(также называются: ингибиторы протоновой помпы, ингибиторы протонового насоса, блокаторы протонного насоса, блокаторы Н + /К + -АТФазы, блокаторы водородной помпы и т.п.) - антисекреторные лекарственные препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудка , двенадцатиперстной кишки и пищевода , блокирующие протонную помпу (Н + /К + -АТФазу) обкладочных (париетальных) клеток слизистой оболочки желудка и уменьшающие, таким образом, секрецию соляной кислоты. Наиболее часто употребляется аббревиатура ИПП, реже - ИПН.
Ингибиторы протонной помпы являются наиболее эффективными и современными лекарственными средствами при лечении язвенных поражений желудка, двенадцатиперстной кишки (в том числе, связанных с инфицированием Helicobacter pylori) и пищевода, обеспечивающими уменьшение кислотности и, как следствие, агрессивности желудочного сока .
Все ингибиторы протонной помпы являются производными бензимидазола и имеют близкое химическое строение. ИПП отличаются только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах. Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, они различаются, в основном, своей фармакокинетикой и фармакодинамикой.
Механизм действия ингибитора протонной помпы
Ингибиторы протонной помпы, после прохождения желудка , попадают в тонкую кишку , где растворяются, после чего по кровотоку поступают вначале в печень, а затем проникают через мембрану в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где концентрируются в секреторных канальцах. Здесь, при кислом значении рН, ингибиторы протонного насоса активируются и превращаются в тетрациклический
 |
|
Механизм действия ингибиторов протонной помпы (Маев И.В. и др.) |
Типы ингибиторов протонной помпы
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) в разделе A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» содержит две группы с ингибиторами протонной помпы. В группе A02BC «Ингибиторы протонового насоса» перечислены международные непатентованные наименования (МНН) семи ИПП (первые шесть типов из них разрешены к применению в США и в Российской Федерации, седьмой, дексрабепразол, разрешения для применения не имеет):
Эзомепразол, декслансопразол и дексарабепразол являются оптическими изомерами омепразола, лансопразола и рабепразола, соответственно, обладающие большей биологической активностью. Также в эту группу включены комбинации:
A02BC53 Лансопразол в комбинации с другими препаратамиВ группе A02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori » перечислены ингибиторы протонной помпы в комбинациях с различными антибиотиками, предназначенными для лечения Helicobacter pylori -ассоциированных заболеваний пищеварительного тракта:
A02BC54 Рабепразол в комбинации с другими препаратами
A02BD01 Омепразол, амоксициллин и метронидазолСуществует ряд новых ингибиторов протонной помпы, находящихся на различных стадиях разработки и клинических испытаний. Наиболее известен из них и близок к завершению испытаний тенатопразол . Однако некоторые клиницисты считают, что он не имеет явных фармакодинамических преимуществ перед своими предшественниками и что отличия касаются лишь фармакокинетики действующего вещества (Захарова Н.В.). Среди преимуществ илапразола называют то, что он менее зависим от полиморфизма гена СYР2С19 и что период его полувыведения (T 1/2) 3,6 часа (Маев И.В. и др.)
A02BD02 Лансопразол, тетрациклин и метронидазол
A02BD03 Лансопразол, амоксициллин и метронидазол
A02BD04 Пантопразол в комбинации с амоксициллином и кларитромицином
A02BD05 Омепразол, амоксициллин и кларитромицин
A02BD06 Эзомепразол, амоксициллин и кларитромицин
A02BD07 Лансопразол, амоксициллин и кларитромицин
A02BD09 Лансопразол, кларитромицин и тинидазол
A02BD10 Лансопразол, амоксициллин и левофлоксацин
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в январе 2009 года допустило к применению при лечении ГЭРБ шестой ингибитор протонной помпы - декслансопразол , являющийся оптическим изомером лансопразола, в мае 2014 он получил разрешение в России.
В Фармакологическом указателе в разделе Желудочно-кишечные средства имеется группа «Ингибиторы протонного насоса».
Распоряжением Правительства Российской Федерации от 30 декабря 2009 г. № 2135-р один из ингибиторов протонной помпы - омепразол (капсулы; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения; лиофилизат для приготовления раствора для инфузий; таблетки, покрытые оболочкой) включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств .
В настоящее время в Европе лицензированы для лечения ГЭРБ 5 стандартных доз ингибиторов протонной помпы (эзомепразол 40 мг, лансопразол 30 мг, омепразол 20 мг, рабепразол 20 мг, 
пантопразол 40 мг) и одна двойная (омепразол 40 мг). Стандартные дозы ингибиторов протонной помпы лицензированы для лечения эрозивного эзофагита в течение 4-8 недель, а двойная доза - для лечения рефрактерных пациентов, которые уже были ранее пролечены стандартными дозами, назначаемыми на срок до 8 недель. Стандартные дозы назначаются однократно в день, двойная доза - дважды в сутки (В.Д. Пасечников и др .).
Безрецептурные ингибиторы протонной помпы
В первые десятилетия после своего появления антисекреторные препараты вообще и ингибиторы протонной помпы в США, России, и многих других странах были рецептурными средствами. В 1995 году FDA разрешило безрецептурную (Over-the-Coutne r) продажу Н2-блокатора Zantac 75 , в 2003 году - первого безрецептурного ИПП Prilosec OTC (омепразола магний). Позже в США были зарегистрированы безрецептурные ИПП: Omeprazole (омепразол), Prevacid 24HR (лансопразол),
Nexium 24HR (эзомепразола магний), Zegerid OTC (омепразол + бикарбонат натрия). Все безрецептурные формы отличаются пониженным содержанием действующего вещества и имеют предназначение «для лечения частой изжоги ». Пантопразол 20 мг разрешён к безрецептурному отпуску в Европейском союзе (ЕС) 12.6.2009 г., в Австралии - в 2008 г. Эзомепразол 20 мг - в ЕС 26.8.2013 г. Лансопразол - в Швеции с 2004 г., позже разрешён в ряде других стран ЕС, Австралии и Новой Зеландии. Омепразол - в Швеции с 1999 г., позже в Австралии и Новой Зеландии, других странах ЕС, Канаде, ряде стран Латинской Америки. Рабепразол - в Австралии с 2010 г., позже - в Великобритании (Boardman H.F., Heeley G. The role of the pharmacist in the selection and use of over-the-counter proton-pump inhibitors. Int J Clin Pharm (2015) 37:709–716. DOI 10.1007/s11096-015-0150-z).
В России к безрецептурной продаже допущены, в частности, следующие лекарственные формы ИПП
:
- Гастрозол , Омез , Ортанол , Омепразол-Тева , Ультоп , капсулы, содержащие 10 мг омепразола
- Берета , Нофлюкс , Париет , Рабиет , капсулы, содержащие 10 мг рабепразола натрия (или рабепразола)
- Контролок , капсулы, содержащие 20 мг пантопразола
Ингибиторы протонной помпы в лечении заболеваний ЖКТ
Ингибиторы протонной помпы являются наиболее эффективно подавляющими продукцию соляной кислоты лекарственными средствами, хотя и не лишенными некоторых недостатков. В этом качестве, они нашли широкое применение при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе и при необходимости эрадикации Helicobacter pylori . Болезни и состояния, при лечении которых показано применение ингибиторов протонной помпы (Лапина Т.Л.):
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
- язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки
- синдром Золлингера-Эллисона
- повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПСВ)
- болезни и состояния, при которых показана эрадикация Helicobacter pylori.
Многочисленными исследованиями была показана прямая зависимость между длительностью поддержания кислотности желудка с рН > 4,0 и быстротой излечивания язв и эрозий в пищеводе, язв желудка и двенадцатиперстной кишке, частотой эрадикации Helicobacter pylori, снижением симптомов, характерных для экстрапищеводных проявлений гастроэзофагеального рефлюкса . Чем меньше кислотность содержимого желудка (т.е. чем больше значение рН), тем раньше достигается эффект от лечения. В общем случае, можно сказать, что для большинства кислотозависимых заболеваний уровнем важно, чтобы уровень рН в желудке был более 4,0 в течение не менее 16 часов в сутки. Более детальными исследованиями установлено, что каждому из кислотозависимых заболеваний отвечает свой критический уровень кислотности, которая должна быть удержана в течении не менее 16 часов в сутки (Исаков В.А.): | Кислотозависимые заболевания |
Необходимый для излечения уровень кислотности, рН, не менее |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 6 |
| ГЭРБ, осложненный внепищеводными проявлениями | 6 |
| Квадро- или тройная терапия с применением антибиотиков | 5 |
| Эрозивная ГЭРБ | 4 |
| Повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов | 4 |
| Функциональная диспепсия | 3 |
| Поддерживающая терапия ГЭРБ | 3 |
В патогенезе язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки решающим звеном является дисбаланс между факторами агрессии и факторами защиты слизистой оболочки. В настоящее время среди факторов агрессии, помимо гиперсекреции соляной кислоты, выделяют: гиперпродукцию пепсина , Helicobacter piylori, нарушение гастродуоденальной моторики, воздействие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки желчных кислот и лизолицетина, панкреатических ферментов при наличии дуоденогастрального рефлюкса , а также ишемию слизистой оболочки, курение, употребление крепких спиртных напитков, прием некоторых лекарственных препаратов, таких как нестероидных противовоспалительных средств.
К факторам защиты относятся: секреция желудочной слизи, продукция бикарбонатов, способствующих нейтрализации внутрижелудочной кислотности у поверхности слизистой оболочки желудка до 7 ед. рН , способность последней к регенерации, синтез простагландинов, которые обладают протективным действием и участвуют в обеспечении адекватного кровотока в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Важно, что многие из указанных факторов агрессии и защиты генетически детерминированы, а равновесие между ними поддерживается согласованным взаимодействием нейроэндокринной системы, включающей кору головного мозга, гипоталамус, периферические эндокринные железы и гастроинтестинальные гормоны и полипептиды . Важнейшая роль гиперацидности в генезе язвенной болезни подтверждается высокой клинической эффективностью антисекреторных препаратов, нашедших широкое применение в современной терапии язвенной болезни, среди которых ведущую роль играют ингибиторы протонной помпы (Маев И.В.).
Ингибиторы протонной помпы в схемах эрадикации Helicobacter pylori
Эрадикация Helicobacter pylori не всегда достигает цели. Очень широкое и неправильное применение распространенных антибактериальных средств привело к повышению устойчивости к ним Helicobacter pylori .
Признано, что в разных странах мира (разных регионах) целесообразно применение разных схем. В абсолютном большинстве схем обязательно присутствует один из ингибиторов протонной помпы в так называемой стандартной дозировке (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 20 мг 2 раза в день). Наличие в схеме ингибитора протонной помпы значительно повышает эффективность антибиотиков и резко увеличивает процент успешных эрадикаций. Исключение, когда ингибиторы протонной помпы не применяются - атрофия слизистой оболочки желудка с ахлоргидрией, подтвержденная рН-метрией . Выбор того или иного ингибитора протонной помпы влияет на вероятность эрадикации, однако замена других препаратов (антибиотиков, цитопротекторов) оказывает значительно большее влияние, чем ИПП. Конкретные рекомендации по эрадикации Helicobacter pylori даны в Стандартах диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний принятых Научным обществом гастроэнтерологов России в 2010 г.
Ингибиторы протонной помпы повышают риск переломов, возможно, вызывают Clostridium difficile
-ассоциированные диареи и могут быть причиной гипомагниемии и деменции в старости, а также вероятно увеличивают риск пневмонии у пожилых
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выпустило ряд сообщений о возможных опасностях при длительном или в больших дозах приёме ингибиторов протонной помпы:
- в мае 2010 года вышло предупреждение FDA о повышенном риске переломов бедра, запястья и позвоночника при длительном приёме или приёме в больших дозах ингибиторов протонной помпы («FDA предупреждает »)
- в феврале 2012 года выпущено сообщение FDA, в котором пациенты и врачи предупреждаются, что терапия ингибиторами протонной помпы возможно увеличивает риск Clostridium difficile -ассоциированной диареи (Сообщение FDA от 8.2.2012).
Описано несколько случаев угрожающей жизни гипомагниемий (недостатка магния в крови), связанных с приёмом ингибиторов протонной помпы (Yang Y.-X., Metz D.C.). Ингибиторы протонной помпы при их приёме пожилыми пациентами совместно с диуретиками в небольшой степени увеличивают риск госпитализаций по поводу гипомагниемии. Однако этот факт не должен влиять на обоснованное назначение ингибиторов протонной помпы, а небольшая величина риска не требует проведения скрининга уровня магния в крови (Zipursky J el al. Proton Pump Inhibitors and Hospitalization with Hypomagnesemia: A Population-Based Case-Control Study / PLOS Medicine - Sep 30, 2014).
Согласно исследованиям, проведённым в Германии (German Center for Neurodegenerative Diseases, Bonn), длительный приём ингибиторов протонной помпы повышает риск деменции в старости на 44% (Gomm W. et al. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia. A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis. JAMA Neurol. Published online February 15, 2016. doi:10.1001/jamaneurol.2015.4791).
Учёные из Великобритании установили, что у пожилых людей, получивших ИПП в течение двухлетнего периода, более высокий риск пневмонии. Логика авторов исследования следующая: кислота в желудке создаёт барьер для патогенной для лёгких микробиоты кишечника. Поэтому, если кислотопродукция благодаря приёму ИПП уменьшается, то за счёт высоких рефлюксов большее количество патогенов может попадать в дыхательные пути (J. Zirk-Sadowski, et al. Proton-Pump Inhibitors and Long-Term Risk of Community-Acquired Pneumonia in Older Adults. Journal of the American Geriatrics Society, 2018; DOI: 10.1111/jgs.15385).
Приём ингибиторов протонной помпы во время беременности
Разные ингибиторы протонной помпы имеют разные категории риска для плода по FDA :
Прием ингибиторов протонной помпы для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни во время первого триместра беременности увеличивает риск рождения ребенка с пороками сердца более, чем в два раза (GI & Hepatology News, August 2010).Также имеются исследования, доказывающие, что приём ингибиторов протонной помпы во время беременности увеличивает риск астмы у будущего ребёнка в 1,34 раз (приём Н2-блокаторов - в 1,45 раза). Источник: Lai T., et al. Acid-Suppressive Drug Use During Pregnancy and the Risk of Childhood Asthma: A Meta-analysis. Pediatrics. Jan 2018.
Подбор ингибиторов протонной помпы
Кислотоподавляющий эффект воздействия ингибиторов протонной помпы строго индивидуален у каждого пациента. У ряда пациентов отмечаются такие явления, как «резистентность к ингибиторам протонной помпы », «ночной кислотный прорыв » и т.п. Это обусловлено как генетическими факторами, так и состоянием организма. Поэтому при терапии кислотозависимых заболеваний назначение ингибиторов протонной помпы должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение. Определение индивидуальных ритма приема и доз препаратов для каждого пациента целесообразно проводить под контролем внутрижелудочной рН-метрии (Бредихина Н.А., Кованова Л.А. ; Бельмер С.В.).
Суточная рН-грамма желудка после приёма ИПП
Сравнение ингибиторов протонного насоса
Общепризнанно, что ингибиторы протонного насоса являются наиболее эффективными средствами для лечения кислотозависимых заболеваний. Появившиеся до ИПП класс антисекреторных средств - Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов постепенно вытесняются из клинической практики и ИПП конкурируют уже только между собой. Среди гастроэнтерологов существуют различные точки зрения на сравнительную эффективность конкретных типов ингибиторов протонной помпы. Одни из них утверждают, что, несмотря на некоторые различия, существующие между ИПП, на сегодняшний день нет убедительных данных, позволяющих говорить о большей эффективности какого-либо ИПП по сравнению с остальными (Васильев Ю.В. и др.) или что при эрадикации Нр тип ИПП, включаемого состав тройной (четверной терапии) не имеет значения (Никонов Е.К. , Алексеенко С.А.). Другие пишут, что, например, эзомепразол принципиально отличен от остальных четырех ИПП: омепразола , пантопразола , лансопразола и рабепразола (Лапина Т.Л ., Демьяненко Д. и др.). Третьи считают, что самым эффективным является рабепразол (Ивашкин В.Т. и др. , Маев И.В. и др.).
Группа учёных из Германии (Kirchheiner J. et al.) сделала метаанализ зависимости доза-эффект для среднего уровня 24-часового внутрижелудочного рН и процента времени с рН>4 за 24 часа для различных ИПП. Ими получены следующие значения эффективности различных ИПП для достижения среднего значения внутрижелудочного рН=4:
Стоимость генериков омепразола, пантопразола и лансопразола гораздо ниже, чем оригинальные препараты эзомепразола и рабепразола, что имеет немаловажное значение для пациента и зачастую определяет выбор препарата исходя из финансовых возможностей, особенно для длительного приема (Алексеенко С.А.).
Торговые наименования лекарств - ингибиторов протонной помпы
На отечественном фармацевтическом рынке представлен широкий спектр различных лекарственных препаратов из группы ингибиторов протонной помпы:
- активное вещество омепразол : Биопразол, Веро-омепразол, Гастрозол , Демепразол, Желкизол, Зероцид , Золсер, Крисмел, Ломак, Лосек , Лосек МАПС , Омегаст, Омез , Омезол, Омекапс, Омепар, Омепразол, Омепразол пеллеты, Омепразол-АКОС , Омепразол-акри , Омепразол-Е.К., Омепразол-OBL, Омепразол-Тева , Омепразол-рихтер, Омепразол-ФПО, Омепразол Сандоз , Омепразол Штада, Омепрол, Омепрус, Омефез, Омизак, Омипикс, Омитокс , Ортанол , Оцид, Пептикум, Плеом-20, Промез, Рисек, Ромесек , Сопрал, Улзол, Ультоп , Хелицид , Хелол , Цисагаст
- активное вещество омепразол, кроме которого лекарство содержит заметное количество натрия бикарбоната : Омез инста
- активное вещество омепразол + домперидон: Омез-д
- активное вещество пантопразол : Зипантола , Контролок , Кросацид, Нольпаза , Панум , Пептазол, Пиженум-Сановель, Пулореф, Санпраз , Ультера
- активное вещество лансопразол : Акриланз, Геликол , Ланзабел, Ланзап , Ланзоптол , Лансопразол, Лансопразол пеллеты, Лансопразол Штада, Лансофед , Ланцид, Лоэнзар-Сановель, Эпикур
- активное вещество рабепразол : Берета , Золиспан, Зульбекс , Нофлюкс (ранее назывался Золиспан), Онтайм, Нофлюкс , Париет , Рабелок , Рабепразол-OBL, Рабепразол-СЗ, Рабиет , Разо , Хайрабезол
- активное вещество
Омепразол (Omeprasolum; в капс. по 0,02) - является рацемической смесью двух энантиомеров, снижает секрецию кислоты за счет специфического ингибирования кислотной помпы париетальных клеток. При однократном назначении лекарственный препарат быстро действует и предоставляет обратное угнетение секреции кислоты. Омепразол является слабой щелочью, концентрируется и конвертируется в активную форму в кислой среде канальцевых клеток пристеночного слоя слизистой оболочки желудка, где активизируется и ингибирует Н + , К + -АТФазу кислотной помпы. Лекарственный препарат имеет дозозависимое действие на последний этап синтеза кислот, угнетает как базальную, так и стимулирующую секрецию независимо от стимулирующего фактора. Внутривенное введение омепразола оказывает дозозависимое подавление соляной кислоты у людей. Чтобы достичь быстрого снижения внутрижелудочной кислотности, рекомендуется внутривенное введение 40 мг омепразола, после которого происходит быстрое снижение внутрижелудочной секреции, которое поддерживается в течение 24 часов.
Степень подавления секреции кислоты пропорциональна площади под кривой (концентрация-время AUC) омепразола и не пропорциональна действительной концентрации лекарственного препарата в крови в данный момент времени. Во время лечения омепразолом тахифилаксия не отмечалась. Снижение секреции кислоты в желудке под действием ингибиторов протонного насоса или других кислотоингибирующих агентов приводит к повышению роста нормальной микрофлоры кишечника, что в свою очередь может приводить к небольшому увеличению риска развития кишечных инфекций, вызванных такими бактериями как Salmonella и Campylobacter.
Объем распределения у здоровых субъектов составляет 0,3 л/кг, похожий показатель определяется у пациентов с почечной недостаточностью. У пожилых пациентов и у пациентов с почечной недостаточностью объем распределения несколько снижен. Показатель связывания омепразола с белками плазмы крови составляет около 95%. После введения средний показатель полувыведения в терминальной фазе составляет от 0,3 до 0,6 л/мин. Во время лечения не наблюдаются изменения продолжительности периода полувыведения. Омепразол полностью метаболизируется цитохромом Р-450 (CYP) в печени. Метаболизм лекарственного препарата в основном зависит от специфического изофермента CYP2C19 (S-мефинитон гидроксилазы), который отвечает за образование основного метаболита гидроксиомепразол. Метаболиты влияют на желудочную секрецию кислоты. Около 80% от внутривенно введенной дозы выводится в виде метаболитов с мочой, а остальная часть - с фекалиями. У пациентов с нарушением функции почек экскреция омепразола не претерпевает каких-либо изменений. Определяется повышение периода полувыведения у пациентов с нарушенной функцией печени, однако, кумуляции омепразола не происходит. Показания к применению: язва двенадцатиперстной кишки, язвенная болезнь, рефлюкс-эзофагит, лечение синдрома Золлингера-Эллисона.
Побочные эффекты - омепразол в целом хорошо переносится. Сообщалось о побочных эффектах, однако, в большинстве случаев действительная связь между эффектом и лечением не была установлена.
Кожные покровы - кожные высыпания и кожный зуд. В отдельных случаях реакция фоточувствительности, мультиформная эритема, аллопеция. Костно-мышечная система - в отдельных случаях артралгия, мышечная слабость, миалгия.
Центральная и периферическая нервные системы: головная боль, гипонатриемия, головокружение, парестезии, сонливость, бессонница. В отдельных случаях у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями может наблюдаться депрессия, возбужденность, агрессивность и галлюцинации.
ЖКТ: диарея, запор, абдоминальные боли, тошнота, рвота, метеоризм. В отдельных случаях сухость во рту, стоматит, гастроинтестинальный кандидоз.
Система печени: в отдельных случаях повышение активности печеночных ферментов, у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени может развиться энцефалопатия.
Эндокринная система: в отдельных случаях гинекомастия.
Кровеносная система: в отдельных случаях лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения.
Другие: общее недомогание, реакция гиперчувствительности в виде крапивницы (редко), в отдельных случаях ангионевротический отек, лихорадка, бронхоспазм, интерстициальный нефрит, анафилактический шок.
Антацидные средства. В данную группу входят средства, нейтрализующие соляную кислоту и те, которые снижают кислотность желудочного сока. Это противокислотные препараты. Обычно это химические соединения со свойствами слабых щелочей, они и нейтрализуют соляную кислоту в просвете желудка. Снижение кислотности имеет важное лечебное значение, поскольку от ее количества зависит активность пепсина и его переваривающее действие на слизистую желудка. Оптимальная величина рН для активности пепсина находится в пределах от 1,5 до 4,0. При рН = 5,0 пепсин активен. Поэтому желательно, чтобы антациды поднимали рН не выше 4,0 (оптимально, чтобы при приеме антацидов рН желудочного сока был 3,0 - 3,5), что не нарушает переваривание пищи. Обычно же рН желудочного содержимого в норме колеблется в пределах 1,5 - 2,0. Болевой синдром начинает стихать, когда рН становится больше 2.
Различают системные и несистемные антациды. Системные антациды - это средства, способные всасываться, а потому имеют эффекты не только в желудке, но и способны привести к развитию алкалоза в организме в целом. Несистемные антациды не всасываются, а потому способны нейтрализовать кислотность только в желудке, не влияя на кислотно-основное состояние организма. К антацидам относятся натрия гидрокарбонат (сода пищевая), кальция карбонат, алюминия и магния гидроокись, магния окись. Обычно эти вещества используются в различных лекарственных формах и в различных сочетаниях. К системным антацидам относят натрия гидрокарбонат и натрия цитрат, все остальные вышеперечисленные средства - к несистемным.
Натрия гидрокарбонат (сода пищевая) - соединение, хорошо растворимое в воде, быстро реагирующее в желудке с соляной кислотой. Реакция протекает с образованием хлорида натрия, воды и углекислого газа. Препарат действует практически мгновенно. Несмотря на то, что натрия гидрокарбонат действует быстро, его эффект короткий и слабее, чем у других антацидов. Углекислота, образующаяся в процессе реакции, растягивает желудок, вызывая вздутие, отрыжку. Кроме того, прием этого препарата может сопровождаться синдромом "отдачи". Последний заключается в том, что быстрое повышение рН в желудке приводит к активации париетальных G-клеток центральной части желудка, продуцирующих гастрин. Гастрин же стимулирует секрецию соляной кислоты, что и ведет к развитию гиперацидности после прекращения действия антацида. Обычно синдром "отдачи" развивается через 20-25 минут. Вследствие хорошей всасываемости из ЖКТ натрия гидрокарбонат способен вызвать системный алкалоз, который клинически проявляется снижением аппетита, тошнотой, рвотой, слабостью, болями в животе, спазмами и судорогами мышц. Это довольно опасное осложнение, требующее немедленной отмены препарата и помощи больному. Учитывая тяжесть указанных побочных эффектов, натрия гидрокарбонат как антацид используется крайне редко.
Несистемные антациды, как правило, нерастворимы, действуют в желудке долго, не всасываются, эффективнее. При их употреблении организм не теряет ни катионов (водорода), ни анионов (хлора), и не происходит изменений кислотно-щелочного состояния. Действие несистемных антацидов развивается медленнее, но длится дольше.
Алюминия гидроокись (алюминия гидрокись; Aluminii hydroxydum) - препарат с умеренной силой антацидного действия, действует быстро и эффективно, значительный эффект проявляет примерно через 60 минут.
Препарат связывает пепсин, снижает его активность, подавляет образование пепсиногена и увеличивает выделение слизи. Один грамм гидроксида алюминия нейтрализует 250 мл децинормального раствора соляной кислоты до рН = 4,0. Кроме того, препарат оказывает вяжущее, обволакивающее и адсорбирующее действие. Побочные эффекты: не все больные хорошо переносят вяжущий эффект препарата, что может проявляться тошнотой, прием препаратов алюминия сопровождается запорами, поэтому алюминийсодержащие препараты комбинируют с препаратами магния. Гидрокись алюминия способствует выведению из организма фосфатов. Препарат показан при заболеваниях с повышенной секрецией желудочного сока (соляной кислоты): язва, гастрит, гастродуоденит, пищевые отравления, метеоризм. Назначают алюминия гидроокись внутрь в виде 4% водной суспензии по 1-2 чайных ложки на прием (4-6 раз в сутки
Магния окись (Magnesii oxydum; порошок, гель, суспензия) - жженая магнезия - сильный антацидное средство, активнее гидроокиси алюминия, действует быстрее, дольше и имеет слабительный эффект. Каждый из перечисленных антацидов имеет как преимущества, так и недостатки. В этой связи используют их комбинации. Комбинация алюминия гидроокиси в форме специального сбалансированного геля, магния окиси и D-сорбита позволила получить один из наиболее распространенных и эффективных, в настоящее время, антацидных препаратов - Альмагель (Almagel; 170 мл; препарат получил название от слов al-алюминий, ma-магний, gel-гель). Препарат оказывает антациднее, адсорбирующее и обволакивающее действие. Гелеобразная лекарственная форма способствует равномерному распределению ингредиентов по поверхности слизистой оболочки и удлинению эффекта. D-сорбит способствует желчеотделению и послаблению.
Показания к применению: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, острые и хронические гиперацидные гастриты, гастродуодениты, эзофагиты, рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона, изжога беременных, колит, метеоризм и др. Существует препарат Альмагель-А, в котором дополнительно в состав альмагеля добавлен еще и анестезин, что дает как местноанестезирующее действие, так и подавляет секрецию гастрина.
Альмагель применяют обычно за 30-60 минут до еды, а также в течение часа после еды. Препарат назначают индивидуально в зависимости от локализации процесса, кислотности желудочного сока и т.д. Похожие на альмагель препараты: - гастрогель; - фосфалюгель содержат алюминия фосфат и коллоидные гели пектина и агар-агара, которые связывают и сорбируют токсины и газы, а также бактерии, снижают активность пепсина; - мегалак; - миланта содержит гидроксид алюминия, окись магния и симетикон; - гастал - таблетки, в состав которых входят: 450 мг алюминия гидроокиси - магния карбоната геля, 300 мг магния гидроокиси.
В настоящее время наиболее популярным препаратом из группы антацидных средств является препарат маалокс (Maalox). В состав препарата входят алюминия гидроокись и магния окись. Маалокс выпускается в виде суспензии и в таблетках; 5 мл суспензии Маалокс содержат 225 мг алюминия гидроокиси, 200 мг магния окиси и нейтрализует 13,5 ммоль соляной кислоты; в таблетках содержится по 400 мг алюминия гидроокиси и магния окиси, поэтому они обладают высшей кислотонейтрализующей активностью (до 18 ммоль соляной кислоты). Еще активнее маалокс-70 (до - 35 ммоль соляной кислоты).
Препарат показан при гастритах дуоденитах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагите.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ЗАЩИЩАЮЩИЕ СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ЖЕЛУДКА ОТ КИСЛОТНО-ПЕПТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И УЛУЧШАЮЩИЕ РЕПАРАТИВНЫЕ ПРОЦЕССЫ
1. Препараты висмута (викалин, викаир, де-нол).
2. Вентер.
3. Препараты простагландинов.
4. Даларгин.
Как вяжущие и антисептические средства в терапии больных язвенной болезнью используют препараты висмута. Чаще всего это комбинированные таблетки - викалин (висмута основного нитрат, натрия гидрокарбоната, порошок корневища аира, коры крушины, рутина и келина). В последние годы в медицинскую практику вошли препараты, которые сильнее оберегают слизистую оболочку от кислотно-пептического действия. Это коллоидные препараты висмута второй генерации, одним из которых является де-нол (De-nol; 3-калийдицитратовисмутат; каждая таблетка содержит 120 мг коллоидного субцитрата висмута). Этот препарат обволакивает слизистую оболочку, образуя на ней защитный коллоидно-белковый слой. Он не оказывает антацидного действия, но проявляет антипептическую активность, связывая пепсин. Препарат обладает и противомикробным действием, он существенно эффективнее висмутсодержащих антацидов повышает резистентность слизистой оболочки. Де-нол нельзя сочетать с антацидами. Препарат используют при любой локализации язвы, он высокоэффективен при: язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, длительно не рубцующихся; язвенной болезни у курильщиков; профилактике рецидивов язвенной болезни; хроническом гастрите.
Назначают по 1 таблетке три раза в день за полчаса до еды и 1 таблетку перед сном. Де-нол противопоказан при тяжелой почечной недостаточности.
Вентер (сукральфат; в таб. по 0,5) является базовой алюминиевой солью сахарозного октасульфата. Противоязвенное действие основано на связывании с белками омертвевшей ткани, в сложные комплексы, образующие прочный барьер. Локально нейтрализуется желудочный сок, замедляется действие пепсина, препарат также абсорбирует желчные кислоты. На месте язвы препарат фиксируется на шесть часов. Вентер и де-нол вызывают рубцевание язв двенадцатиперстной кишки через три недели. Сукральфат применяют по 1,0 четыре раза в сутки перед едой, а также перед сном. Побочное действие: запоры, сухость во рту.
Солкосерил (Solcoseryl) - безбелковый экстракт из крови крупного рогатого скота. Предохраняет ткани от гипоксии и некроза. Используется при трофических язвах любой локализации. Применяют по 2 мл 2-3 раза в день, назначая внутривенно и внутримышечно, до заживления язвы.
Препараты простагландинов: мизопростол (сайтотек) и др. Под действием этих препаратов происходит снижение кислотности желудочного сока, усиление моторики желудка и кишечника, определяются благоприятные эффекты на язвенную нишу в желудке. Препараты оказывают также репаративное, гипоацидное (путем увеличения слизеобразования), гипотензивное действие. Мизопростол (Misoprostol; в таб. по 0,0002) является препаратом простагландина Е2, который получают из растительного сырья. Синоним - сайтотек. Препараты простагландинов показаны при острых и хронических язвах желудка и двенадцатиперстной кишки. Побочные эффекты: быстропроходящий понос, легкая тошнота, головная боль, боль в животе.
Даларгин (Dаlarginum; в амп. и флак. по 0,001) - препарат пептидной природы, способствует заживлению язв желудка и двенадцатиперстной кишки, снижает кислотность желудочного сока, обладает гипотензивным действием. Препарат показан при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Антисекреторные средства.
(ИПН). Занимают центральное место среди противоязвенных ЛС. Во-первых, это связано с тем, что по антисекреторной активности, а следовательно, и по клинической эффективности они значительно превосходят другие препараты. Во-вторых, ИПН создают благоприятную среду для антигеликобактерного эффекта АБ, поэтому они включены во все схемы эрадикации H. pylori. Из препаратов этой группы в педиатрической практике в настоящее время используется омепразол, в интернистской клинике широко используются пантопразол, лансопразол, рабепразол.
Фармакодинамика. Антисекреторный эффект этих ЛС реализуется не посредством блокирования рецепторов, участвующих в регуляции желудочной секреции, а путем прямого воздействия на синтез HCl. Функционирование кислотного насоса является заключительным этапом биохимических превращений внутри париетальной клетки, результатом которых является выработка соляной кислоты (рис. 3).
Ингибиторы протонного насоса исходно не обладают биологической активностью. Но, являясь по химической природе слабыми основаниями, они накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, где под влиянием соляной кислоты превращаются в сульфонамидные производные, которые образуют ковалентные дисульфидные связи с цистеином Н+/К+-АТФ-азы, ингибируя данный фермент. Для восстановления секреции париетальная
Рис. 3. Механизмы действия антисекреторных средств
клетка вынуждена синтезировать новый белок фермента, на что требуется около 18 ч. Высокая терапевтическая эффективность ИПН обусловлена их выраженной антисекреторной активностью, в 2-10 раз более высокой, чем у Н2-гиста- миноблокаторов. При приеме средней терапевтической дозы 1 раз в день (независимо от времени суток) желудочное кислотовыделение в течение суток подавляется на 80-98%, в то время как при приеме Н2-гистаминоблокаторов - на 55-70%. По существу, ИПН являются в настоящее время единственными препаратами, способными поддержать показатели ин- трагастрального рН на уровне выше 3,0 более 18 ч и удовлетворяющими требованиям, сформулированным Burget для идеальных противоязвенных средств. ИПН не оказывают прямого влияния на выработку пепсина и желудочной слизи, но в соответствии с законом «обратной связи» повышают в 1,6-4 раза уровень гастрина в сыворотке, который достаточно быстро нормализуется после прекращения лечения.
Фармакокинетика. При приеме внутрь ИПН протонного насоса, попадая в кислую среду желудочного сока,
могут преждевременно превратиться в сульфенамиды, которые плохо всасываются в кишечнике. Поэтому они применяются в кислотоустойчивых капсулах. Биодоступность омепразола в такой лекарственной форме составляет около 65%, пантопразола - 77%, у лансопразола она вариабельна. Препараты быстро метаболизируются в печени, экскрети- руются через почки (омепразол, пантопразол) и ЖКТ (лан- сопразол). Профиль безопасности ИПН при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии является очень высоким. Чаще всего при этом отмечаются головная боль (2-3%), утомляемость (2%), головокружение (1%), диарея (2%), запоры (1% пациентов). В редких случаях - аллергические реакции в виде кожной сыпи или бронхоспазма. При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном приеме ИПН в высоких дозах (40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола) возникает гипергастринемия, прогрессируют явления атрофического гастрита, иногда - узелковая гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой желудка. Но необходимость длительного приема таких доз имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера- Эллисона и при тяжелом течении эрозивно-язвенного эзофагита, что в педиатрической практике наблюдается крайне редко. Омепразол и лансопразол умеренно ингибируют цитохром Р-450 в печени и, вследствие этого, замедляют элиминацию некоторых лекарственных препаратов (диазепам, варфарин). В то же время, метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола, хинидина при этом не нарушается.
Форма выпуска и дозы. Омепразол (омез, лосек, зе- роцид, ультоп) выпускается в капсулах по 0,01; 0,02; 0,04 г, во флаконах по 42,6 мг омепразола натрия (соответствует 40 мг омепразола) для в/в введения. Применяется с 6 лет по 10-20 мг 1 раз в день перед завтраком. При синдроме Золлингера-Эллисона максимально допустимая суточная доза может составлять 120 мг, при приеме более 80 мг/сут доза делится на 2 раза. В настоящее время на фармацевтическом рынке Республики Беларусь появились новые формы омепразола: омез инста (20 мг омепразола + 1680 мг натрия бикарбоната), омез ДСР (20 мг омепразола + + 30 мг домперидона замедленного действия).
Эзомепразол (нексиум) - единственный левовращающийся изомер омепразола (все остальные - рацематы), выпускается в таблетках по 0,02 г, разрешен к применению с 12 лет по 1 таблетке 1 раз в день перед завтраком. Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывать или дробить, можно растворять в негазированной воде.
Ингибиторы протонной помпы (синонимы: ингибиторы протонного насоса, ингибиторы протонового насоса, ингибиторы протоновой помпы; блокаторы протонного насоса, блокаторы H +/K +-АТФазы, блокаторы водородной помпы, ИПП, ИПН и т.п.) – антисекреторные лекарственные средства, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счёт снижения продукции соляной кислоты вследствие блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса – H +/K +-АТФазы.
Согласно современной Анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТХ) ингибиторы протонной помпы (ИПП) включены в раздел A 02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» в группу A 02BC «Ингибиторы протонового насоса». В ней перечислены международные непатентованные наименования семи ингибиторов протонной помпы (первые шесть из них разрешены к применению в США и в Российской Федерации; седьмой, дексрабепразол, в настоящее время разрешения для применения не имеет):
- A 02BC 01 Омепразол
- A 02BC 02 Пантопразол
- A 02BC 03 Лансопразол
- A 02BC 04 Рабепразол
- A 02BC 05 Эзомепразол
- A 02BC 06 Декслансопразол
- A 02BC 07 Дексрабепразол
Ингибиторы протонной помпы в комбинациях с различными антибиотиками также размещены в группе A 02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori ».
Опубликованы также данные о ряде новых ингибиторов протонной помпы, которые в настоящее время находятся на различных стадиях разработки и клинических испытаний (тенатопразол, D -лансопразол, илапразол и др.).
Ингибиторы протонной помпы в настоящее время признаны наиболее эффективными лекарственными средствами, подавляющими продукцию соляной кислоты.
Ингибиторы протонной помпы широко применяются в клинической практике при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта (в том числе и при необходимости эрадикации Helicobacter pylori ), таких как:
– гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
– язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки;
– синдром Золлингера-Эллисона;
– повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов;
– желудочно-кишечных кровотечениях различного генеза
– функциональных диспепсиях;
– квадро– или тройная терапия с применением антибиотиков.
Ингибиторы протонной помпы также показаны и для профилактики попадания кислого содержимого желудка в дыхательные пути во время общей анестезии (синдром Мендельсона).
Ингибиторы протонной помпы выпускаются в виде таких лекарственных форм, как «таблетки покрытые оболочкой», «капсулы», «капсулы кишечнорастворимые» (ИПП, – кроме эзомепразола, – довольно неустойчивы к воздействию кислого содержимого желудка), а также «лиофилизат для приготовления раствора для инфузий», «порошок для приготовления раствора для инфузий». Парентеральные формы для внутривенного введения особо показаны для лечения в случаях, когда затруднен пероральный прием препарата.
По химическому строению все ИПП являются производными бензимидазола и имеют единое молекулярное ядро.
По-сути, все они различаются лишь химическими радикалами на пиридиновом и бензимидазольных кольцах, – которые и обуславливают их индивидуальные свойства, касающиеся длительности латентного периода, продолжительности времени действия препарата, особенностей pH -селективности, взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами и т.п.
Эзомепразол, декслансопразол и дексарабепразол являются оптическими изомерами омепразола, лансопразола и рабепразола, соответственно. За счет такой модификации они имеют более высокую биологическую активность.
Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, и они различаются, в основном, своей фармакокинетикой и фармакодинамикой.
Следует отметить, что, хотя, все ингибиторы протонной помпы и имеют одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, однако, при этом каждый из них имеет особенности фармакокинетики (см. таблицу), что определяет их индивидуальные свойства и может служить основанием выбора при назначении и проведении терапии, хотя, в зависимости от генетически детерминированного типа метаболизма фармакокинетика ИПП и их концентрации в крови могут значительно варьировать у разных больных.
Таблица. Фармакокинетика ИПП
|
Параметры |
Омепразол 20 мг |
Эзомепразол 40 мг |
Лансопразол 30 мг |
Пантопразол 40 мг |
Рабепразол 20 мг |
|
Биодоступность, % |
|||||
|
С mах , мг/А |
|||||
|
AUC, мкмоль/ЛхЧ |
|||||
|
Т 1/2 , ч |
|||||
|
Т max , ч |
К примеру, минимальная ингибирующая концентрация для омепразола составляет 25-50 мг/л, ланзопразола – 0,78-6,25 мг/л, пантопразола – 128 мг/л.
По результатам проведенных сравнительных исследований следует обратить внимание на тот момент, что у омепразола и эзомепразола показатели фармакокинетики увеличиваются в течение первых дней приема, после чего достигают плато, а у лансопразола, пантопразола и рабепразола они не меняются, оставаясь стабильными.
Следует обратить внимание и на тот факт, что основным показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является их биодоступность. Так, например, было показано, что наименьшая биодоступность свойственна омепразолу (после 1-го приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к 7-й дозе). В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%, – что и обуславливает более быстрое начало действия этого препарата.
Таким образом, как отмечено многими исследователями, на ранних сроках терапии лансопразол имеет некоторые преимущества в скорости наступления эффекта, что потенциально повышает приверженность пациента к лечению.
Однако, следует отметить, что используемые ныне в клинической практике различные препараты ИПП отличаются по скорости наступления клинического эффекта только в первые дни лечения, и ко 2-3-й неделе приема эти отличия утрачиваются.
Существенным для практики применения моментом является, например, и такой момент, что прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола. Сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию ланзопразола. Фармакокинетика омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами. Поэтому ланзопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол и рабепразола – независимо от приема пищи.
Установлено, что у всех ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC ), отражающей количество препарата, достигшего протонной помпы. Сравнительными исследованиями было установлено, что после 1-го приема из всех ИПП наибольший показатель AUC был у пантопразола. У эзомепразола она была меньшей, но, постепенно увеличиваясь, к 7-му приему она несколько превосходила показатель AUC пантопразола. Показатель AUC омепразола был наиболее низким у всех сравниваемых ИПП.
Поэтому, – омепразол следует назначать 2 раза в день, – а препараты с наибольшим показателем AUC (пантопразол и эзомепразол) большинству больных достаточно принимать однократно. Отмечается, что для некоторого числа пациентов вышесказанное может быть отнесено и к лансопразолу и рабепразолу.
Однако следует отметить, то, что клиническое значение данного факта сводится главным образом к кратности приема различных ИПП, а кратность приема препарата в свою очередь связана с проблемой приверженности больного лечению.
Но, при этом, все же следует учитывать то, что имеется значительный разброс продолжительности антисекреторного эффекта, как по разным ингибиторам протонного насоса, так и индивидуально от 1 до 12 суток. Поэтому, определение индивидуальных ритма приема и доз препаратов для каждого пациента индивидуально следует проводить под контролем внутрижелудочнойрН -метрии.
Важным отличием различных препаратов ИПП является их pH -селективность. Известно, что избирательное накопление и быстрая активация всех ИПП происходят только в кислой среде. Скорость их преобразования в активное вещество при повышении pH зависит от значения р Ка для азота в структуре пиридина. Установлено, что для пантопразола р Ка составляет 3,0 для омепразола, эзомепразола и лансопразола – 4, для рабепразола – 4,9. Это означает, что при pH 1,0-2,0 в просвете секреторных канальцев все ИПП там избирательно накапливаются, быстро превращаются в сульфенамид и действуют одинаково эффективно. При повышении pH трансформация ИПП замедляется: скорость активации пантопразола снижается в 2 раза при pH 3,0 омепразола, эзомепразола и ланзопразола – при pH 4,0 рабепразола – при pH 4,9. Пантопразол практически не превращается в активную форму при pH 4,0 омепразол, эзомепразол и ланзопразол – при pH 5,0 когда активация рабепразола еще происходит. Таким образом, пантопразол является наиболее pH -селективным, а рабепразол – наименее pH -селективным ИПП.
В связи с этим интересен тот момент, что одними авторами способность рабепразола активироваться в широком диапазоне pH рассматривается как его преимущество, поскольку с ней связывают быстрый антисекреторный эффект. По мнению других, низкая pH -селективность рабепразола является его недостатком. Это объясняется тем, что химически активные формы ИПП (сульфенамиды) потенциально способны взаимодействовать не только с SH -группами цистеинов протонной помпы, но и с любыми SH -группами организма. В настоящее время, помимо париетальных клеток, протонные помпы (Н + /К + – или Н + /Na + -АТФазы) выявлены в клетках и других органов и тканей: в эпителии кишечника, желчного пузыря; почечных канальцах; эпителии роговицы; в мышцах; клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и лимфоцитах); остеокластах и т.д. Это означает, что при условии активации ИПП за пределами секреторных канальцев париетальной клетки возможно их воздействие на все эти структуры. В клетках организма есть органеллы с кислой средой (лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы), где pH 4,5-5,0, – поэтому они могут быть потенциальными мишенями ИПП (в частности, рабепразола).
Отсюда был сделан вывод о том, что для избирательного накопления именно в секреторных канальцах париетальной клетки р Ка ИПП оптимально должен быть ниже 4,5.
Именно отличие pH -селективности ингибиторов протонной помпы обсуждается также и в качестве патогенетического механизма потенциальных побочных эффектов ИПП при длительном их применении. Так, описана возможность блокирования ими вакуолярной Н + -ATФазы нейтрофилов, что может повысить восприимчивость больного к инфекции. Так, в частности, на фоне терапии ИПП описано повышение риска внебольничной пневмонии, – однако, следует заметить, такое осложнение наиболее вероятно не при длительном лечении, а лишь в начальный период приема ИПП.
Следует, также, обратить внимание и на тот факт, что терапевтический эффект ИПП существенно зависит от скорости выведения препаратов из организма. Метаболизм разрешенных в России ингибиторов протонной помпы происходит главным образом в печени при участии CYP 2C 9, CYP 2C 19, CYP 2D 6 и CYP 3A 4, – изоферментов цитохрома Р 450. Полиморфизм генов системы цитохрома CYP 2С 19 является определяющим фактором того, что скорость наступления и длительность антисекреторного эффекта ИПП у пациентов существенно различаются.
Было установлено, что в российской популяции показатели распространенности мутаций гена CYP 2C 19, кодирующего метаболизм ИПП (гомозиготы, нет мутаций, – быстрый метаболизм ИПП; гетерозиготы, одна мутация; две мутации, – медленный метаболизм), для представителей европеоидной расы составляют 50,6%, 40,5% и 3,3%, для монголоидной расы – 34,0%, 47,6% и 18,4%, соответственно. Таким образом, получается, что от 8,3 до 20,5% пациентов резистентны к однократно принятой дозе ИПП.
Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого проходит без участия изоферментов CYP 2C 19 и CYP 3A 4, с чем связана, по-видимому, постоянная величина его биодоступности после первого применения, а также его наименьшее взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися через систему цитохрома P 450 и наименьшая зависимость от полиморфизма гена, кодирующего изоформу 2C 19, по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы. Рабепразол меньше остальных препаратов влияет на метаболизм (разрушение) других лекарств.
Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП, что и обуславливает нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола.
Такие явления, как «резистентность к ингибиторам протонной помпы», «ночной кислотный прорыв» и т.п., отмечающиеся у ряда пациентов, могут быть обусловлены не только генетическими факторами, но и иными особенностями состояния организма.
Говоря о лечении ингибиторами протонной помпы следует, конечно же, отметить и проблему безопасности их применения. Эта проблема имеет два аспекта: безопасность ИПП как класса и безопасность отдельных препаратов.
Побочные эффекты от применения ингибиторов протонной помпы можно условно разделить на две группы: побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии, и возникающие при длительном приеме данных препаратов.
Профиль безопасности ингибиторов протонной помпы при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии очень высок. Чаще всего при коротких курсах терапии встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль, утомляемость, головокружение, и со стороны желудочнокишечного тракта (диарея или запоры). В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описаны случаи возникновения нарушений зрения и слуха.
Было установлено, что при длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном применении блокаторов протонной помпы, – таких, как омепразол, лансопразол и пантопразол, – происходит гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка или прогрессирование явлений атрофического гастрита. Отмечено, что риск развития узелковой гиперплазии ECL -клеток становится особенно высоким в тех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает 500 пг/мл.
Эти изменения бывают обычно выраженными при длительном применении высоких доз ИПП (не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола). При длительном применении больших доз также было отмечено снижение уровня всасывания витамина B 12 .
Справедливости ради, следует заметить, что на практике необходимость длительного поддерживающего приема таких высоких доз ингибиторов протонной помпы имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и у пациентов с тяжелым течением эрозивно-язвенного эзофагита. По заключению Комитета по лекарственным препаратам в гастроэнтерологииFDA (Food and Drag Administration , США), «…нет достоверного увеличения риска развития атрофического гастрита, кишечной метаплазии или аденокарциномы желудка при длительном применении ИПП». Поэтому, можно смело утверждать, что, в общем-то, эти препараты имеют хороший профиль безопасности.
Важной проблемой безопасности лечения является возможность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Установлено, что среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома P 450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП. Поэтому, считается, что при необходимости приема нескольких препаратов для одновременного лечения других заболеваний применение пантопразол наиболее безопасно.
Отдельным моментом следует отметить и нежелательные эффекты при прекращении лечения ингибиторами протонной помпы. Так, например, в ряде исследований подчеркивалось то, что после прекращения приема рабепразола отсутствует синдром «рикошета» (отмены), т.е. не возникает компенсаторного резкого повышения уровня кислотности в желудке, – секреция соляной кислоты после лечения этим ИПП восстанавливается медленно (в течение 5-7 дней). «Синдром отмены», более выражен при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг.
Принимая во внимание все выше перечисленные особенности различных ингибиторов протонной помпы (особенности метаболизма связанные с генетикой, причины резистентности, возможность ночных «кислотных прорывов» и др.) можно сделать вывод о том, что какого-либо одного «наилучшего» препарата для терапии кислотозависимых заболеваний не существует. Поэтому с целью исключения неудач при терапии ИПП, подбор и назначение ингибиторов протонной помпы должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение и, при необходимости, должно сопровождаться индивидуальным подбором препаратов и доз их приёма под контролем рН -метрии (суточной рН -метрии) или гастроскопии.
На фоне длительного лечения различными ингибиторами протонной помпы возможно появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ИПП. Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда эффективность его на фоне постоянного применения в течение года и более существенно снижается, однако перевод пациентов на лечение другими ИПП улучшает их состояние.
Данная группа является среди фармакологических препаратов одной из ведущих, принадлежит к средствам выбора при лечении язвенных заболеваний. Открытие блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов за последние два десятилетия считается крупнейшим в медицине, помогает в решении экономических (доступная стоимость) и социальных проблем. Благодаря препаратам Н2-блокаторов результаты терапии язвенных заболеваний значительно улучшились, хирургические вмешательства стали применяться по возможности реже, качество жизни пациентов улучшилось. "Циметидин" назвали «золотым стандартом» в лечении язвы, "Ранитидин" в 1998 году стал рекордсменом продаж в фармакологии. Большим плюсом является невысокая стоимость и при этом эффективность препаратов.
Использование
Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов применяют для лечения кислотозависимых болезней ЖКТ. Механизм воздействия - блокирование Н2 рецепторов (иначе их называют гистаминовыми) клеток слизистой желудка. По этой причине снижается продуцирование и поступление в просвет желудка соляной кислоты. Данная группа лекарств относится к антисекреторным
Чаще всего блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов используют в случаях проявлений язвенной болезни. Блокаторы Н2 не только уменьшают выработку соляной кислоты, но и подавляют пепсин, желудочная слизь при этом увеличивается, здесь повышается синтез простагладинов, увеличивается секреция бикарбонатов. Моторная функция желудка нормализуется, улучшается микроциркуляция.
Показания к применению Н2-блокаторов:
- гастроэзофагеальный рефлюкс;
- хронический и острый панкреатит;
- диспепсия;
- синдром Золлингера-Эллисона;
- респираторные рефлюкс-индуцированные заболевания;
- хронический гастрит и дуоденит;
- пищевод Баррета;
- поражения язвами слизистой пищевода;
- язвенная болезнь желудка;
- язвы лекарственные и симптоматические;
- диспепсия хроническая с загрудинными и эпигастральными болями;
- системный мастоцитоз;
- для профилактики стрессовых язв;
- синдром Мендельсона;
- профилактика аспирационной пневмонии;
- кровотечения верхнего отдела ЖКТ.
Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов: классификация препаратов
Существует классификация данной группы препаратов. Делятся они по поколениям:
- К I поколению относится "Циметидин".
- "Ранитидин" - блокатор Н2 гистаминовых рецепторов II поколения.
- К III поколению относится "Фамотидин".
- К IV поколению относится "Низатидин".
- К V поколению относится "Роксатидин".
"Циметидин" меньше всего гидрофилен, за счет этого период полувыведения очень короткий, метаболизм печени при этом значимый. Блокатор взаимодействует с цитохромами Р-450 (микросомальным ферментом), при этом происходит изменение скорости печеночного метаболизма ксенобиотика. "Циметидин" является универсальным ингибитором печеночного метаболизма среди большинства лекарственных средств. В связи с этим он способен вступать в фармакокинетическое взаимодействие, поэтому возможна кумуляция и усиление рисков побочных эффектов.
Среди всех блокаторов Н2 "Циметидин" лучше проникает в ткани, что также приводит к усилению побочных эффектов. Он вытесняет эндогенный тестостерон из связи с периферическими рецепторами, тем самым обуславливая нарушения половых функций, приводит к снижению потенции, развивает импотенцию и гинекомастию. "Циметидин" может вызвать головные боли, диарею, транзиторные миалгии и артралгии, повышение креатинина крови, гематологические изменения, поражения ЦНС, иммуносупрессивные действия, кардиотоксические действия. Блокатор Н2 гистаминовых рецепторов III поколения - "Фамотидин" - меньше проникает в ткани и органы, тем самым количество побочных явлений уменьшается. Не вызывают половых расстройств и препараты последующих поколений - "Ранитидин", "Низатидин", "Роксатидин". Все они не взаимодействуют с андрогенами.
Сравнительные характеристики препаратов
Появились описания блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов (препараты поколения экстра-класса), название - "Эбротидин", особняком выделен "Ранитидин висмута цитрат", это не простая смесь, а комплексное соединение. Здесь основа - ранитидин - связывается с трехвалентным висмуса цитратом.
Блокатор Н2 гистаминовых рецепторов III поколения "Фамотидин" и II - "Ранитидин" - имеют большую селективность, нежели "Циметидин". Селективность - явление дозозависимое и относительное. "Фамотидин" и "Ранитидин" более избирательно, чем "Цинитидин", влияют на Н2-рецепторы. Для сравнения: "Фамотидин" мощнее "Ранитидина" в восемь раз, "Цинитидина" - в сорок раз. Различия в силе определяются по данным об эквивалентности доз различных Н2-блокаторов, которые воздействуют на подавление соляной кислоты. Сила связей с рецепторами определяет также длительность воздействия. Если препарат сильно связан с рецептором, диссоциирует медленно, обуславливается продолжительность эффекта. На базальную секрецию "Фамотидин" воздействует наиболее длительно. Как показывают исследования, "Циметидин" обеспечивает снижение базальной секреции на протяжении 5 часов, "Ранитидин" - 7-8 часов, 12 часов - "Фамотидин".
Н2-блокаторы принадлежат группе гидрофильных лекарственных веществ. Среди всех поколений "Циметидин" менее других гидрофильный, при этом умеренно липофильный. Это и дает ему возможность легкого проникновения в различные органы, воздействия на Н2-рецепторы, что приводит к множеству побочных эффектов. "Фамотидин" и "Ранитидин" считаются высокогидрофильными, они плохо проникают через ткани, преимущественное их воздействие на Н2-рецепторы париетальных клеток.
Максимальное число побочных эффектов у "Циметидина". "Фамотидин" и "Ранитидин", благодаря изменениям в химической структуре, не воздействуют на метаболизирующие печеночные ферменты и дают меньшее количество побочных явлений.
История
История данной группы Н2-блокаторов началась в 1972 году. Английская компания в лабораторных условиях под руководством Джеймса Блэка исследовала и синтезировала огромное количество соединений, которые по структуре были схожи с молекулой гистамина. После того как безопасные соединения были выявлены, их передали на клинические исследования. Самый первый блокатор буриамид был не совсем эффективным. Его структура была изменена, получился метиамид. Исследования клинические показали большую эффективность, но проявилась большая токсичность, которая проявилась в форме гранулоцитопении. Дальнейшие работы привели к тому, что был открыт "Циметидин" (I поколение препаратов). Препарат прошел успешные клинические испытания, в 1974 году его одобрили. Тогда-то стали использовать блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов в клинической практике, это была революция в гастроэнтерологии. Джеймс Блэк в 1988 году получил за это открытие Нобелевскую премию.
Наука не стоит на месте. Из-за множественных побочных эффектов "Циметидина" фармакологи стали держать ориентир на поиск более эффективных соединений. Так были открыты и другие новые блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов. Препараты снижают секрецию, но не влияют на ее стимуляторы (ацетилхолин, гастрин). Побочные эффекты, «кислотный рикошет» ориентируют ученых на поиски новых средств для снижения кислотности.
Устаревшее лекарство
Существует более современный класс лекарств - ингибиторы протоновой помпы. Они превосходят по кислотоподавлению, по минимуму побочных эффектов, по времени воздействия блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов. Препараты, названия которых перечислены выше, все равно в клинической практике применяются довольно часто в силу генетики, по экономическим соображениям (чаще это "Фамотидин" или "Ранитидин").
Антисекреторные современные средства, применяемые для снижения количества соляной кислоты, делятся на два больших класса: ингибиторы протонной помпы (ИПП), а также блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов. Препараты последние характеризуются эффектом тахифилаксии, когда повторный прием вызывает снижение лечебного эффекта. У ИПП нет такого недостатка, поэтому их, в отличие от блокаторов Н2, рекомендуют к длительной терапии.
Феномен развития тахифилаксии при приеме Н2-блокаторов наблюдается с начала терапии в течение 42 часов. При лечении язвенных не рекомендуется применять Н2-блокаторы, предпочтение отдается ингибиторам протоновой помпы.
Резистентность
В некоторых случаях блокаторы гистаминовых Н2 указана выше), а также препараты ИПП иногда вызывают резистентность. При проведении у таких больных мониторинга рН среды желудка не выявляется каких-либо изменений по уровню интрагастральной кислотности. Иногда выявляются случаи резистентности к какой-либо группе Н2 блокаторов 2 или 3 поколения либо к ингибиторам протонной помпы. Причем увеличение дозы в таких случаях не дает результата, необходимо подобрать другой тип лекарственного средства. Изучение некоторых Н2-блокаторов, а также омепразола (ИПП) показывает, что от 1 до 5% случаев не имеют изменений в суточной рН-метрии. При динамическом наблюдении за процессом лечения кислотозависимости наиболее рациональной считается схема, где суточная рН-метрия исследуется на первый, а затем на пятый и седьмой день терапии. Наличие больных с полной резистентностью указывает на то, что в медицинской практике не существует препарата, который бы обладал абсолютной эффективностью.
Побочные эффекты
Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов побочные эффекты вызывают с различной частотой. Применение "Циметидина" вызывает их в 3,2% случаев. "Фамотидин - 1,3%, "Ранитидин" - 2,7%. К побочным эффектам относятся:
- Головокружение, головные боли, тревога, усталость, сонливость, путанное сознание, депрессия, возбуждение, галлюцинации, непроизвольные движения, нарушения зрения.
- Аритмия, в том числе брадикардия, тахикардия, экстрасистолия, асистолия.
- Диарея или запор, боли в животе, рвота, тошнота.
- Острый панкреатит.
- Гиперчувствительность (лихорадка, сыпь, миалгии, анафилактический шок, артралгии, мультиформная эритема, ангионевротический отек).
- Изменения в функциональных пробах печени, смешанные или холистатические гепатиты с проявлениями желтухи или без нее.
- Повышенный креатинин.
- Нарушения кроветворения (лейкопения, панцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия и гипоплазия головного мозга, гемолитическая иммунная анемия.
- Импотенция.
- Гинекомастия.
- Алопеция.
- Снижение либидо.
Фамотидин больше всего побочных эффектов оказывает на желудочно-кишечный тракт, при этом часто развивается диарея, в редких случаях, наоборот, возникает запор. Диарея возникает из-за антисекреторного воздействия. Из-за того, что количество соляной кислоты в желудке снижается, уровень рН повышается. При этом пепсиноген медленнее превращается в пепсин, который помогает расщеплению белков. Пищеварение нарушается, и чаще всего развивается диарея.
Противопоказания
К блокаторам Н2 гистаминовых рецепторов относится ряд препаратов, которые имеют следующие противопоказания к применению:
- Нарушения в работе почек и печени.
- Цирроз печени (портосистемная энцефалопатия в анамнезе).
- Лактация.
- Гиперчувствительность к какому-либо препарату данной группы.
- Беременность.
- Дети возраста до 14 лет.
Взаимодействие с другими средствами
Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов, механизм действия которых теперь понятен, имеют определенные фармакокинетические лекарственные взаимодействия.
Всасывание в желудке. Из-за антисекреторных эффектов Н2-блокаторы способны влиять на всасывание тех лекарств-электролитов, где есть зависимость от рН, так как у препаратов может снижаться степень диффузии и ионизация. "Циметидин" способен снизить всасывание таких средств, как "Антипирин", "Кетоконазол", "Аминазин" и различные препараты железа. Чтобы избежать подобных нарушений всасывания, лекарственные препараты необходимо принимать за 1-2 часа до использования Н2-блокаторов.
Печеночный метаболизм. Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов (препараты I поколения особенно) активно взаимодействуют с цитохромом Р-450, который является главным окислителем печени. Период полувыведения при этом увеличивается, может спролонгироваться действие и проявиться передозировка лекарственного препарата, который метаболизируется больше, чем на 74%. Сильнее всех в реакцию с цитохромом Р-450 вступает "Циметидин", в 10 раз больше, чем "Ранитидин". Взаимодействие с "Фамотидином" совсем не происходит. По этой причине при использовании "Ранитидина" и "Фамотидина" не происходит нарушение печеночного метаболизма лекарственных средств, либо оно проявляется в незначительной степени. При использовании "Циметидина" клиренс у препаратов снижен примерно на 40%, а это клинически значимо.
Скорость печеночного кровотока . Возможно снижение скорости печеночного кровотока до 40% при использовании "Циметидина", а также "Ранитидина", возможно уменьшение присистемного метаболизма препаратов высокого клиренса. "Фамотидин" в этих случаях не вносит изменений в скорость портального кровотока.
Канальцевая экскреция почек. Н2-блокаторы эксретируются при активной секреции канальцев почек. В этих случаях возможны взаимодействия с параллельными лекарственными средствами, если их экскрекция осуществляется по тем же механизмам. "Иметидин" и "Ранитидин" способны снизить почечную экскрекцию до 35% новокаинамида, хинидина, ацетилновокаинамида. "Фамотидин" не оказывает изменений на выведение перечисленных препаратов. Кроме этого, его терапевтическая доза способна обеспечить низкую концентрацию в плазме, которая не будет в значительной степени конкурировать с другими средствами на уровнях кальциевой секреции.
Фармакодинамические взаимодействия. Взаимодействие Н2-блокаторов с группами других антисекреторных препаратов способно увеличить терапевтическую эффективность (например, с холиноблокаторами). Комбинация со средствами, которые воздействуют на хеликобактер (препараты метронидазола, висмута, тетрациклина, кларитромицина, амоксициллина), ускоряет затягивание пептических язв.
Фармакодинамические неблагоприятные взаимодействия установлены при совмещении с препаратами, в состав которых входит тестостерон. "Циметидином" гормон вытесняется из связи с рецепторами на 20%, концентрация в плазме крови при этом увеличивается. "Фамотидин" и "Ранитидин" не оказывают подобного действия.
Торговые наименования
В нашей стране зарегистрированы и допустимы к продаже следующие препараты Н2-блокаторов:
"Циметидин"
Торговые наименования: "Альтрамет", "Беломет", "Апо-циметидин", "Йенаметидин", "Гистодил", "Ново-циметин", "Нейтронорм", "Тагамет", "Симесан", "Примамет", "Цемидин", "Улькометин", "Улкузал", "Цимет", "Цимегексаль", "Цигамет", "Циметидин-Ривофарм", "Циметидин Ланнахер".
"Ранитидин"
Торговые наименования: "Ацилок", "Ранитидин Врамед", "Ацидекс", "Аситэк", "Гистак", "Веро-ранитидин", "Зоран", "Зантин", "Ранитидин Седико", "Зантак", "Ранигаст", "Раниберл 150", "Ранитидин", "Ранисон", "Ранисан", "Ранитидин Акос", "Ранитидин БМС", "Ранитин", "Рантак", "Рэнкс", "Рантаг", "Язитин", "Ульран", "Улкодин".
"Фамотидин"
Торговые наименования: "Гастероген", "Блокацид", "Антодин", "Квамател", "Гастросидин", "Лецедил", "Ульфамид", "Пепсидин", "Фамонит", "Фамотел", "Фамосан", "Фамопсин", "Фамотидин Акос", "Фамоцид", "Фамотидин Апо", "Фамотидин Акри".
"Низатидин" . Торговое наименование "Аксид".
"Роксатидин ". Торговое наименование "Роксан".
"Ранитидина висмут цитрат ". Торговое наименование "Пилорид".