ципротерон, диеногест, дроспиренон). Как правило, их назначают в составе КОК (вместе с этинилэстрадиолом) женщинам, страдающим андрогензависимыми заболеваниями (акне, гирсутизм, себорея, андрогенная алопеция, синдром поликистозных яичников). Наиболее выраженным лечебным эффектом обладает ципротерон. Гестагены (норэтистерон, микронизированный прогестерон, МПА в таблетках, дидрогестерон) используют для лечения дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК) и некоторых форм вторичной аменореи, вызванных гормональным дисбалансом (ановуляторные циклы, недостаточность лютеиновой фазы) при отсутствии органической патологии матки и яичников. При ДМК для гормонального гемостаза обычно используются высокие дозы эстрогенов или комбинация эстрогенов с гестагенами (КОК), для профилактики рецидивов кровотечения - чистые гестагены в циклическом режиме.
Мегестрол и МПА (в таблетках) используются для лечения гиперплазии эндометрия без признаков атипии. При аденоматозной гиперплазии показано хирургическое лечение, однако, если имеется высокий риск операции или женщина в будущем планирует беременность, назначаются постоянные высокие дозы гестагенов.
Прогестагены применяются для лечения эндометриоза. Норэтистерон, линестренол, дидрогестерон, МПА, диеногест уступают по эффективности более современным средствам для лечения эндометриоза, однако их бесспорным преимуществом является лучшая переносимость.
Альтернативным методом терапии гиперплазии эндометрия, небольших миоматозных узлов и эндометриоза является использование внутриматочной гормональной системы Мирена, выделяющей левоноргестрел непосредственно в полость матки. Благодаря этому достигается высокая местная концентрация геста-гена при минимальном системном влиянии. Преимуществами Мирены являются удобство, высокая эффективность, минимум побочных эффектов, длительность применения 5 лет и наличие контрацептивного эффекта.
Гестагены нередко применяются для лечения онкологических заболеваний. При генерализованном раке почки традиционно используются гестагены (МПА в инъекциях), антиэстрогены и антиандрогены, однако эффективность любой гормонотерапии в этом случае минимальна. МПА (в таблетках и инъекциях), мегестрол показаны для лечения рака эндометрия, особенно при рецидивах и (или) диссеминации процесса. Гестагены (МПА, мегестрол) являются одним из методов гормонотерапии при раке молочной железы, при этом они назначаются как препараты 2-3-й линии у женщин в постменопаузальном периоде. Мегестрол и ципротерон применяются для лечения гормонально зависимого и прогрессирующего рака предстательной железы. Надо помнить, что гестагены при онкологических заболеваниях рекомендуются только как вспомогательные и/или паллиативные средства при прогрессирующих, неоперабельных, рецидивирующих или метастазирующих гормонально зависимых опухолях.
В.И. Кулаков, В.Н. Серов
«Felix qui potuit rerum cognoscere causas»
(«Счастлив тот, кто может понимать причины вещей», лат.).
Вопросы планирования семьи и регуляции деторождения весьма актуальны во всех странах мира. По определению ВОЗ, « планирование семьи — это обеспечение контроля репродуктивной функции для рождения только желанных детей». Эксперты ВОЗ считают, что планирование семьи преследует следующие основные цели: исключение нежелательных деторождении, регулирование интервалов между беременностями и времени появления детей в зависимости от возраста родителей и других факторов, определение оптимального числа детей в семье (8).
К сожалению, сегодня многие женщины в качестве «метода регуляции» рождаемости избирают аборт: ежегодно в мире около 50 млн. пациенток прерывают нежеланную беременность. В Украине на тысячу женщин фертильного возраста, в среднем, приходится 24 - 25 абортов. Однако эти статистические данные не полностью отображают действительность, поскольку многие коммерческие консультативно - поликлинические заведения, где в нашей стране законодательно разрешено проводить прерывание беременности при небольших сроках, являются неподотчетными и не предоставляют необходимую информацию для ее статистической обработки. Поэтому оценить точное количество сделанных операций практически невозможно (2).
Следует отметить, что искусственный аборт реально чреват осложнениями, возникающими как во время его проведения (перфорация матки и повреждение органов брюшной полости), так и в будущем (воспалительные заболевания, нарушения менструальной функции, бесплодие, самопроизвольные выкидыши, предлежание плаценты, преждевременные роды, кровотечения в родах и послеродовом периоде и др.).
Таким образом, аборт является полностью неприемлемым и антифизиологичным способом регуляции фертильности.
В настоящее время в Нидерландах, Германии, Франции Испании и Великобритании наиболее популярным методом предотвращения нежелательной беременности является гормональная контрацепция. Данный термин был предложен в 1912 г. Людвигом Хабербладтом, который экспериментально доказал, что экстракт желтого тела блокирует овуляцию. Это позволило выдвинуть предположение о возможности использования кстрактов из яичников в качестве гормональных контрацептивов.
В 1960 г. на американском рынке появился первый гормональный контрацептив - эновид. Он содержал достаточно высокие дозы гормонов (0,15 мг местранола и 15 мг норетинодрела) и имел большое количество побочных эффектов. С тех пор гормональная контрацепция получила широкое распространение во всём мире. По данным ВОЗ, в настоящее время свыше 100 млн. женщин принимают гормональные противозачаточные средства; в странах Европы и США их применяют от 40 до 60 % всех женщин детородного возраста.
Преимуществами противозачаточных таблеток являетсянадежное предотвращение нежелательной беременности, безопасность для большинства женщин, отсутствие отрицательного влияния на гармонию полового акта, полная обратимость, удобство применения, достаточная изученность.
Наряду с комбинированными оральными контрацептивами (КОК), содержащими эстрогены (чаще всего, этинилэстрадиол) и гестагены различной химической структуры, всё более широкое применение находит «чисто прогестиновая» контрацепция.
Прогестины подразделяются на 2 типа - синтетические и натуральные; к натуральным относится прогестерон. Способность его в больших дозах блокировать овуляцию и предотвращать беременность известна уже давно: в 1944 г. Бикенбах и Павлович индуцировали в эксперименте ановуляторные циклы у людей парентеральным введением прогестерона. Результаты этих экспериментальных исследований были использованы в клинической практике после того, как в 1955 г. Пинкусом было показано, что наступление беременности можно предотвратить ежедневным введением здоровым женщинам прогестерона в дозе 300 мг. Однако этот вид контрацепции в то время не получил распространения в связи с необходимостью назначения больших доз, а также из-за высокой скорости метаболизма и клиренса препарата. В последующем усилия ученых были направлены на синтез гестагенов, обладающих способностью более медленно, по сравнению с естественными стероидами, подвергаться метаболическим превращениям и превосходить последние по биологическому действию, что дало бы возможность назначать их перорально, в небольших дозах, и с хорошим эффектом.
В 1956 г. Ро, Пинкус, Гарсия изобрели синтетический гестаген норэтинодрел и доказали, что он подавляет овуляцию. Синтез таких веществ позволил внедрить в клиническую практику гормональные препараты, содержащие только гестаген.
Синтетические гестагены, обладающие действием, сходным с прогестероном, были названы прогестагенами или прогестинами. Они подразделяются на производные прогестерона и производные тестостерона. Их химическая структура близка к натуральному прогестерону, к ним относятся: дегидрогестерон, хлормадинон ацетат, мегестрол ацетат, медроксипрогестерон ацетат, ципротерон ацетат и др.
Производные тестостерона используются наиболее часто. Они подразделяются на 2 группы: производные норэтистерона и производные левоноргестрела. Норэтинодрон (норэтистерон) и левоноргестрел метаболизируются так же, как и натуральные стероиды. Это включает редукцию (распад на метаболиты), гидрооксилирование, конъюгирование с сульфатами и глюкуронидами, которые экскретируются с мочой и калом.
К норэтистероновой группе относятся норэтистерон (норэтинодрон), норэтинодрел, этинодиол диацетат, линестренол. Все они в организме метаболизируются до норэтистерона и только тогда становятся биологически активными.
Левоноргестрел - синтетическое соединение, он структурно родственен норэтистерону, однако прочно и избирательно связывается с рецепторами прогестерона и проявляет биологическую активность без каких бы то ни было предварительных превращений. Это наиболее сильнодействующее вещество из всех 19-норстероидов с более длительным периодом полураспада, отсутствием влияния на обмен веществ в печени, что делает его практически 100 % биологически доступным (как известно, биодоступность - это часть принятой внутрь дозы, которая достигла системного кровотока). К производным левоноргестрела относятся дезогестрел, норгестимат, гестоден, диеногест.
На активность прогестинов также влияет их связывание с альбуминами и глобулинами; поступая в кровь, они связываются с рецепторами к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д. и, тем самым, оказывают свое биологическое действие.
Все они, в основном, обладают гестагенным действием разной выраженности, могут оказывать некоторый эстрогенный, анаболический, андрогенный и антиандрогенный эффекты: чем больше доза, тем более выражено действие. Производные прогестерона обладают гестагенным действием и не оказывают ни эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм. Производные тестостерона, относящиеся к норэтинодроновой группе, обладают гестагенным действием, незначительным эстрогенным и не оказывают андрогенного эффекта.
Левоноргестрел не имеет эстрогенного эффекта, но обладает незначительным андрогенным действием. Однако дозы, применяющиеся для контрацепции настолько малы, что вирилизирующего эффекта не отмечено.
Выраженность гестагенного эффекта прогестинов обусловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организма женщины, в частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестинов, так и их возможное системное влияние на организм женщины.
Механизм действия прогестинов:
1. Повышают вязкость цервикальной слизи, уменьшают объем крипт, сгущают цервикальную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты, снижают активность сперматозоидов, сужают цервикальный канал, препятствуя тем самым проникновению сперматозоидов и некоторых микроорганизмов в матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и лечебный их эффект при воспалительных заболеваниях органов малого таза.
2. Снижают сократительную активность маточных труб за счет снижения сократительной активности и порога возбудимости мышечной клетки.
3. Оказывают специфическое действие на эндометрий (вызывают подавление митотической активности эндометрия, вызывают раннюю секреторную его трансформацию, а при длительном использовании в условиях ановуляции - гипотрофию и атрофию эндометрия, что препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки). Механизм действия на эндометрий обусловливает как контрацептивную эффективность, так и лечебную и зависит от дозы прогестина, его вида и сродства к рецепторам прогестерона. Наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона обладает левоноргестрел, что объясняет его наиболее выраженный гестагенный эффект, в частности, на эндометрий.
4. Оказывают ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов (особенно лютеинизирующего) гипофиза и, как следствие, предотвращают овуляцию. Противозачаточное действие в таком случае обусловлено подавлением овуляции, вследствие чего происходят изменения со стороны эндометрия, цервикальной слизи, что ведет к снижению фертильности. Микродозы гестагенов («мини - пили») также обеспечивают контрацепцию у большинства женщин без подавления овуляции благодаря их способности повышать вязкость цервикальной слизи и тормозить секреторные изменения эндометрия.
Эффективность мини-пили составляет от 3 до 10 беременностей на 100 женщин /лет, инъекционной контрацепции - 0,1 - 0,3, имплантационной - 0,4.
Помимо этого, прогестины обладают способностью влиять на нейрогормоны и нейропептиды, содержащиеся в мозге, путем связывания с рецепторами прогестерона в ЦНС.
Нормальное функционирование гипоталамической области и других отделов головного мозга характеризуется определенным соотношением дофамина, серотонина и ацетилхолина. Именно в гипоталамической области мозга сосредоточены центральные стероидочувствительные системы (рецепторы), участвующие в механизме обратной связи. Настроение, сексуальное поведение, питание, болевые ощущения и функции гипоталамо - гипофизарно - яичниковой системы регулируются 3-эндорфинами, вырабатываемыми гипоталамусом. Применение прогестерона, ципротерона ацетата, норэтистерона и норгестимата увеличивает уровень 3-эндорфинов.
Прогестерон и его метаболиты связываются с рецепторами ГАМК и оказывают психотропное действие на организм женщины, что нашло свое место в лечении некоторых форм депрессии, агрессии, мигрени, волнении (J. Huber, 1998). Прогестерон может проявлять гипнотический эффект, который используется для лечения предменструального синдрома и психологического стресса (N. MacLusky и соавт., 1980); при значительном увеличении концентрации иногда наблюдается сонливость (L. Dennersein и соавт., 1985).
В последнее время исследователей всего мира интересует вопрос о влиянии стероидов на ткань молочной железы. Мамарный цикл существенно отличается от эндометриального: хотя изменения в молочных железах имеются в течение цикла, однако пролиферативная и секреторная фазы не соответствуют эстрогенной и гестагенной активности, как в эндометрии. Наоборот, пик пролиферации тканей молочной железы наблюдается, когда пролиферативный эффект в эндометрии минимален и имеется максимальная концентрация эндогенного прогестерона (J. Pinotti MD и соавт. Steroids and breast cancer, 1996).
Эффект прогестинов в отношении возможности развития рака молочных желез до сих пор не ясен; in vivo в физиологических концентрациях они одновременно оказывают как ингибирующий, так и активизирующий эффекты на пролиферацию клеток молочной железы. Существующие отдельные высказывания о повышенном числе опухолевых заболеваний молочных желез при гормональной контрацепции, по мнению многих учёных, являются некорректными. Женщины, которые используют гормональную контрацепцию, чаще обращаются к врачу, в связи с чем выявляемость любой патологии у них гораздо выше.
Прогестины оказывают наиболее выраженное действие (пролиферативное) на молочные железы нерожавших женщин (J. Schenker MD и соавт., 1996). Весьма важным является влияние прогестинов на костную систему женщины: Они стимулируют специфические рецепторы остеобластов, блокируют рецепторы к глюкокортикоидам, снижают ингибирующий эффект глюкокортикоидов на остеосинтез, оказывают антирезорбтивное действие.
Как и все стероиды, прогестины влияют на метаболические процессы, однако это влияние минимально. В частности, прогестины в больших дозах могут оказывать влияние на углеводный обмен, повышая резистентность тканей к инсулину и увеличивая уровень глюкозы в крови. Мини-дозы не оказывают влияния на метаболизм углеводов у здоровых женщин.
Гестагенный метод контрацепции, как и любой другой, имеет свои преимущества и недостатки.
Преимущества:
- Отсутствие эстроген - зависимых побочных реакций.
- Лучшая переносимость.
- Возможность применения во время лактации.
Они могут быть использованы в период грудного вскармливания, т. к. не влияют на количество и качество материнского молока и продолжительность лактации. Имеются данные, что препараты, содержащие только гестаген, даже увеличивают количество материнского молока и удлиняют период лактации. Данный вид контрацепции может применяться уже через 6 нед. после родов.
- Меньшее, чем у комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов, системное влияние на организм.
- Прогестины оказывают незначительное влияние на углеводный, жировой и белковый обмен, не влияют на артериальное давление.
- Прогестины могут применяться у женщин с экстрагениталъной патологией: пороки сердца, сахарный диабет без сосудистых осложнений, варикозное расширение вен, гипертензия, мигрень и т. д.
Недостатки:
Наиболее частым побочным действием гестагенных контрацептивов является нарушение менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений, укорочения менструального цикла, олигоменореи или мено - метроррагии. Возможно возникновение нескольких типов таких нарушений одновременно. По мере увеличения длительности применения гестагенных контрацептивов, организм адаптируется, частота межменструальных кровянистых выделений уменьшается и через 3 - 6 мес. они обычно прекращаются.
Случаи тяжелых маточных кровотечений, требующих терапевтического вмешательства, чрезвычайно редки (встречаются, приблизительно у 0,5 % женщин), необходимость проведения эстрогенной терапии или кюретажа полости матки возникает редко. При применении гестагенов также может развиваться аменорея.
При использовании гестагенных методов контрацепции в первые 6 мес. применения препаратов могут наблюдаться нерегулярные кровянистые выделения, а затем, в последующие 6 мес. и далее - редкие кровотечения или аменорея. Причем нарушения менструального цикла в виде мажущих межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений у женщин, использующих чисто прогестиновые таблетки, наблюдаются в 15 - 20 % случаев, использующих норплант - в 50 % случаев, использующих инъекционные контрацептивы - в 90 % случаев. Аменорея крайне редко наблюдается при контрацепции чисто прогестиновыми таблетками, при использовании норпланта она встречается в 7 % случаев, а при использовании инъекционных контрацептивов, содержащих только гестаген, - в 50 - 70 % случаев.
Некоторые женщины, принимающие контрацептивы, содержащие только гестаген, не могут привыкнуть к нарушениям менструального цикла, несмотря на разъяснения, даваемые им при консультировании, в связи с чем используются различные способы с целью уменьшения кровотечений. В случае отсутствия противопоказаний к эстрогенам, назначают комбинированные пероральные контрацептивы или эстроген в течение 1-3 нед., что, в большинстве случаев, временно уменьшает или вообще прекращает кровотечение. Однако не рекомендуется назначать комбинированные эстроген - гестагенные контрацептивы, дабы вызвать кровотечение в случае аменореи, возникшей в результате использования чисто прогестиновых контрацептивов. Применение комбинированных оральных контрацептивов с целью регуляции менструального цикла приносит успех при проведении 2 - 3 курсов.
Достаточно редко отмечаются повышение аппетита, изменение массы тела, снижение либидо, депрессия, тошнота, рвота, головные боли, нагрубание молочных желез, появление акне.
Большинство побочных реакций, включая и появление нерегулярных маточных кровотечений, не представляют никакой угрозы для здоровья женщины, хотя и могут причинять определённое беспокойство. Чем меньше доза гестагена, тем реже встречаются перечисленные реакции. С другой стороны, чем меньше доза гестагена, тем меньше эффективность данного метода контрацепции.
Гестагенные методы контрацепции, так же как и комбинированные эстроген - гестагенные контрацептивы, имеют свои противопоказания для использования.
Существует мнение, что абсолютные противопоказания для использования чисто прогестиновых и комбинированных гормональных контрацептивов одинаковы. Но гестагенные контрацептивы не влияют на АД, показатели свертываемости крови и, следовательно, не вызывают риска развития тромбоза, незначительно влияют на обмен липидов и работу печени. Поэтому противопоказания к применению только гестаген - содержащих контрацептивов следует рассматривать отдельно от противопоказаний к применению комбинированных оральных контрацептивов.
Противопоказания к использованию гестагенсодержащих контрацептивов:
Подтвержденная и предполагаемая беременность.
Современные данные доказывают, что низкая доза прогестина в инъекциях, имплантах, таблетках и прогестиновых ВМС не способствует увеличению риска врожденных пороков развития, самопроизвольного выкидыша или мертворождений. Хотя доза прогестина и мала, но на ранних сроках беременности женщина не должна принимать никаких лекарств без крайней необходимости.
Заболевания печени с нарушением ее функции.
Не существует доказательств, что гестагенные контрацептивы вызывают заболевания печени и желчевыводящих путей. Однако нарушение печеночных функций может затруднить метаболизм оральных контрацептивов, содержащих только гестаген, хотя вряд ли клинически ухудшит течение заболевания.
Поражения мозговых и коронарных артерий.
Это связано с тем, что препараты, содержащие только гестаген, могут (теоретически) оказывать влияние на липидный спектр крови и способствовать возникновению и прогрессированию атеросклероза, а значит, и возникновению инфарктов и инсультов.
Злокачественные опухоли репродуктивной системы
(половых органов, молочной железы и т. д.).
Не существует доказательств того, что низкие дозы прогестина могут вызвать рак молочной железы. Тем не менее, рак молочной железы является гормонально - чувствительной опухолью. Пациенткам с плотными, не меняющимися на протяжении менструального цикла уплотнениями в молочной железе, необходимо предварительное обследование у маммолога или онколога. Для женщин, имеющих рак молочной железы в настоящем или прошлом, чисто прогестиновые контрацептивы применять не рекомендуется. Использование данного метода контрацепции у женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желез или семейным анамнезом рака молочной железы не противопоказано.
Кровотечения из половых органов неясной этиологии.
Использование чисто прогестиновых контрацептивов не только не вызывает ухудшение заболеваний, симптомом которых являются кровянистые выделения из половых путей (угроза преждевременного прерывания маточной беременности, эктопическая беременность, цервицит, онкологические заболевания половых органов и др.), но может предотвратить их развитие. Однако чисто прогестиновые контрацептивы могут вызывать нарушения менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений, что может привести к запоздалой диагностике заболеваний, имеющих такую же симптоматику. В связи с этим данный метод контрацепции при кровотечениях неясной этиологии использовать не рекомендуется.
Достаточно высокая частота функциональных кист яичника, обнаруженная при применении гестагенных контрацептивов, определяет их использование нежелательным в данной ситуации.
Таким образом, прогестины, соединяясь со стероидными рецепторами в различных органах и тканях, оказывают как положительное, так иногда и отрицательное влияние на организм женщины.
Особенности приема прогестиновых оральных контрацептивов (ПОК): не рекомендуется применение у молодых девушек с неустановившейся продолжительностью менструального цикла, хотя оно допустимо; прием обычно осуществляется непрерывно, а не циклами, поэтому менструальноподобные реакции могут принять нерегулярный характер. Если пропущен приём таблетки ПОК, временные рамки, обеспечивающие безопасность такого пропуска, более строгие, чем для КОК - 3 часа.
Приём ПОК следует начинать в 1-й день менструального цикла или в любой день менструального цикла, если есть уверенность, что пациентка не беременна.
После родов: спустя 6 месяцев, если женщина использует метод лактационной аменореи; спустя 3 недели, если она кормит грудью, но не использует метод лактационной аменореи; сразу или в течение 6 недель, если она не кормит грудью; после аборта (сразу же).
Если прием ПОК начинается после 1-го дня цикла, в первые 48 часов необходимо использовать дополнительную контрацепцию. Приём осуществляется по 1 таблетке ежедневно в одно и то же время суток, на следующий день после приема последней таблетки следует начать новую упаковку (без перерыва).
При возникновении рвоты в течение 3 часов после приема таблетки, необходимо принять новую таблетку и использовать дополнительную контрацепцию в последующие 48 часов
При опоздании с приемом таблетки более чем на 3 часа или пропуске приема одной или более таблеток, нужно принять таблетку сразу, как только это станет возможным. И в этом случае необходима дополнительная контрацепция в последующие 48 часов
Изменение характера менструальных кровотечений является обычным явлением, эти изменения носят обратимый характер и не представляют опасности для здоровья. К другим незначительным побочным эффектам относятся увеличение массы тела, головные боли и болезненность молочных желез. Данные симптомы не представляют опасности и постепенно исчезают. Некоторые лекарственные препараты (например, рифампицин и большинство противосудорожных препаратов) могут снизить эффективность ПОК, поэтому пациентке надо сообщить врачу, если она начинает прием любого нового лекарства
Когда следует начинать применение инъекционных прогестиновых контрацептивов (депо - провера и др.):
- с -го по 7-й день менструального цикла;
- после родов: спустя 6 месяцев, если женщина использует метод лактационной аменореи; спустя 3 недели, если она кормит грудью, но не использует метод лактационной аменореи; сразу или в течение 6 недель, если она не кормит грудью;
- после аборта (сразу или в течение первых 7 дней);
- в любой день менструального цикла, если есть уверенность, что пациентка не беременна.
Инъекцию следует делать каждые 3 месяца. Изменение характера кровотечений (нерегулярные кровянистые выделения, аменорея) является обычным явлением, носят обратимый характер и не представляют опасности для здоровья
К другим незначительным побочным явлениям относятся увеличение массы тела, головные боли и болезненность молочных желез. Эти симптомы не представляют опасности и постепенно исчезают
У женщин, использующих инъекционные прогестиновые контрацептивы, фертильность восстанавливается, в среднем, через 10 месяцев после последней инъекции; они, в целом не снижает фертильности женщины. К концу первого года использования примерно у 50 % женщин развивается аменорея. Отсутствие менструаций не является серьезной проблемой и, если нет симптомов беременности, никакого лечения не требуется.
Инъекционная и оральная прогестиновая контрацепция не защищает от заболеваний, передающихся половым путём, в т.ч. ВИЧ-инфекции. Если любой из партнеров подвержен риску заражения этими заболеваниями, необходимо использовать презервативы.
«Настораживающие» симптомы при использовании оральных и инъекционных ПОК
:
- боли в нижней части живота (могут быть признаком внематочной беременности);
- обильное (в 2 раза больше обычного) или продолжительное (> 8 дней) кровотечение;
- инфекция или кровотечение в месте инъекции;
- мигрень (сосудистые головные боли), повторные сильные головные боли или нарушение зрения.
Пациентке необходимо срочно обратитесь к врачу, если возникло любое из перечисленных выше осложнений.
Считается, что можно беременеть при первом же полноценном менструальном цикле после окончания приема КОК или ПОК, однако, на наш взгляд, целесообразна негормональная контрацепция в течение 1-2 мес., дабы организм полностью «очистился» от остатков гормонов.
Прогестиновая контрацепция имеет свои преимущества и недостатки. Она оказывает меньшее системное влияние на организм, не обладает эстрогенными побочными реакциями, может использоваться во время лактации и у женщин, имеющих различную экстрагенитальную патологию или не переносят эстрогенсодержащие препараты, обладает выраженным лечебным и протективным эффектом при многих эстрогензависимых заболеваниях.
Побочные реакции, возникающие при использовании гестагенной контрацепции, обычно не приводят к серьезным последствиям и часто не требуют лечения. Успешное применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода в зависимости от возраста, состояния здоровья, особенностей интимной жизни, переносимости препарата, отношения пары к их назначению.
Ибо не зря сказано: «Quod quisquis novit in hoc se exerceat» («Пусть каждый занимается тем, в чём он разбирается», лат.).
ЛИТЕРАТУРА:
1. Багдань Ш. Современное предупреждение беременности и планирование семьи, пер. с венг., Графит Пенсил, Будапешт, 1998.
2. Бенюк В. О. , Усевіч І. А. Практічні аспекти гормональної контрацепції// Медицинские аспекты здоровья женщины, 2006, № 2 (20).
3. Богатырёва Р.В., Венцковский Б.М., Вовк И.Б. и др. Руководство по планированию семьи, Киев, 1998.
4.
Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров- гинекологов, Мед. информ. агентство, Москва, 1999.
5. Корхов ВВ. Медицинские аспекты применения контрацептивных препаратов, СПб.,1996.
6. Коханевич Е. В. (ред.) Актуальные вопросы гинекологии, Книга- плюс, Киев, 1998.
7. Майоров М. В. Некоторые аспекты гормональной контрацепции// Провизор, 2002, № 1, январь, с. 43 - 44.
8. Майоров М. В. Контрацепция: современные принципы, методы, препараты // Медицина и…, 1999, № 2 (5), с. 8 -14
9. Майоров М. В. Неконтрацептивные свойства оральных контрацептивов // Провизор, 2003, № 11, июль, с. 16 -18.
10. Майоров М. В. Гестагены в акушерско - гинекологической практике // Провизор, 2004, № 7, с. 26 - 29.
11. Манухин И. Б., Тумилович Л. Г., Геворкян М. Г. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии, Москва, МИА, 2001.
12. Осташко В. Ф., Погорілець О. А., Пімінов О. Ф. Крітерії вибору чисто прогестагенових контрацептивів // Провизор, 2008, № 23 -24, с.64 - 67.
13. Подзолкова Н. М., Кузнецова И. В., Сумятина Л. В., Богинская Е. А. Гормональная контрацепция без эстрогенов // Здоровье женщины, 2010, № 5 (51), с. 66.
14. Прилепская В.Н. (ред.) Гормональная контрацепция, Москва, МЕДпресс, 1998.
15. Резников А. Г. Новые прогестины, новые возможности в гинекологической практике // Schering news, № 5, 2002 (ноябрь), с. 2 - 5.
16. Резников А. Г. Препараты прогестерона: фармакологические особенности, преимущества, клиническое применение // Практикующий врач, 2004, № 3, с. 5.
17. Руководство по контрацепции / Русское международное издание, Bridging The Gap Communications. Inc. Decatur, Georgia - U. S. A., 1994.
18. Савельева И.С. Контрацептивные услуги для женщин после аборта // Рус. Мед. Журн.,2002, Т. 10, № 18.
19. After D. Clinic. Endocrinol., 1980; 12:107-20.
20. Bergqvist A., Bergqvist D., Ferno M., Acta Obstet. Gynecol. Scand., 1993; 72: 10-6.
21. Bloemenkamp. K. W. M., Rosendaal F.R., Helmerhorst F.M. et al., Lancet, 1995; 346:1593 - 6.
22. Byme K. B., Stanton B. J. et al., J. Pharm. Pharmacol., 1988; 40:562 - 6.
23. Colburn P., Buonassisi V., Science, 1978; 201:817 - 9.
24. Diamond H. et al., Fertility Sterility, 1988; 60 (3).
25. Ford S. P., Reynolds L.P., Parley D..B.et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1984; 150: 480 - 4.
26. Goldstein D.S., Levinson P., Keiser H. R., Am. J. Obstet. Gynecol., 1983; 146:8249.
27. Horwitz K.B., Horwitz L.D., J.Clin. Invest. 1982; 69: 750 - 8.
28. Ingegno M.D., Money S.R., Theimo W. et al., Lab. Invest., 1988; 59:353 - 6.
29. Jick H. Jick G. G., Gurewich V., Myeres M.W. et al., Lancet, 1995; 346:1589 - 93.
30. Kay C.R., Аm. J. Obstet. Gynecol., 1982; 142: 762-5
31. Lantta M., Karkkainen J., Lehtovirta P., Аm. Obstet. Gynecol., 1983; 147: 627 - 33.30
Гормональный фон женского организма определяет его общее состояние. При возникновении дисбаланса гормонов в организме происходят различные сбои. Дисбаланс гормонов может возникать когда начинаются месячные, при вынашивании плода, с наступлением климакса. Одними из важных гормонов в организме женщины можно назвать гестагены или прогестины. Гестаген что это такое?
Роль в организме женщины
Данный гормон представляют вид стероидов, которые преимущественно вырабатываются желтым телом яичников. Также их вырабатывает плацента и кора надпочечников. Гормон гестаген еще называется гормоном беременности, потому что он готовит внутренний слой матки к имплантации после оплодотворения яйцеклетки, способствует вынашиванию плода. Именно этой функцией гормонов и объясняется их название.
Гестагены в женском организме:
- создают оптимальную среду для зачатия;
- обеспечивают нормальный рост зародыша при беременности: способствуют развитию мышечного слоя детородного органа, готовят грудь к лактации, оказывают стимулирующее действие на обменные процессы;
- воздействуют на эндометрий на клеточном уровне, защищая тем самым от появления железистых доброкачественных новообразований и развития гиперплазии;
- являются ответственными за правильное развитие груди и вторичных половых признаков у подростков.
Когда у девушки начинаются месячные (фолликулярная фаза), гестагены воспроизводятся организмом в малом количестве. Во время овуляции уровень гестагены может ответить повышением их количества. Фолликул на яичнике при этом раскрывается и выпускает яйцеклетку. После этого фолликул преобразуется в желтое тело и приступает к своему важному процессу – выработке гестагены. В итоге уровень гормонов в кровеносной системе возрастает, что является вполне нормальным для женского организма. О том, что пришло время подготавливаться к наступлению беременности, может отвечать высокий уровень гестагенов в крови женщины.
Какие показатели считаются нормой?
В репродуктивном возрасте у женщин нормой считаются такие показатели уровня в крови гестагенов, в зависимости от фазы (нмоль/л):
- фолликулярная – от 0,32 до 2,23;
- овуляторная – от 0,48 до 9,41;
- лютеиновая – от 6,99 до 56,63.
У женщин в период климакса уровень гормонов не выше 0,64 нмоль/л, а при беременности уровень повышается. Нормальными считаются такие показатели по триместрам (нмоль/л):
- І – от 8,9 до 468,4;
- ІІ – от 71,5 до 303,1;
- ІІІ – от 88,7 до 771,5.
Концентрация вырабатываемых гестагенов будет различной на разных неделях вынашивания плода, как и их уровень в крови.
Уровень ниже нормы
Если в кровеносной системе гестагены занижены, такое состояние организма может спровоцировать самопроизвольный аборт в первые месяцы вынашивания малыша. Зачатие произошло, но сам организм этого не ощущает и не готовится к увеличенным нагрузкам, и все это из-за заниженных показателей гестагенов. Это приводит к тому, что начинается новый менструальный цикл и отторжение яйцеклетки в матке. Пониженное содержание гестагенов объясняется короткой продолжительностью лютеиновой фазы (период между овуляцией и последующими месячными менее 10 дней). В случае, когда концентрация гестагенов после овуляции будет менее нормы, можно говорить о гормональном сбое в женском организме.
Причинами понижения содержания гестегена в организме могут быть:
- плацента, а также желтое тело не могут выполнять свои функции в полной мере;
- отмечаются задержки в развитии плода;
- воспалительный процесс в половых органах хронического характера;
- перенашивание плода больше срока;
- маточные кровотечения, не связанные с месячными;
- выкидыш;
- лечение некоторыми медикаментами.
Уровень выше нормы
Когда организм женщины готовится к вероятному наступлению беременности (в середине цикла), содержание гестагенов повышается, что приводит также и к повышению температуры тела.
- кровотечения, не связанные с месячными;
- сбои в развитии плаценты;
- период вынашивания плода;
- сбои в работе почек;
- лечение рядом лекарственных препаратов;
- киста желтого тела;
- сбои в выработке гормонов надпочечниками;
- нарушения менструального цикла.
Как этот гормон влияет на женский организм?
- Работа желудка. Гормон гестаген оказывает расслабляющее воздействие на мышцы кишечника. Желудок увеличивается в размере, при этом его мышцы становятся менее эластичными, в результате чего прохождение пищи через него замедляется. Соответственно, пища всасывается быстрее, и организм получает больше полезных веществ, что очень важно для питания женщины и плода в период вынашивания плода. У небеременной женщины, если гестагены в крови превышают норму, ценные компоненты поступают в организм как бы на двоих, что ведет к накоплению чрезмерного веса. Самочувствие может ухудшиться, возникают запоры, вздутие, газообразования. Повышенный уровень гестагенов также стать причиной образования в почках или желчном пузыре камней, негативным образом отразиться на функциях внутренних органов.
- Масса тела. Значительное повышение в крови содержания гестагена отмечается во втором триместре беременности. В результате кардинально меняется работа организма. Для обеспечения защиты плода стенки матки становятся толще. В это время плацента начинает вырабатывать гестагены в большом объеме, что приводит к значительному повышению их уровня. Это приводит к тому, что женщина набирает лишний вес, что обеспечивает лучшее вынашивание плода.
- Сердце и сосуды. Действие гестагенов на работу сердца и сосудов до конца не изучено. Вредными считаются только гормоны синтетического происхождения, оказывающие повреждающее действие на эндотелий в периферических сосудах и сосудах головного мозга.
- ЦНС. В головном мозге гестагены отвечают за регулирование пластичесх процессов, точно так же, как и в периферической нервной системе и спинном мозге.
- Кости. Половые гормоны крайне важны для правильного развития костной ткани. Так, формирование скелета зависит от того, какие гормоны преобладают в организме. В период же менопаузы с прекращением выработки гормонов ускоряется костный обмен, что приводит к потере костного вещества.
Какие препараты считаются гестагенными?
Лекарственные средства натуральных гормонов гестагенов и их синтетических заменителей называются гестагенными. в процессе лечения применяются гестагенные препараты: норэтистерон, прегнин, аллилэстерол, оксипрогестерон карпонат, гестанген.
Лекарственные средства гестагенного действия применяются в лечении бесплодия, когда высока вероятность выкидыша, при маточных кровотечениях, что не имеют связи с месячными, а также при аменорее. Гормон гестаген присутствует в составе большинства контрацептвов, которые применяются внутрь, ввиду способности гормона блокировать наступление овуляции. Гестагенные препараты могут быть в таких лекарственных формах: таблетки или уколы. Нужно отметить, что последние действуют намного быстрее.
В процессе лечения гестагенными препаратами могут быть такие побочные реакции организма, как тошнота, отечность, повышение артериального давления. При наличии болезни печени, а также склонности к тромбозам применение гестагенных препаратов противопоказано.
С осторожностью назначаются такие лекарственные средства при бронхиальной астме, внематочной беременности, эпилепсии, сахарном диабете, внематочной беременности, а также в период грудного вскармливания. Можно сделать вывод, что гестаген – важный гормон женского организма, отвечающий за нормальное течение беременности.