Информация, размещенная на сайте,
предназначается служить дополнением,
а не заменой отношениям между пациентом
и его врачом.
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ
Хромосомные болезни у новорожденных встречаются с частотой до 1: 100. Примерно 20% выкидышей обусловлено хромосомными аномалиями. Это одна из частых причин преждевременных родов и мертворождений. Нарушение в структуре хромосом может произойти на различных этапах развития организма. При нарушениях в одной из клеток в период деления или на более поздних стадиях, только часть клеток организма будет содержать аномальный кариотип. Некоторые из структурных аномалий передаются по наследству. Возможны структурные сбалансированные аномалии, которые не ведут к формированию болезни.
Ежегодно в России рождается около 30 тыс. детей с хромосомной патологией. Мертворождения являются результатом хромосомной патологии в 7,2% случаев, спонтанные выкидыши - в более чем 50%. Хромосомные мутации могут проявляться утратой нарушения развития организма. Известно более 100 синдромов, обусловленных структурными перестройками хромосом. Ряд синдромов имеет четко очерченную клиническую картину. Хромосомные болезни развиваются вследствие того, что изменение количества какой-то части генетической информации в сторону ее избытка или недостатка расстраивает ход нормальной генетической программы развития. Также существенно несбалансированное изменение генетической информации.
Общая характеристика хромосомных болезней. Для клинической картины заболеваний, связанных с аномалиями аутосом,
характерны следующие проявления:
1) проявляются клинически с первых дней жизни;
2) задержка общего физического и психического развития;
3) черепно-лицевые аномалии, аномалии других частей скелета;
4) грубые пороки сердечно-сосудистой, мочеполовой и нервной системы, отклонения в биохимическом, гормональном, иммунном
статусе;
5) малая продолжительность жизни. Для заболеваний, связанных с аномалиями половых хромосом, характерно:
1) с рождения могут не проявляться;
2) клиническая манифестация в пубертатном возрасте;
3) нет грубых пороков развития;
4) нарушается половая дифференцировка;
5) продолжительность жизни обычная;
6) интеллект снижен не у всех и незначительно, но имеется своеобразие психики.
Хромосомные болезни чаще не наследуются, так как в 90% случаев являются следствием новых мутаций в половых клетках родителей.
Профилактика. Медико-генетическое консультирование, пренатальная диагностика.
Лечение. Хирургическая коррекция, социальная адаптация.
Из наиболее часто встречающихся хромосомных болезней у новорожденных диагностируются болезнь Дауна, синдромы Патау, Эдвардса; «кошачьего крика», Вольфа-Хиршхорна, Шерешевского-Тернера и др.
Болезнь Дауна
Болезнь Дауна встречается с частотой 1 на 600-800 новорожденных. Впервые описана Дауном в 1866 г. Это заболевание, при котором было установлено изменение числа хромосом. Вместо 46 было обнаружено 47 хромосом за счет трисомии по 21-й паре. В дальнейшем было выяснено, что у 3-5% больных на первый взгляд кариотип из 46 хромосом, но на одной из хромосом 13-15-й пары «приклеена» дополнительная хромосома из 21 пары, а у 1-2% находят, что у части клеток кариотип нормальный, а в другой части содержится лишняя хромосома из 21-й пары.
Дети с болезнью Дауна в 20-30 раз чаще рождаются от матерей в возрасте 35 лет. Однако возможно рождение больного ребенка от здоровой матери, в результате влияния внешней среды на расположение и количество хромосом в половых клетках. Диагноз болезни Дауна у новорожденных может представлять некоторые трудности. Из характерных проявлений болезни в период новорожденности у большинства больных наблюдаются плоский профиль лица с уплощенной спинкой носа, монголоидный разрез глазных щелей, снижение мышечного тонуса, изменения в суставах, снижение таких физиологических рефлексов как глотание, сосание. Также отмечаются широкие кисти и стопы с короткими пальцами, маленькая головка, недоразвитие ушных раковин, высунутый язык, высокое небо, эпикант (кожная складка, закрывающая внутренний угол глазного яблока), аномалии на кистях рук, появляется поперечная складка ладони, одна сгибательная складка на мизинце. Трудности в диагностике в период новорожденности возникают в случаях, когда у ребенка в первые дни отмечаются врожденный отек лица, снижение мышечного тонуса вследствие перенесенного удушья во время родов, пневмония или другие заболевания. В таких случаях вопрос о диагнозе решается после дальнейшего наблюдения и исследования кариотипа. Лечение неспецифическое. Рекомендуются стимулирующая терапия, глютаминовая кислота, аминалон, тиреоидные препараты. Большое значение имеет воспитание навыков самообслуживания.
Синдром Патау
Болезнь развивается на основе трисомии по 13-й паре хромосом. Для болезни характерны множественные аномалии разных органов и систем. Наиболее частыми являются симптомы: микроцефалия, характеризующаяся значительным уменьшением размеров головы и объема головного мозга, расщепление неба и верхней губы, глухота, слепота, врожденные пороки сердца и др. Обычно дети умирают в первые месяцы жизни. Лечение симптоматическое, т.е. направленное на устранение признаков заболевания, так как устранить причину болезни не возможно.
Синдром Эдвардса
В основе этого синдрома лежит трисомия по 18-й паре хромосом. Болезнь проявляется множественными аномалиями: микроцефалия, выступающий затылок, недоразвитие нижней челюсти, низкое расположение и деформация грудной клетки, вывих бедра и др. Из пороков внутренних органов часто встречаются врожденные пороки сердца, органов пищеварения, почек. Умственная и физическая отсталость. Чаще дети умирают на первом году жизни. Лечение направлено на устранение нарушений в работе внутренних органов.
Синдром "кошачьего крика"
Синдром "кошачьего крика" развивается в связи с изменением размера участка хромосомы из пятой пары, с одной стороны она длиннее, чем с другой. Основные пороки при этом: микроцефалия, недоразвитие нижней челюсти, большое туловище, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие, косолапость и др. Решающим признаком в постановке диагноза считается наличие специфического плача ребенка, напоминающего мяуканье кошки. Новорожденные мало жизнеспособны. Умирают чаще в первые месяцы жизни.
Синдром Вольфа-Хиршхорна
В основе синдрома лежит изменение длины хромосомы из четвертой пары. Основные признаки заболевания у новорожденных: большое туловище, клювовидный нос и выступающее надпереносье, деформированные ушные раковины со складками, пучеглазие и колобома радужной оболочки (ее частичное отсутствие), общее недоразвитие во время беременности. Отмечается наличие четырех сгибательных складок на пальцах верхних конечностей. Окончательный диагноз ставят на основании исследования кариотипов. Дети обычно умирают в первые месяцы жизни.
Аномалии половых хромосом встречаются значительно чаще, чем отдельные формы хромосомных болезней, связанные с нарушением структуры клеток тела (кроме болезни Дауна). Дети с аномалиями половых хромосом являются жизнеспособными, в большинстве доживают до зрелого возраста, причем физическое и психическое развитие нередко страдает.
Синдром Клайнфельтера
Синдром Клайнфельтера - одно из самых распространенных хромосомных заболеваний, встречается несколько чаще, чем синдром Дауна. Среди новорожденных мальчиков и взрослых мужчин встречается примерно 1: 500. Среди умственно отсталых частота синдрома достигает 1%. Диагностика в период новорожденности невозможна, так как никаких характерных особенностей у новорожденных мальчиков не выявляется. О наличии заболевания свидетельствуют лишь аномальный набор половых хромосом (ХХУ) и хроматин-положительные ядра при исследовании мазков со слизистой щеки. Изменения в структуре хромосом возникают в результате нерасхождения половых хромосом у одного из родителей. Дополнительная Х-хромосома в 67% случаев имеет материнское и в 33% случаев - отцовское происхождение. С возрастом матери увеличивается вероятность нерасхождения хромосом и возникновения синдрома, но матери большинства больных молодые.
Признаки заболевания. В раннем возрасте характерные проявления выражены мало. Однако при появлении аномалий поведения и психических отклонений задолго до явного нарушения полового развития синдром Клайнфельтера всегда следует иметь в виду, когда речь идет о мальчике с задержкой психического развития или с трудностями в области психосоциальных контактов, обучения и школьной успеваемости. Дети с синдромом Клайнфельтера могут быть беспокойными, излишне жизнерадостными, агрессивными, замешанными в антисоциальных действиях (воровство, хулиганство). Нередко проблемы впервые возникают после того, как ребенок пошел в школу. Дети с синдромом Клайнфельтера высоковаты для своего возраста, тонкие, худые, с длинными ногами; однако телосложение может быть и нетипичным. Яички маловаты относительно возраста, но этот признак может отчетливо проявиться только после вступления в подростковый возраст, когда они не начинают расти. Половой член несколько меньше среднего размера, иногда отмечается крипторхизм (отсутствие в мошонке одного или обоих яичек). Подростковый период начинается с опозданием, проявляется недостаточность мужских половых гормонов, но некоторые больные почти полностью подвергаются маскулинизации, у них развиваются вторичные половые признаки противоположного пола. Примерно у 40% взрослых мужчин с синдромом Клайнфельтера отмечают увеличение молочных желез; волосы на лице у них редкие, так что большинство бреются не каждый день. Постоянные признаки - азооспермия (отсутствие в семенной жидкости жизнеспособных сперматозоидов) и бесплодие. Мужчины с синдромом Клайнфельтера выше среднего роста, склонны к антисоциальному поведению и правонарушениям. Среди них повышена частота заболеваний легких, варикозного расширения вен и рака грудных желез.
Варианты синдрома Клайнфельтера. Если число Х-хромосом в кариотипе больше двух, проявления болезни, включая умственное недоразвитие и другие нарушения, выражены резче. Вариант хромосомного набора 43,ХХХХV настолько характерен, что его можно диагностировать в детском возрасте. Больные значительно отстают в развитии, у многих деформированы ушные раковины, короткая шея и типичное лицо с широко расставленными, несколько монголоидными глазами, иногда отмечаются косоглазие, широкий, уплощенный, вздернутый нос и большой, открытый рот. Яички маленькие, иногда не опущены, мошонка недоразвита, половой член очень маленький. Возможны и нередки признаки, заставляющие предположить синдром Дауна, например, короткие, искривленные концевые фаланги пятых пальцев кистей, поперечные складки на ладонях, мышечная слабость. Также могут быть и другие аномалии скелета, в том числе неправильного положение локтевого сустава, что определяет не возможность произвести вращательное движение. На рентгеновских снимках чаще всего отмечают сращение отдельных костей между собой и вывих в локтевом суставе, удлиненную лучевую кость, изгиб позвоночника вперед в поясничном отделе или наличие горба, отставание костного возраста от хронологического.
Лабораторные исследования. При подозрении на синдром Клайнфельтера исследуют хромосомный набор у ребенка; такое исследование особенно рекомендовано пациентам детской консультации, клиник для психических и умственно отсталых больных. До вступления в период полового созревания (возраст до 10-12 лет) уровень гормонов, стимулирующих деятельность половых органов, остается в норме. В начале периода полового созревания у мальчиков яички увеличиваются в размерах, однако их рост вскоре прекращается. Уровень стимулирующих гормонов остается высоким, а количество мужских половых гормонов обычно снижено.
Отмечается высокий уровень женских половых гормонов, что обусловливает наличие таких женских вторичных половых признаков у мужчин как рост молочных желез, низкий тембр голоса.
Методы лечения. Заместительную терапию длительно действующим препаратом тестостерона (мужского полового гормона) начинают в возрасте 11-12 лет. Можно использовать эфир циклопентилпропионата, внутримышечно каждые три недели, постепенно увеличивая дозу. При более позднем начатом лечении, чтобы быстрее достичь нормализации всех процессов, начинают с более высокой дозы и наращивают ее в большем темпе.
Синдром Шерешевского-Тернера
В 1938 г. Тернер описал женщин с синдромом, включающим недоразвитие женских половых органов, крыловидные складки на шее и искривление в области суставов. И. А. Шерешевский описал тот же синдром в 1925 г. Такие женщины выделяют с мочой большое количество гормонов, стимулирующих деятельность половых органов, и их яичники представляют собой рудиментарные (недоразвитые) удлиненные тяжи, не содержащие половых клеток, но содержащие соединительную ткань, напоминающую ткань яичников. В 1959 г. было доказано, что женщины с синдромом Шерешевского-Тернера лишены одной Х-хромосомы. Единственная Х-хромосома чаще материнского (77%), а не отцовского (23%) происхождения. Частота синдрома Шерешевского-Тернера не зависит от возраста матери. Отмечаются сезонные колебания частоты рождения девочек с таким синдромом: 2/3 таких детей рождаются в период с мая по октябрь. Частота синдрома, составляющая примерно 1: 3000 живорожденных девочек, значительно ниже частоты синдрома Клайнфельтера. По-видимому, около 95% зародышей с хромосомным набором 45,Х не вынашиваются, такой же набор имеет примерно 5-10% абортированных плодов. Частота мозаицизма - одновременного присутствия в организме двух или более, однотипных клеток, различающихся по структуре (46,ХХ / 45,Х) среди больных с синдромом Шерешевского-Тернера - 25%, т.е. выше, чем при другой патологии плода. У плодов с хромосомным набором 45,Х, абортированных до 3 месяцев развития, в зачатках половых желез обнаруживаются половые клетки, но позднее они исчезают. У нормального плода примерно на пятом месяце внутриутробного развития число половых клеток быстро уменьшается и после рождения уменьшается вновь с меньшей скоростью. При данном заболевании этот процесс ускорен и проявляется резче. Тяжеобразные яичники содержат только соединительную ткань, иногда обнаруживаются отдельные половые клетки, объясняющие частичное половое созревание. Синдром Шерешевского-Тернера (45,Х) среди новорожденных и девочек школьного возраста встречается с частотой примерно 1: 3000. Девочки рождаются доношенными, но с малой массой и ростом. Уже в период новорожденности у них отмечаются недоразвитие ногтей, короткая шея, но наиболее характерным признаком в этот период является отек конечностей, особенно на стопах и кистях. Задержка развития в раннем возрасте обычно нерезко выражена. На первом году заметно лишь отставание в росте. Из других признаков в дальнейшем отмечаются антимонгольный разрез глазных щелей, деформированные низко расположенные ушные раковины, крыловидная кожная складка на шее в виде перепонки, идущей от роста волос на шее сзади, деформация локтевых суставов и выпуклые ногти на пальцах рук. Нижняя челюсть маленькая, уши оттопырены, высокое готическое небо, широкая грудная клетка, создающая впечатление широко расставленных сосков. Рост больных почти всегда меньше, средний рост взрослых больных составляет 146,3 см. С возрастом отчетливее проявляются пигментированные пятна на коже. Во многих случаях находят сопутствующие пороки развития. Среди сердечно-сосудистых нарушений это чаще всего сужение просвета аорты (у 15% больных), а на эхокардиограмме - аномалия клапанов аорты у 1/3 больных, однако возможно также повышение кровяного давления неизвестного происхождения. В качестве редкого осложнения отмечают частичное расширение аорты. Примерно у половины больных при рентгеновском исследовании обнаруживают пороки развития мочевыводящей системы, чаще всего подковообразную почку. Характерно часто повторяющееся воспаление уха. Среди больных часто встречаются тугоухость и нарушения восприятия пространства. Появление зоба указывает на поражение щитовидной железы, воспалительное поражение кишечника проявляется болями в животе, ложными позывами к акту дефекации, кровянистыми поносами; повторные желудочно-кишечные кровотечения свидетельствуют о стойком расширении желудочно-кишечных кровеносных сосудов - телеангиэктазиях. Все эти состояния часто встречаются среди женщин с синдромом Шерешевского-Тернера. Внутренние и наружные половые органы построены по женскому типу, но они остаются недоразвитыми. Вторичные половые признаки: оволосение лобка, подмышечных впадин, рост молочных желез, отсутствуют или развиты слабо. Менструации, как правило, отсутствуют. Больные в большинстве случаев бесплодны. При мозаицизме 45, Х / 46,ХХ все перечисленные аномалии встречаются реже и выражены не столь резко. Характерные для периода новорожденности признаки обычно отсутствуют. Крыловидные складки на шее, сужение аорты и отек кистей и стоп бывают редко. Больные низкорослы почти так же часто, как при кариотипе 45,Х, и низкорослость может быть единственным проявлением. Вторичные половые признаки не развиваются как у больных с кариотипом 45,Х, так и при мозаицизме 45,Х / 46,ХХ, в редких случаях некоторого роста грудных желез и даже появления менструаций более вероятен мозаицизм 45,Х / 46,ХХ. Описаны случаи беременности и даже рождения здоровых детей у женщины с мозаличным генотипом.
Лабораторные исследования. При подозрении на синдром Шерешевского-Тернера прибегают к анализу хромосом. У небольшой части девочек с характерными признаками синдрома Шерешевского-Тернера выявляют Y-хромосому. Их кариотип отличен от остальных - 45,Х или 45,Х / 46,ХХ.
Уровень гормонов, влияющих на развитие половых органов, в крови обычно выше, чем у сверстников, даже в раннем возрасте. В возрасте старше 10 лет содержание гормонов в крови значительно выше, отчетливо повышено выделение их с мочой, но в период до подросткового возраста этот показатель менее надежен. Выделение женских половых гормонов и их количество в крови очень низкое. Реакция гормона роста на стимуляцию нормальная. Рентгенологическое обследование помогает выявить пороки развития сердечно-сосудистой системы и почек. Из аномалий развития скелета чаще всего отмечают укорочение костей стоп и кистей, нарушение минерализации костей, сколиоз и расщепление тел позвонков. У больных и их родственников в большом проценте случаев, примерно у 1/3 обнаруживают скрытый сахарный диабет. Лечение больных проводят совместно с эндокринологами. В любом случае все больные получают лечение гормонами эстроген-прогестеронами, также с их помощью стимулируется рост больного. После 16-18 лет назначаются женские половые гормоны. У больных, имеющих длительную адекватную психосоциальную поддержку, прогноз в отношении нормального образа жизни вполне благоприятный.
Синдром трисомии Х
Синдром трисомии Х (47,ХХХ) встречается у новорожденных девочек с частотой 1: 1200. Какие-либо признаки аномалии в период новорожденности выявить не всегда удается. При дальнейшем развитии часто наблюдаются отставание в психическом развитии, слабое развитие вторичных половых признаков, полное отсутствие месячных, бесплодие. В ряде случаев женщины регулярно менструируют и способны к деторождению. Предварительный диагноз в период новорожденности можно поставить на основании исследования полового хроматина.
Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней. Они занимают одно из ведущих мест в структуре наследственной патологии человека. По данным цитогенетических исследований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии составляет 0,6-1,0%. Самая высокая частота хромосомной патологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортусов.
Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо даже с ранними этапами эмбриогенеза. Такие зародыши элиминируются во время имплантации (7-14-е дни развития), что клинически проявляется как задержка или выпадение менструального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет вскоре после имплантации (ранние выкидыши). Сравнительно немногие варианты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным развитием и ведут к хромосомным заболеваниям (Кулешов Н.П., 1979).
Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений генома, возникающих при созревании гамет , в процессе оплодотворения или на ранних стадиях дробления зиготы . Все хромосомные болезни могут быть разделены на три большие группы: 1) связанные с нарушением плоидности; 2) обусловленные нарушением числа хромосом; 3) связанные с изменением структуры хромосом .
Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, представлены триплоидией и тетраплоидией, которые встречаются преимущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми пороками развития, несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать как вследствие дигении (оплодотворение диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).
Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа отдельных хромосом в наборе, представлены либо целой моносомией (одной из двух гомологичных хромосом в норме) либо целой трисомией (тремя гомологами). Целая моносомия у живорожденных встречаются только по хромосоме X (синдром Шерешевского-Тернера), поскольку большинство моносомий по остальным хромосомам набора (Y хромосоме и аутосомам) погибают на очень ранних этапах внутриутробного развития и достаточно редко встречаются даже в материале спонтанно абортированных эмбрионов и плодов.
Следует, однако, отметить, что и моносомия X с достаточно высокой частотой (около 20%) выявляется у спонтанных абортусов, что свидетельствует о ее высокой пренатальной летальности, составляющей свыше 99%. Причина гибели зародышей с моносомией X в одном случае и живорождения девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в другом, неизвестна. Существуют ряд гипотез, объясняющих этот факт, одна из которых связывает повышенную гибель Х-моносомных зародышей с более высокой вероятностью проявления рецессивных летальных генов на единственной Х-хромосоме.
Целые трисомии у живорожденных встречаются по X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22 хромосомам. Наибольшая частота хромосомных нарушений - до 70% отмечается у ранних абортусов. Трисомии по 1, 5, 6, 11 и 19 хромосомам встречаются редко даже в абортивном материале, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости этих хромосом. Более часто целые моно- и трисомии по ряду хромосом набора встречаются в мозаичном состоянии как у спонтанных абортусов, так и у детей с МВПР (множественными врожденными пороками развития).
Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хромосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся в половых клетках родителей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлеченных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практически по всем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы.
Фенотипические проявления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти это связано с тем, что размеры фрагментов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьировать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хромосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия по одной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моносомией по другой.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с числовыми аномалиями хромосом.
1. Ссиндром Патау (трисомия по хромосоме 13). Впервые описан в 1960 году. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев у матери), транслокационный вариант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные формы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.
Больные имеют тяжелые аномалии строения: расщепление мягкого и твердого неба, незаращение губы, недоразвитие или отсутствие глаз, неправильно сформированные низко посаженные уши, деформированные кости рук и стопы, многочисленные нарушения со стороны внутренних органов, например отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов). Глубокая идиотия. Продолжительность жизни детей меньше года, чаще 2-3 месяца. Популяционная частота 1 на 7800.
2. Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18) . Описан в 1960 году. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомией 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сегмент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими формами не обнаружено. Больные имеют узкий лоб и широкий выступающий затылок, очень низко расположенные деформированные уши, недоразвитие нижней челюсти, широкие и короткие пальцы рук. Из
внутренних пороков следует отметить комбинированные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника пороки развития почек и пр.. Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рождении. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность . Продолжительность жизни до года - 2-3 месяца. Популяционная частота 1 на 6500.
4. 
Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21). Впервые описан в 1866 году английским врачом Дауном. Популяционная частота 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличивается после 35 лет. Цитогенетические варианты очень разнообразны, но около Рис. 15. С. Дауна (6) вверху (8) внизу
5.
95% случаев представлены простой трисомией 21 хромосомы, в результате нерасхождения хромосом в мейозе у родителей. Наличие полиморфных молекулярно-генетических маркеров позволяет определить конкретного родителя и стадию мейоза в которой произошло нерасхождение. Несмотря на интенсивное изучение синдрома причины нерасхождения хромосом до настоящего времени не ясны. Этиологически важными факторами считаются внутри- и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, снижение числа или отсутствие хиазм в первом делении мейоза. Отмечены мозаичные формы синдрома (2%), робертсоновские транслокационные варианты (4%). Около 50% транслокационных форм наследуются от родителей и 50% являются мутациями de novo. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является область 21q22.
Больные имеют укороченные конечности, маленький череп, плоское и широкое переносье, узкие, с косым разрезом глазные щели, нависающую складку верхнего века - эпикант, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырехпальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из пороков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сердца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Характерна психическая отсталость средней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и привязчивые, послушные и внимательные. Жизнеспособность их понижена.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом.
1. Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х-хромосомы). Это единственная форма моносомии у человека, которая может быть
выявлена у живорожденных. Кроме простой моносомии по X хромосоме, составляющей 50%, встречаются мозаичные формы, делеции длинного и короткого плеча X хромосомы, изо-Х-хромосомы, а также кольцевые X хромосомы. Интересно отметить, что мозаицизм 45,X/46,XY составляет 2-5% от всех больных с этим синдромом и характеризуется широким диапазоном признаков: от типичного синдрома Шерешевского-Тернера до нормального мужского фенотипа.
Популяционная частота 1 на 3000 новорожденных. Больные имеют небольшой рост, бочкообразную грудную клетку, широкие плечи, узкий таз, укороченные нижние конечности. Очень характерный признак - короткая шея со складками кожи, идущими от затылка (шея сфинкса). У них наблюдается низкий рост волос на затылке, гиперпигментация кожи, снижение зрения и слуха. Внутренние углы глаз располагаются выше наружных. Часто встречаются врожденные пороки сердца и почек. У больных выявляется недоразвитие яичников. Бесплодны. Интеллектуальное развитие в пределах нормы. Отмечается некоторая инфантильность эмоций, неустойчивость настроения. Больные достаточно жизнеспособны.
2. Синдром полисомии Х-хромосомы (Трисомии Х). Цитогенетически выявляются формы 47,ХХХ, 48,ХХХХ и 49,ХХХХХ. С увеличением числа X хромосомы нарастает степень отклонений от нормы. У женщин с тетра- и пентасомией X описаны отклонения в умственном развитии, аномалии скелета и половых органов. Женщины с кариотипом 47,ХХХ в полной или мозаичной форме в основном имеют нормальное физическое и психическое развитие, а интеллект - в пределах нижней границы нормы. У этих женщин имеется ряд нерезких отклонений в физическом развитии, нарушения функции яичников, преждевременный климакс, однако они могут иметь потомство. Популяционная частота 1 на 1000 новорожденных девочек.
3. Синдром Клайнфельтера. Описан в 1942 году. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетические варианты синдрома могут быть различны: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отмечены как полные, так и мозаичные формы. Больные высокого роста с непропорционально длинными конечностями. В детстве отличаются хрупким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. У них развивается астенический или евнуховидный тип телосложения: узкие плечи, широкий таз, жироотложение по женскому типу, слабо развита
мускулатура, скудная растительность на лице. Больные имеют недоразвитие семенников, отсутствие сперматогенеза, снижение полового влечения, импотенция и бесплодие. Обычно развивается умственная отсталость. Коэффициент интеллекта ниже 80.
4. Синдром полисемии Y-хромосомы (дабл-У или «лишней У хромосомы»).
Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные и мозаичные формы. Большинство индивидов по физическому и умственному развитию не отличается от здоровых. Половые железы развиты нормально, рост, как правило, высокий, имеются некоторые аномалии зубов и костной системы. Наблюдаются психопатические черты: неустойчивость эмоций, асоциальное поведение, склонность к агрессии, гомосексуализму. Больные не обнаруживают значительной задержки умственного развития, а часть больных вообще имеет нормальный 
интеллект. Могут иметь нормальное потомство в 50% случаев.
Клинико-цнтогенетнческая характеристика синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом.
Синдром "кошачьего крика" (моносомия 5р). Описан в 1963 году. Популяционная частота 1 на 50000. Цитогенетические варианты варьируют от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5. Для развития основных признаков синдрома большое значение имеет сегмент - 5р15. Кроме простой делеции отмечены кольцевые хромосомы 5, мозаичные формы, а также транслокации между коротким плечом хромосомы 5 (с потерей критического сегмента) и другой аутосомой.
Диагностическими признаками заболевания являются: микроцефалия, необычный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки (особенно в первые недели после рождения); антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, лунообразное лицо, широкая переносица. Ушные раковины низко посажены и деформированы. Имеется поперечная ладонная складка, аномалии строения кистей и пальцев. Умственная отсталость в стадии имбецильносги. Нужно отметить, что такие признаки как лунообразное лицо и кошачий крик с возрастом сглаживаются, а микроцефалия и косоглазие выявляются более отчетливо. Продолжительность жизни зависит от тяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов и злокачественных новообразований, связанных с микроструктурными аномалиями хромосом.
В последнее время клинико-цитогенетические исследования стали опираться на высокоразрешающие методы хромосомного анализа, позволившее подтвердить предположение о существовании микрохромосомных мутаций, выявление которых находится на грани возможностей светового микроскопа.
Используя стандартные цитогенетические методы можно достичь визуального разрешения хромосом с числом сегментов не более 400, а с применением методов прометафазного анализа, предложенного Юнисом в 1976 году, удается получать хромосомы с числом сегментов до 550-850. Незначительные нарушения в структуре хромосом могут быть выявлены с помощью этих методов хромосомного анализа не только среди больных с МВПР, но и при некоторых неизвестных менделирующих синдромах, различных злокачественных образованиях. Большинство синдромов, связанных с микроаномалиями хромосом, встречается редко - 1 случай на 50000-100000 новорожденных.
Ретинобластома. Больные с ретинобластомой - злокачественной опухолью сетчатки глаза, составляют 0,6-0,8% от числа всех больных с онкозаболеваниями. Это первая опухоль, для которой установлена связь с хромосомной патологией. Цитогенетически при данном заболевании выявляется микроделеция 13 хромосомы, сегмента 13q14. Кроме микроделеций встречаются мозаичные формы и транслокационные варианты. Описано несколько случаев транслокации сегмента 13 хромосомы на Х-хромосому.
Не отмечено корреляции между размерами делецированного фрагмента и фенотипическими проявлениями. Заболевание обычно начинается в возрасте около 1,5 лет и первыми признаками являются свечение зрачков, вялая реакция зрачка на свет, а затем и снижение зрения вплоть до слепоты. Осложнениями ретинобластомы являются отслойка сетчатки, вторичная глаукома. В 1986 году в критическом сегменте 13ql4 обнаружен ген-супрессор опухоли RBI, который явился первым антионкогеном, обнаруженным у человека.
Моногенные заболевания, проявляющиеся хромосомной нестабильностью.
К настоящему времени установлены новые типы изменчивости генома, отличающиеся по частоте и механизмам от обычного мутационного процесса. Одним из проявлений нестабильности генома на клеточном уровне является хромосомная нестабильность. Нестабильность хромосом оценивают по увеличению спонтанной и/или индуцированной частоте хромосомных аберраций и сестринских хроматидных обменов (СХО). Впервые повышенная частота спонтанных хромосомных аберраций была показана в 1964 году у больных с анемией Фанкони, а повышенная частота СХО была обнаружена при синдроме Блюма. В 1.968 году было установлено, что пигментная ксеродерма - фотодерматоз, при котором повышена частота индуцированных УФ-облучением хромосомных аберраций, связана с нарушением способности клеток репарировать (восстанавливать) свою ДНК от повреждений, вызванных УФ-облучением.
В настоящее время известно около полутора десятков моногенных патологических признаков, связанных с повышенной ломкостью хромосом. При этих заболеваниях нет специфических участков хромосомных повреждений, однако повышается общая частота аберраций хромосом. Молекулярный механизм данного явления чаще всего связан с дефектами отдельных генов, кодирующих ферменты репарации ДНК. Поэтому большинство болезней, сопровождающихся хромосомной нестабильностью, называют еще болезнями репарации ДНК. Несмотря на то, что по своим клиническим проявлениям эти болезни различны, для всех них характерны повышенная склонность к злокачественным новообразованиям, признаки преждевременного старения, неврологические расстройства, иммунодефицитные состояния, врожденные пороки развития, кожные проявления, нередко наблюдается умственная отсталость.
Помимо мутаций генов репарации ДНК в основе болезней с хромосомной нестабильностью могут лежать дефекты и других генов, обеспечивающих стабильность генома. В последнее время накапливается все больше данных о том, что помимо заболеваний, проявляющихся нестабильностью структуры хромосом, имеются и моногенные дефекты, приводящие к болезням с нестабильностью числахромосом. В качестве такой самостоятельной группы моногенных болезней можно выделить редкие патологические состояния, указывающие на неслучайный, наследственно обусловленный характер нерасхождения хромосом в соматических клетках в ходе эмбриогенеза.
При цитогенетическом исследовании у этих больных в небольшой части клеток (обычно в 5-20%) выявляется соматический мозаицизм сразу по нескольким хромосомам набора или у одной супружеской пары может быть несколько сибсов с хромосомным мозаицизмом. Предполагается, что такие больные являются "митотическими мутантами" по рецессивным генам, контролирующим отдельные этапы прохождения митоза. Нет сомнения в том, что большинство подобного рода мутаций являются летальными, а выжившие индивиды имеют относительно легкие формы патологии клеточного деления. Несмотря на то, что указанные выше заболевания обусловлены дефектами отдельных генов, проведение цитогенетического исследования у больных с подозрением на данную патологию поможет врачу в дифференциальной диагностике этих состояний.
Заболевания с нестабильностью структуры хромосом:
Синдром Блюма . Описан в 1954 году. Основными диагностическими признаками являются: низкий вес при рождении, задержка роста, узкое лицо с эритемой в виде бабочки, массивный нос, иммунодефицитные состояния, склонность к злокачественным новообразованиям. Умственная отсталость отмечается не во всех случаях. Цитогенетически характеризуется увеличением числа сестринских хроматидных обменов (СХО) на клетку до 120-150, хотя в норме их число не превышает 6-8 обменов на 1 клетку. Кроме того, с высокой частотой обнаруживаются хроматидные разрывы, а также дицентрики, кольца и хромосомные фрагменты. У больных обнаруживаются мутации в гене ДНК-лигазы 1, локализованном на 19 хромосоме- 19q13.3, однако ген синдрома Блюма картирован в сегменте 15q26.1.
Анемия Фанкони . Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1927 году. Основные диагностические признаки: гипоплазия лучевой кости и большого пальца, задержка роста и развития, гиперпигментация кожи в паховой и подмышечных областях. Кроме того, отмечаются гипоплазия костного мозга, склонность к лейкозам, гипоплазия наружных половых органов. Цитогенетически характеризуется множественными хромосомными аберрациями - разрывами хромосом и хроматидными обменами. Это генетически гетерогенное заболевание, т.е. клинически сходный фенотип обусловлен мутациями разных генов. Существует по крайней мере 7 форм этого заболевания: A - ген локализован в сегменте 16q24.3; В - локализация гена неизвестна; С - 9q22.3; D - Зр25.3; Е - 6р22; F - 11р15; G (MIM 602956) - 9р13. Наиболее часто встречается форма А - около 60% больных.
Синдром Вернера (синдром преждевременного старения). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1904 году. Основными диагностическими признаками являются: преждевременное поседение и облысение, атрофия подкожной жировой клетчатки и мышечной ткани, катаракта, ранний атеросклероз, эндокринная патология (сахарный диабет). Характерны бесплодие, высокий голос, склонность к злокачественным новообразованиям. Больные умирают в возрасте 30-40 лет. Цитогенетически характеризуется клеточными клонами с разными хромосомными транслокациями (мозаицизм по различным транслокациям). Ген заболевания локализован в сегменте 8р11-р12.
Синдром ломкой Х-хромосомы.
Как правило, разрывы хромосом или пробелы хроматид, возникающие с повышенной частотой в тех или иных конкретных хромосомных сегментах (так называемые ломкие участки или фрагильные сайты хромосом), не связаны с какими-либо заболеваниями. Однако из этого правила есть исключение. В 1969 году у больных с синдромом, сопровождающимся умственной отсталостью, обнаружилось наличие специфического цитогенетического маркера - в дистальной части длинного плеча X-хромосомы в сегменте Xq27.3 в отдельных клетках фиксируется разрыв или пробел хроматид.
Позднее было показано, что первое клиническое описание семьи с синдромом, в котором умственная отсталость является ведущим клиническим признаком, был описан еще в 1943 году английскими врачами П. Мартином и Ю. Белл. Синдром Мартина-Белл или синдром, ломкой Х-хромосомы характеризуется ломкой (фрагильной) Х-хромосомой в сегменте Xq27.3, которая выявляется в специальных условиях культивирования клеток в среде с дефицитом фолиевой кислоты.
Фрагильный сайт при этом синдроме получил обозначение FRAXA. Основными диагностическими признаками заболевания являются: умственная отсталость, широкое лицо с чертами акромегалии, большие оттопыренные уши, аутизм, гиперподвижность, плохая концентрация внимания, дефекты речи, более выраженные у детей. Отмечаются также аномалии соединительной ткани с гиперрастяжимостью суставов и дефектом митрального клапана. Относительно полный спектр клинических признаков имеют только 60% мужчин с фрагильной Х-хромосомой, 10% больных не имеют лицевых аномалий, 10% имеют только умственную отсталость без других признаков.
Синдром фрагильной Х-хромосомы интересен своим необычным наследованием и высокой популяционной частотой (1 на 1500-3000). Необычность наследования состоит в том, что только 80% мужчин, носителей мутантного гена, имеют признаки заболевания, а остальные 20% как клинически, так и цитогенетически нормальны, хотя после передачи мутации своим дочерям могут иметь пораженных внуков. Этих мужчин называют трансмиттерами, т.е. передатчиками неэкспрессированного мутантного гена, который становится экспрессируемым в последующих поколениях.
Кроме того, имеется два типа женщин - гетерозиготных носителей мутантного гена:
а) дочери мужчин-трансмиттеров, не имеющих симптомов заболевания, у которых не выявляется фрагильная X хромосома;
б) внучки нормальных мужчин-трансмиттеров и сестры пораженных мужчин, которые обнаруживают клинические признаки заболевания в 35% случаев.
Таким образом, мутация гена при синдроме Мартина-Белл существует в двух формах, отличающихся по своей пенетрантности: первая форма - фенотипически не проявляющаяся премутация, которая переходит в полную мутацию (вторая форма) при прохождении через женский мейоз. Обнаружена четкая зависимость развития умственной отсталости от положения индивида в родословной. При этом хорошо прослеживается явление антиципации - более тяжелого проявления заболевания в последующих поколениях.
Молекулярный механизм мутации стал понятен в 1991 году, когда был охарактеризован ген, ответственный за развитие данного заболевания. Ген получил название FMR1 (англ. - Fragile site Mental Retardation 1 - ломкий участок хромосомы, связанный с развитием умственной отсталости 1 типа). Было установлено, что в основе клинических проявлений и цитогенетической нестабильности в локусе Xq27.3 лежит многократное увеличение в первом экзоне гена FMR-1 простого тринуклеотидного повтора CGG.
У нормальных людей число этих повторов в Х-хромосоме колеблется от 5 до 52, а у больных их число составляет 200 и более. Такое явление резкого, скачкообразного изменения числа CGG-повторов у больных получило название экспансии числа тринуклеотидных повторов: Показано, что экспансия CGG-повторов существенно зависит от пола потомка, она заметно увеличена при передаче мутации от матери к сыну. Важно отметить, что экспансия нуклеотидных повторов является постзиготическим событием и возникает на очень ранних стадиях эмбриогенеза.
С клинической точки зрения числовые нарушения хромосом характеризуются следующими основными признаками.внутриутробная и постнатальная задержка роста;
комплекс дисморфических нарушений, особенно аномалий лица, дистальных отделов;
конечностей и половых органов;
врожденные пороки развития внутренних органов, чаще всего - множественные;
нарушения умственного развития.
Хотя присутствие любой из этих четырех групп признаков не считают обязательным при том или ином синдроме, умственная отсталость - одно из наиболее типичных нарушений хромосомных болезней.
Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21):
Наиболее распространенное хромосомное заболевание. Популяционная частота составляет 1:600-700 новорожденных. Это первый синдром, хромосомная этиология которого была установлена Ж.
Леженом и соавт. в 1959 г. Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Основную долю (до 95%) составляют случаи полной трисомии 21, возникающие вследствие нерасхождения хромосом в мейозе. Вклад материнского нерасхождения в генетические формы болезни составляет 85-90%, а отцовского - только 10-15%. Примерно 75% нарушений возникают в первом делении мейоза у матери и только 25% - во втором. Около 2% детей с синдромом Дауна имеют мозаичные формы трисомии 21 (47,+21/46). Примерно 3-4% больных имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслокаций между акроцентрическими хромосомами (D/21 и G/21). Около одной четверти транслокационных форм наследуются от родителей-носителей, тогда как три четверти их возникают de novo.
Основные клинические признаки синдрома: типичное плоское лицо, брахицефалия, аномалии глаз (монголоидный разрез глаз, эпикант, пятна Брушфильда, ранняя катаракта, миопия), открытый рот, аномалии зубов, короткий нос, плоская переносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех пальцевая ладонная складка, широкий промежуток между I и II пальцами стопы.
Из пороков внутренних органов часто отмечают врожденные пороки сердца (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток) и ЖКТ, которые в значительной степени определяют продолжительность жизни пациентов с синдромом Дауна. Большинство больных страдают умеренной или тяжелой степенью умственной отсталости. Более мягкие фенотипические признаки характерны для пациентов с мозаичными формами синдрома.
Синдром Патау (трисомия хромосомы 13):
Хромосомная этиология заболевания впервые была описана К. Патау в 1960 г. Популяционная частота варьирует в диапазоне 1:7800-14 000. Заболевание возникает преимущественно вследствие трисомии хромосомы 13, как правило, материнского происхождения. Кроме того, развитие синдрома может быть связано с транслокационными вариантами (робертсоновские транслокации), мозаичными формами, дополнительной кольцевой хромосомой 13 и изохромосомами.
Клинически синдром Патау характеризуется микроцефалией, расщелинами верхней губы и нёба, низко посаженными деформированными ушными раковинами, микрогенией, гипотелоризмом, дисплазией сетчатки, полидактилией, поперечной ладонной складкой и множественными пороками внутренних органов: врожденными пороками сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенным поворотом кишечника, поликистозом почек и удвоением мочеточника.
Обнаруживают крипторхизм, гипоплазию наружных половых органов, удвоение матки и влагалища. Для детей характерна глубокая идиотия. Продолжительность жизни, как правило, составляет 2-3 мес и редко достигает одного года.
Синдром Эдвардса (трисомия хромосомы 18):
Впервые описан Эдвардсом в 1960 г. Популяционная частота составляет 1:6000-8000 случаев. Второе по распространенности после синдрома Дауна хромосомное заболевание. Большинство случаев (90%) связано с полной формой хромосомы 18, возникающей вследствие ошибок первого деления мейоза у матери. Транслокационные варианты регистрируют крайне редко. Критический регион, ответственный за формирование основных клинических признаков синдрома, - сегмент 18q11.
Новорожденные с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела. Основные диагностические признаки заболевания: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные уши аномальной формы, микрогнатия, микростомия и скошенный подбородок.
Возможны аномалии развития конечностей, отсутствие дистальной складки на мизинце и гипоплазия ногтей. Из пороков внутренних органов характерными считают комбинированные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника, пороки развития почек и крипторхизм. Отмечают задержку психомоторного развития, идиотию, имбецильность. Продолжительность жизни обычно не превышает одного года.
Трисомии по хромосомам 8, 9 и 14 среди новорожденных регистрируют редко. Описаны единичные случаи некоторых трисомий.
Синдром трисомии по хромосоме 8:
Впервые описан в 1962 г. Редкое заболевание, частота которого в популяции составляет 1:50 000. Возникает в результате хромосомного нерасхождения в соматических клетках на ранних стадиях развития. Трисомия 8 гаметического происхождения характеризуется, как было отмечено выше, ранней эмбриолетальностью. У новорожденных обнаруживают как полные, так и мозаичные формы трисомии, при этом корреляция между распространенностью анеуплоидного клона и тяжестью заболевания обычно отсутствует.
Основные диагностические признаки синдрома: макроцефалия, микрогнатия, массивный выступающий лоб, широкая спинка носа и большие оттопыренные уши. Среди аномалий скелета обнаруживают добавочные ребра и позвонки, закрытые спинномозговые грыжи в шейном и грудном отделе позво ночника, аплазию и гипоплазию надколенника, а также короткую шею. Отмечают множественные контрактуры суставов, клинодактилию и камптодактилию. Среди пороков внутренних органов распространены аномалии мочеполовой (гидронефроз) и сердечно-сосудистой системы (дефекты перегородок и крупных сосудов). У больных отмечают задержку психомоторного и речевого развития. Интеллект обычно снижен.
Синдром трисомии по хромосоме 14. Впервые описан в 1975 г. В основном представлен мозаичными формами и робертсоновскими транслокациями 14/14. Основные диагностические признаки: микроцефалия, асимметрия лица, высокий и выступающий лоб, короткий бульбообразный нос, высокое нёбо, микроретрогнатия, низко посаженные ушные раковины, короткая шея, узкая и деформированная грудная клетка, крипторхизм, гипогонадизм. Характерны пороки сердечно-сосудистой системы и почек. Нередко развиваются бронхиальная астма и дерматозы.
Анеуплоидии по половым хромосомам, как правило, характеризуются более мягкими клиническими симптомами по сравнению с дисбалансом числа аутосом. У человека они представлены моносомией по хромосоме Х и различными вариантами полисомий по половым хромосомам.
Синдром Шерешевского-Тернера обусловлен моносомией по хромосоме Х. Это единственный вариант моносомии, совместимый с живорождением и постнатальным развитием организма. Кроме моносомии, этот синдром может развиваться при делециях длинного и короткого плеч хромосомы Х, изохромосомах и кольцевых хромосомах Х. В большинстве случаев (80-85%) единственная хромосома X имеет материнское происхождение. Распространены мозаичные формы заболевания с присутствием в организме клеток с нормальным хромосомным набором.
Популяционная частота синдрома составляет 1:3000-5000 новорожденных. Клинические признаки заболевания: нанизм, крыловидные кожные складки на шее, короткая шея, бочкообразная грудная клетка, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов, снижение зрения и слуха, отсутствие вторичных половых признаков. У больных отмечают первичную аменорею и бесплодие. Часто регистрируют врожденные пороки сердца и почек. Интеллектуальное развитие обычно соответствует норме.
Синдром трипло-Х формируется при носительстве кариотипа 47,ХХХ. Частота заболевания составляет один случай на 1000 новорожденных девочек. Как правило, женщины с таким хромосомным набором в полной или мозаичной форме имеют нормальное физическое и интеллектуальное развитие, что в значительной степени обусловлено инактивацией двух дополнительных хромосом Х. У женщин могут отсутствовать отклонения полового развития, но существует повышенный риск возникновения спонтанных абортов вследствие формирования анеуплоидных гамет. Лишь у некоторых пациенток отмечают нарушения репродуктивной функции в виде вторичной аменореи, дисменореи и ранней менопаузы.
С дальнейшим увеличением числа хромосом Х в кариотипе отклонения от нормы нарастают. У женщин с тетра- и пентасомией по хромосоме Х присутствуют черепно-лицевые дисморфии, аномалии зубов, скелета и половых органов. Способность к деторождению может сохраняться, но вследствие формирования анеуплоидных гамет возникает повышенный риск рождения детей с нарушениями числа хромосом Х.
Синдром Клайнфелтера:
Синдром Клайнфелтера объединяет присутствие в кариотипе не менее двух хромосом Х и не менее одной хромосомы Y. Цитогенетические формы представлены следующими вариантами: 47,XXY; 48,XXYY; 48,XXXY и 49,XXXXY. Наиболее распространенным считают кариотип 47,XXY, обнаруживаемый с частотой один случай на 1000 новорожденных мальчиков. Особенности клинической картины заболевания во многом связаны с появлением дополнительной хромосомы Х в кариотипе организма мужского пола.Такой дисбаланс манифестирует в период полового созревания и выражается в недоразвитии половых органов (гипогонадизм и гипогенитализм, дегенерация герминативного эпителия, гиалиноз семенных канатиков) и отсутствии вторичных половых признаков. Для больных с синдромом Клайнфелтера характерна азооспермия или олигоспермия. Из других клинических признаков необходимо отметить высокий рост, телосложение по женскому типу, гинекомастию, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка. Интеллект, как правило, снижен.
Синдром дисомии по хромосоме Y (47,XYY) регистрируют с частотой один случай на 1000 новорожденных мальчиков. Большинство носителей такого хромосомного набора имеют незначительные отклонения от нормального физического и интеллектуального развития. Обычно это индивидуумы с высоким ростом. Заметных нарушений полового развития и репродуктивной функции нет. У пациентов отмечают дефицит внимания, гиперреактивность и импульсивность.
Особую группу заболеваний, связанных со структурными изменениями в генетическом материалеʼʼ составляют хромосомные болезни, условно относящиеся к категории наследственных. Дело в том, что в подавляющем большинстве случаев хромосомные болезни не передаются потомству, поскольку их носители чаще всего бывают бесплодными.
Хромосомные болезни обусловлены геномнымиили хромосомными мутациями, произошедшими в гамете одного из родителей, или в зиготе, сформированной гаметами с нормальным набором хромосом. В первом случае все клетки будущего ребенка будут содержать аномальный хромосомный набор (полная форма хромосомной болезни), во втором – развивается мозаичный организм, лишь часть клеток которого с аномальным набором хромосом (мозаичная форма болезни). Степень выраженности патологических признаков при мозаичной форме болезни слабее, нежели при полной.
Фенотипическую основу хромосомных болезней составляют нарушения раннего эмбриогенеза, вследствие чего болезнь всегда характеризуется множественными пороками развития.
Частота хромосомных нарушений достаточно высока: из каждой 1000 живорожденных младенцев 3-4 имеют хромосомные болезни, у мертворожденных детей они составляют 6%; дисбалансом хромосом обусловлено около 40% спонтанных абортов (Н.П.Бочков, 1984). Количество вариантов хромосомных болезней не столь велико, как можно было бы ожидать теоретически. Дисбаланс, затрагивающий все пары хромосом, вызывает настолько значительные нарушения в организме, что они, как правило, оказываются несовместимыми с жизнью уже на ранних или более поздних этапах эмбриогенеза. Так, моноплоидия не обнаружена ни у новорожденных, ни у абортусов. Описаны редкие случаи триплаидии и тетраплоидии у абортусов и у живорожденных, которые, однако, погибали в первые дни жизни. Чаще встречаются изменения числа или структуры отдельных хромосом. Недостаток генетического материала вызывает более значительные дефекты, чем избыток. Полные моносомии, к примеру, по аутосомам практически не обнаружены. По-видимому такой дисбаланс вызывает летальный исход уже в гаметогенезе или на стадии зиготы и ранней бластулы.
Основа для развития хромосомных болезней, связанных с изменением числа хромосом формируется в гаметогенезе, во время первого или второго мейотических делений или в период дробления оплодотворенной яйцеклетки, чаще всего в результате нерасхождения хромосом. При этом одна из гамет вместо одинарного набора хромосом содержит крайне редко – диплоидный набор всех хромосом, или 2 хромосомы какой-либо из пар хромосом, вторая гамета не содержит ни одной такой хромосомы. При оплодотворении аномальной яйцеклетки сперматозоидом с нормальным набором хромосом или нормальной яйцеклетки аномальным сперматозоидом, реже при сочетании двух гамет, содержащих измененное число хромосом, создают предпосылки для развития хромосомной болезни.
Вероятность такого рода нарушений, а, следовательно, и рождения детей с хромосомными болезнями, нарастает с возрастом родителей, особенно матери. Так, частота нерасхождения 21-ой пары хромосом в 1-м мейотическом делении составляет 80% всех его случаев, из них в 66,2% – у матери и в 13,8% – у отца; суммарный риск иметь ребенка с трисомией по 13-ой, 18-ой, 21-ой хромосоме для женщины в возрасте 45 лет и старше в 60 раз выше риска для женщины 19-24 лет (Н.П. Бочков и др.
Размещено на реф.рф
1984).
Самой частой хромосомной болезнью является болезнь Дауна. Кариотип больных в 94% состоит из 47 хромосом за счёт трисомии по 21 хромосоме. Примерно в 4% случаев отмечается транслокация лишней 21-ой хромосомы в 14-ю или 22-ю, общее число хромосом равно 46. Болезнь характеризуется резкой задержкой и нарушением физического и психического развития ребенка. Такие дети низкорослы, поздно начинают ходить, говорить. Бросаются в глаза внешний вид ребенка (характерная форма головы со скошенным затылком, широкая, глубоко запавшая переносица, монголоидный разрез глаз, открытый рот, неправильный рост зубов, макроглоссия, мышечная гипотония с разболтанностью суставов, брахидактилия, особенно мизинца, поперечная складка на ладони и др.) и выраженная умственная отсталость, иногда до полной идиотии. Нарушения отмечаются во всех системах и органах. Особенно часты пороки развития нервной (в 67%), сердечно-сосудистой (64,7%) системы. Как правило, изменены реакции гуморального и клеточного иммунитета͵ страдает система репарации поврежденной ДНК. С этим связана повышенная восприимчивость к инфекции, более высокий процент развития злокачественных новообразований, в особенности лейкозов. В большинстве случаев больные бесплодны. При этом, встречаются случаи рождения больной женщиной детей, часть из них страдают той же болезнью.
Второй по частоте (1:5000-7000 родов) патологией обусловленной изменением числа аутосом, является синдром Патау (трисомия 13). Синдром характеризуется тяжелыми пороками головного мозга и лица (дефекты строения костей мозгового и лицевого черепа, головного мозга, глаз; микроцефалия, расщелина верхней губы и неба), полидактилией (чаще – гексодактилия), дефектами перегородок сердца, незавешенным поворотом кишечника, поликистозом почек, пороками развития других органов. 90% детей родившихся с этой патологией, погибают в течение 1-го года жизни.
Третье место (1:7000 рождений) среди полисемии аутосом занимает трисомия 18 (синдром Эдвардса). Основные клинические проявления болезни: многочисленные пороки костной системы (патология строения лицевой части черепа: микрогнатия, эпикант, птоз, гипертелоризм) сердечно-сосудистой (дефекты межжелудочковой перегородки, пороки клапанов легочной артерии, аорты), гипоплазия ногтей, подковообразная почка, крипторхизм у мальчиков. 90% больных погибает на первом году жизни.
Намного чаще встречаются хромосомные болезни, связанные с нерасхождением половых хромосом. Известные варианты гоносомных полисомий приведены в таблице.
Типы гоносомных полисомий, обнаруженных у новорожденных
(по Н.П.Бочкову, А.Ф. Захарову, В.И.Иванову, 1984)
Как следует из таблицы, подавляющее число полисимий по половым хромосомам приходится на трисомии XXX, XXV, XVV.
При трисомии по Х-хромосоме (ʼʼсверхженщинаʼʼ) клинические признаки болезни нередко отсутствуют или минимальны. Болезнь диагносцируется по обнаружению вместо одного двух телец Барра и по кариотипу 47,XXX. В других случаях у больных отмечается гипоплазия яичников, матки, бесплодие, различные степени умственной неполноценности. Увеличение в кариотипе числа Х-хромосом увеличивает проявление умственной отсталости. Такие женщины чаще, чем в общей популяции страдают шизофренией.
Варианты полисомий с участием У-хромосом более многочислены и многообразны. Наиболее частый из них – синдром Клайнфельтера – обусловлен увеличением общего числа хромосом до 47 за счёт Х-хромосомы. Больной мужчина (наличие У-хромосомы доминирует при любом количестве Х-хромосом) отличается высоким ростом, женским типом строения скелета͵ инертностью и умственной отсталостью. Генетический дисбаланс обычно начинает проявляться в период полового созревания, недоразвитием мужских половых признаков. Яички уменьшены в размерах, наблюдается аспермия или олигоспермия, часто гинекомастия. Надежным диагностическим признаком синдрома служит обнаружение в клетках мужского организма полового хроматина. Синдром сверхклайн-фельтера (ХХХУ, два тельца Барра), характеризуется большей выраженностью названных признаков, умственная несостоятельность достигает степени идиотии.
Обладатель кариотипа 47, ХУУ – ʼʼсупер мужчинаʼʼ отличается импульсивным поведением с выраженными элементами агрессивности. Большое число таких индивидов выявляется среди заключенных.
Гоносомная моносомия встречается намного реже, чем полисомия, и ограничивается лишь моносомией Х (синдром Шерешевского-Тернера). Кариотип состоит из 45 хромосом, половой хроматин отсутствует. Больные (женщины) отличаются низким ростом, короткой шеей, шейными боковыми кожными складками. Характерны лимфатический отек стоп, слабое развитие половых признаков, отсутствие гонад, гипоплазия матки и фолопиевых труб, первичная аменорея. Такие женщины бесплодны. Умственная способность, как правило, не страдает.
Случаев моносомии У не выявлено. По-видимому отсутствие Х-хро-мосомы несовместимо с жизнью и особи типа ʼʼОУʼʼ гибнут на ранних этапах эмбриогенеза.
Хромосомные болезни, обусловленные структурными изменениями хромосом, встречаются реже и, как правило, приводят к более тяжелым последствиям: спонтанным абортам, недоношенности, мертворождению, ранней детской смертности.
Хромосомные болезни - понятие и виды. Классификация и особенности категории "Хромосомные болезни" 2017, 2018.
Опорный конспект лекции № 7 ДНК-полимераза по принципу комплементарности синтезирует фрагмент ДНК на месте разрушенного. На них дополнительно воздействовать видимым светом. Оказалось, что под действием ультрафиолета в молекуле ДНК... .
Генные болезни, механизмы их возникновения. Примеры. Понятие о наследственных, врожденных и семейных болезнях. Примеры. Наследственные болезни – это заболевания, причиной которых является нарушение генотипа (синдром Дауна, синдром... .
Эта группа заболеваний обусловлена изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе. Наблюдается дисбаланс наследственного материала, который ведёт к нарушению развития организма. Основную часть хромосомных болезней составляют анэуплоидии.... .
1) Болезни: обусловленные числовыми аномалиями половых (Х и У) хромосом (болезни Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера). 2) Болезни, обусловленные числовыми аномалиями аутосом (синдромы Дауна, Патау, Эдвардса). 3) Болезни, обусловленные увеличением кратности полного... .
Основная категория хромосомных болезней человека представлена анеуплодией. Она является следствием неправильного расхождения тех или иных хромосом во время мейоза при гаметогенезе одного из родителей. Наиболее часто встречаются анеуплоидии в виде трисомии, при... .
Наследственные болезни человека В 90-х годах XX в. предложена рабочая классификация наследственных болезней человека, включающая: 1) синдромы, обусловленные хромосомными аномалиями (хромосомные болезни); 2) болезни, вызванные мутацией отдельного гена... .
Хромосомные болезни
1. Определение хромосомных болезней
Хромосомные болезни - большая группа врожденных заболеваний обусловленных изменением структуры отдельных хромосом или их количества в кариотипе и характеризующихся множественными пороками развития. Два разных типа мутаций (хромосомные и геномные) составляющих основу этих заболеваний объединяют понятием "хромосомные аномалии". Данное направление в медицине включает в себя не только хромосомные болезни, но и внутриутробную патологию (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы, лучевая болезнь). На сегодняшний день известно около 1000 хромосомных аномалий, из которых более 100 форм описаны в виде синдромов.
2. Этиология
Этиологическим фактором хромосомных болезней являются все виды хромосомных мутаций (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) и некоторые генные мутации (тетраплоидия, триплоидия и анэуплоидия). При этом из всех вариантов анэуплоидий у человека встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три -, тетра - и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия Х.
3. Классификация
Классификация хромосомной патологии базируется на нескольких принципах, учитывая которые можно дать точную характеристику форме заболевания у обследуемого индивида и его варианты. Первый принцип - этиологический, подразумевает характеристику хромосомной или геномной мутации с учетом конкретной хромосомы. Форма хромосомной аномалии определяется типом геномной или хромосомной мутации с одной стороны, и индивидуальной хромосомой - с другой. Таким образом, имеет значение то, какая структура вовлечена в патологический процесс (хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток генетического материала). Клиническая картина не имеет существенного значения, поскольку при разных хромосомных аномалиях имеется большая общность нарушений развития. Второй принцип состоит в определении типа клеток, в которых произошла мутация (в гаметах или зиготе).
Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней, при которых все клетки организма несут унаследованную аномалию. Для диагностики такого заболевания достаточно проанализировать кариотип клеток какой-нибудь ткани. Если же мутация возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления в одном из бластомеров, то развивается организм с клетками разной генетической (хромосомной) конституцией и формируется мозаичная форма болезни. Мозаичные формы могут совпадать по клинической картине с полными формами в случае, если число мутантных клеток составляет не менее 10 %. Диагностика мозаичных хромосомных болезней весьма трудоемка, поскольку требует изучения кариотипа большого числа клеток из разных тканей. Третий принцип - выявление поколения, в котором возникла мутация. Необходимо установить является эта аномалия спорадическим случаем (возникла в гаметах здоровых родителей) или это наследуемая форма. Наследуемой хромосомная патология будет в тех случаях, когда мутация присутствует во всех клетках организма, в том числе и в гонадах. Чаще родители имеют нормальный кариотип, а появление больного потомства является результатом мутации, возникшей в одной из гамет.
Суммируя вышеизложенное можно сделать вывод, что для точной диагностики необходимо определить тип мутации, вовлеченную хромосому, форму патологии (полная или мозаичная) и место в ряду поколений (спорадический случай или наследуемая форма). Такая диагностика возможна только при цитогенетическом исследовании, проводимом у пациента и его родственников.
4. Патогенез
Несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики хромосомных болезней, их патогенез неясен даже в общих чертах. Предполагается, что хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генного баланса, результатом чего является декоординированность в работе генов и расстройства регуляции на всех стадиях онтогенеза. Однако несбалансированность генотипа - это скорее условие, а не звено патогенеза. Общая схема развития сложных патологических процессов (биохимических и клеточных), реализующих хромосомные аномалии в фенотип (клиническую картину) болезни, не разработана. Учитывая изменение количества генетического материала можно сделать вывод, что патологические эффекты связаны и изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка (при трисомии их число увеличивается, при моносомии уменьшается). Однако изменение числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональное изменение продукции соответствующего белка. Кроме того, при хромосомных болезнях всегда существенно меняется активность других ферментов и белков, гены которых локализованы на не вовлеченной в дисбаланс хромосоме. Обнаруженные при данных заболевания биохимические отклонения (изменение активности ферментов и прочее) трудно связать фенотипическими характеристиками на органном и системном уровнях.
На сегодняшний день успешно можно лишь проводить сопоставление клинического фенотипа болезни с цитогенетическими изменениями. Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражений. Это черепно-лицевые дизморфии, врожденные пороки развития внутренних органов и частей тела, замедленные рост и развитие организма, умственная отсталость, и другие системные нарушения. Всего при каждой болезни наблюдается от 30 до 80 различных нарушений и отклонений от нормы. Патогенез хромосомных болезней развертывается в раннем внутриутробном и продолжается в постнатальном периоде. Множественные врожденные пороки развития формируются в раннем эмбриогенезе, что и объясняет некоторую общность клинической картины разных хромосомных болезней.
Клинический полиморфизм хромосомных болезней обусловлен генотипом организма, степени мозаичности по мутантным клеткам и условиями среды. Вариации в проявлении заболевания могут быть очень широкими: от летального исхода до незначительных нарушений (например, около 70 % случаев трисомии 21 заканчивается внутриутробной гибелью, в 30 % рождаются дети с синдромом Дауна разнообразной клинической картиной). Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм показывает, что мозаичные формы протекают легче, что вероятно обусловлено присутствием нормальных клеток компенсирующих генетический дисбаланс.
1. Синдром Дауна
Рассмотрим некоторые хромосомные болезни. Синдром Дауна, трисомия по 21-й хромосоме - самая частая и наиболее хорошо изученная хромосомная болезнь. Частота рождения детей с синдромом Дауна составляет примерно 1:750 и не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы и родителей одинакового возраста. С возрастом (в большей степени матери и в меньшей мере отца) вероятность рождения ребенка с данной патологией существенно возрастает, и в возрасте 45 лет составляет около 3 %. Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Основную долю составляют случаи полной трисомии 21 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе. Наряду с этим известны случаи регулярной трисомии, связанной с транслокацией 21-й хромосомы на другую - 21, 22, 13, 14 или 15-ю хромосому. Почти 50 % транслокационных форм наследуется от родителей носителей и 50 % - вновь возникшие мутации. Соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных с синдромом Дауна составляет 1:1. Клиническая картина синдрома Дауна разнообразна: врожденные пороки развития, нарушения постнатального развития нервной системы, иммунодефициты и другие отклонения. Многие симптомы заметны уже при рождении ребенка и дальнейшем проявляются еще более отчетливо. Из черепно-лицевых дизморфий отмечается монголоидный разрез глаз, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, крупный язык, брахицефалия, деформированные ушные раковины. Так же характерны мышечная гипотония и разболтанность суставов. Часто диагностируются врожденный порок сердца, клинодактилия. Встречаются изменения дерматоглифики в виде четырехпальцевой, или "обезьяньей", складки на ладони, две кожные складки вместо трех на мизинце.
Характерен низкий рост (на 20 см ниже среднего). Диагноз синдрома Дауна ставится на основании клинически на основании сочетания ряда симптомов. Наиболее важные из которых: уплощение профиля лица (90 %), отсутствие сосательного рефлекса (85 %), избыток кожи на шее (80 %), монголоидный разрез глаз (80 %), мышечная гипотония (80 %), разболтанность суставов (80 %), диспластический таз (70 %), деформированные ушные раковины (40 %), клинодактилия мизинца (60 %), четырехпальцевая сгибательная складка (поперечная линия) на ладони (40 %). Большое значение для диагностики имеет задержка умственного и физического развития ребенка. Задержка умственного развития может достигать степени имбицильности, а коэффициент умственного развития у разных детей широко варьируется (IQ от 25 до 75). Больные с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела.
Врожденные пороки внутренних органов и недостаточность иммунной системы часто приводят к летальному исходу в первые 5 лет жизни. Дифференциальная диагностика проводится с другими формами хромосомных аномалий и врожденным гипотиреозом. Цитогенетическое исследование показано и при подозрении на синдром Дауна и при клинически установленном диагнозе. В последнем случае это необходимо для прогноза здоровья будущих детей у родителей ребенка и их родственников. Лечебная помощь детям с синдромом Дауна многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняют оперативно. Постоянно проводится общеукрепляющая терапия, защита от действия вредных факторов внешней среды. Многие больные с трисомией 21 способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семью.
2. Синдром Патау
Синдром Патау - трисомия по 13-й хромосоме, выделен в самостоятельную нозологическую форму в 1960 г. в результате генетического исследования у детей с врожденными пороками развития. Обнаружены простые и транслокационные формы трисомии 13, однако клинически и патологоанатомически они неразличимы. Частота синдрома Патау среди новорожденных составляет 1:6000. Соотношение полов при данной патологии близко 1:1.
Частое осложнение при вынашивании плода с синдромом Патау - многоводие (50 %). Для заболевания характерны множественные, тяжелые пороки развития головного мозга, мозговой и лицевой частей черепа, внутренних органов. Окружность черепа обычно уменьшена, лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположены и деформированы (80 %). Типичный признак - расщелина верхней губы и неба (70 %). Всегда обнаруживаются пороки внутренних органов в разных комбинациях: пороки сердца (80 %), незавершенный поворот кишечника (40 %), кисты почек (42 %), аномалии внутренних половых органов (73 %), дефекты поджелудочной железы (43 %). Часто наблюдается полидактилия кистей (50 %) и их флексорное положение(44 %). Дети с синдромом Патау практически всегда имеют глубокую идиотию. Клиническая диагностика основывается на сочетании характерных пороков развития. Однако решающий фактор в диагностике - исследование хромосом. Цитогенетическое исследование показано во всех случаях, в том числе у умерших больных, с целью составления прогноза для будущих детей в семье. Лечебные мероприятия неспецифичны: общеукрепляющее лечение, тщательный уход, профилактика простудных и инфекционных болезней. В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни, но некоторые больные живут до нескольких лет.
3. Синдром Клайнфельтера
Синдром Клайнфельтера относится к группе полисомий по половым хромосомам. Заболевание включает в себя случаи полисомии, при которых имеется не менее двух Х-хромосом и не менее одной Y-хромосомы. Наиболее часто (примерно 1:600) встречается синдром Клайнфельтера с набором 47,XXY.Этот синдром является и наиболее типичным клинически. Варианты полисомии с большим числом Х - и Y-хромосом (XXXY,XYY,XXXXY,XXYY) встречаются редко. Присутствие Y-хромосомы определяет формирование мужского пола. До периода полового созревания мальчики развиваются почти нормально. Вызываемый добавочной Х-хромосомой генетический дисбаланс проявляется клинически в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных мужских половых признаков. Мужчины с синдромом Клайнфельтера обычно имеют высокий рост, астеническое или евнухоидное телосложение, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка. Выявляется умственная отсталость легкой и средней степени, а в четверти случаев гинекомастия. Больные бесплодны (азооспермия, олигоспермия).
1. Синдром Шерешевского-Тернера
Синдром Шерешевского-Тернера - единственная форма моносомии у живорожденных. Цитогенетика синдрома разнообразна. Более половины всех больных данным синдромом имеют простую полную моносомию по Х-хромосоме (45,Х). В остальных случаях наблюдаются мозаичные формы и более редкие формы со структурными аномалиями Х-хромосом (делеция, транслокация и другие аномалии). Клинически синдром Шерешевского-Тернера проявляется следующими признаками. Со стороны половой системы отмечается либо полное отсутствие гонад (агенезия), либо гипоплазия матки и маточных труб, первичная аменорея, недостаток эстрогенов, половой инфантилизм. Встречаются различные пороки сердечно-сосудистой системы и почек. Снижения интеллекта не отмечается, однако больные обнаруживают эмоциональную неустойчивость и инфантилизм психических процессов. Внешний вид больных своеобразен.
Отмечаются характерные симптомы: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками; в подростковом возрасте выявляется отставание в росте и развитии вторичных половых признаков; для взрослых характерны нарушения скелета, черепно-лицевые дизморфии, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов, низкое расположение ушных раковин, диспропорции тела (укорочение ног, относительно широкий плечевой пояс, узкий таз). Рост взрослых больных на 20-30 см ниже среднего. Лечение больных с синдромом Шерешевского-Тернера комплексное и включает в себя реконструктивную и пластическую хирургию, гормональную терапию (эстрогены, гормон роста), психотерапию.
2. Синдром кошачьего крика
Синдром кошачьего крика - частичная моносомия по короткому плечу 5-й хромосомы (5p-). Синдром обусловлен делецией короткого плеча 5-й хромосомы. У детей с этой хромосомной аномалией отмечается необычный плач, напоминающий требовательное кошачье мяуканье или крик. Частота синдрома достаточно велика для делеционных синдромов - 1:45000. Цитогенетически в большинстве случаев выявляется делеция с утратой от трети до половины короткого плеча 5-й хромосомы, реже наблюдается полная утрата короткого плеча. Для развития клинической картины синдрома имеет значение не величина утраченного участка, а конкретный незначительный фрагмент хромосомы.
Клиническая картина синдрома довольно сильно варьируется у отдельных больных по сочетанию врожденных пороков развития органов. Наиболее характерный признак - "кошачий крик" - обусловлен изменением гортани. У большинства больных имеются те или иные изменения мозгового черепа и лица: лунообразное лицо, микроцефалия, микрогения, антимонголоидный разрез глаз, высокое небо, плоская спинка носа, деформация ушных раковин. Кроме того, встречаются врожденные пороки сердца, костно-мышечной системы и внутренних органов. Выраженность клинической симптоматики меняется с возрастом. "Кошачий крик", мышечная гипотония, лунообразность лица с возрастом исчезают, а микроцефалия выявляется более отчетливо, прогрессирует психомоторное недоразвитие, косоглазие. Продолжительность жизни больных зависит от выраженности клинической картины в целом, тяжести врожденных пороков внутренних органов (прежде всего сердца), уровня оказываемой медицинской помощи и повседневной жизни. Большинство больных умирает в первое десятилетие жизни. Во всех случаях больным и их родителям показано цитогенетическое обследование.