О вопросе определения соотношения «пользариск» лекарственных средств. Оценить соотношение пользы и риска ЛС, вызывающие психические расстройства

О вопросе определения соотношения «пользариск» лекарственных средств

М. Л. Шараева, А. П. Викторов, Ж. А. Хоменко
Государственный фармакологический центр МЗ Украины

Oпределениe «пользы» и «риска» фармакотерапии является дискуссионным, и ни одно из доказательств относительно экстраполяции имеющихся литературных или расчетных данных при обобщении информации не способно повлиять на решение главного вопроса как соотносить качество эпидемиологических данных с улучшением лечения каждого конкретного пациента. Эта цель еще далека от достижения. Только анализ данных контролируемых двойных слепых клинических исследований, наиболее обоснованно признаваемых корректными на основе принципов доказательной медицины, позволяет определить эффективно ли вообщe (efficacy) данное лекарственное средство (ЛС) (определяется его действенность, результативность). Но и эти данные не вполне удовлетворяют при определении эффективности (effectiveness) ЛС (пригодность к применению, положительное влияние) в тех группах больных, которые нуждаются в лечении и в действительности его получают, т. е. речь идет о реальных эпидемиологических группах при медицинском применении ЛС. С точки зрения определения безопасности того или иного ЛС результатов даже многоцентровых исследований недостаточно для определения риска при широком применении ЛС. Основные данные о «профиле безопасности» включают информацию об ограниченном количестве общеизвестных побочных реакций/действий (ПР/ПД) в контролируемых исследованиях, фармакоэпидемиологические данные об одиночных необычных ПР и информацию, основанную на спонтанных сообщениях. Специалисты, выделяющие подобный «профиль безопасности», обычно трактуют такую информацию как «неопределенную». Кроме того, она при наличии причинно-следственной связи между ПР и применяемым ЛС также может быть вырвана из общего контекста эффективностириска при решении вопроса об использовании ЛС, ограничении или запрещении его на рынке.

Решение данной проблемы лежит в плоскости сопоставления содержания таких дефиниций, как «здоровье группы» и «суммация индивидуального опыта». Кроме того, частота развития ПР в определенной группе пациентов не может отражать как распространенность ПР в популяции, так и вред, причиненный конкретному индивидууму. Польза же считается индивидуальной субъективной оценкой и является суммой преимуществ для каждого конкретного пациента, что не может отображать общие данные, потому что критерии оценки отличаются. Оценка же лечения это вообще изменчивый процесс, рассматриваемый в перспективе, с учетом информации об эффективности и риске при сравнительном анализе.

Что касается методов фармакоэпидемиологии, то она использует эпидемиологические методы для изучения клинического применения ЛС среди населения. Современная фармакоэпидемиология определяется как «изучение применения и ПР ЛС у значительного количества пациентов с целью обеспечения рационального и экономически эффективного использования ЛС среди населения, направленное на улучшение состояния их здоровья». Наличие рисков ПP ЛС оценивается при помощи методов наблюдения случай-контроль (case-control), когортных (cohort) и популяционных (case population) исследований. А также фармакологического наблюдения, которое предусматривает мониторинг безопасности ЛС с помощью системы спонтанных сообщений о ПР ЛС, при этом используются методы классической эпидемиологии. Фармакоэпидемиология может быть ориентирована на препарат, т. е. на безопасность и эффективность конкретного ЛC или группы ЛС, или на оценку потребления лекарств в популяции и, таким образом, на улучшение качества фармакотерапии путем проведения научных и образовательных мероприятий .

Сначала фармакоэпидемиология была сосредоточена на изучении безопасности отдельных ЛС в системе фармакологического надзора, однако сегодня она исследует также терапевтические эффекты ЛС. Такая трансформация обусловлена тем, что терапевтические результаты использования ЛС в жестких рамках рандомизированных клинических исследований далеко не всегда тождественны результатам при использовании ЛС в условиях ежедневной практики. В клиническом исследовании, проведение которого необходимо для получения торговой лицензии (в Украине регистрационного свидетельства) на новый препарат, принимает участие ограниченное число тщательным образом отобранных пациентов, которых лечат и наблюдают на протяжении ограниченного периода времени и в хорошо контролируемых условиях, в какой-то мере «искусственных». Таким образом, подобные исследования не могут в полной мере выявить влияние препарата на результаты лечения, полученные в повседневной практике. Следовательно, фармакоэпидемиологические исследования часто существенно дополняют наши знания об эффективности и безопасности, поскольку, в отличие от клинических исследований, они оценивают действие ЛС в больших гетерогенных группах пациентов на протяжении длительного периода времени.

Исследования потребления ЛС можно классифицировать на описательные и аналитические. Первые необходимы для описания структуры потребления ЛС и определения проблем, требующих более пристального изучения. Аналитические исследования ставят своей целью связать данные о потреблении ЛС с показателями заболеваемости, результатами лечения и качеством медицинской помощи с целью определить является ли конкретная (соответствующая) терапия рациональной. Углубленная, ориентированная на потребление, фармакоэпидемиология может быть сосредоточена на препарате (например, зависимости эффекта от дозы и концентрации), на враче, назначающем ЛС (например, качественные показатели назначений), или на пациенте (например, выбор препарата и дозы с учетом функции отдельных органов, фено-, генотипных особенностей метаболизма ЛС, возраста пациента и т. п.) .

Для каждого ЛС должны быть определены все этапы исследований, необходимые для восполнения имеющихся информационных «белых пятен» как для групп больных, так и для каждого отдельного пациента. Сомнительной является попытка определять частоту случаев ПР исключительно на основании спонтанных сообщений, принимая во внимание неопределенность этой информации и значительную распространенность «несообщений», сопровождающих этот процесс . Однако угрожающий рост количества сообщений о случаях ПР ЛС или выявление новой редкой, доныне неизвестной ПР ЛС может быть основанием для генерации сигнала относительно определенного ЛС. Так, выявленный нами случай тяжелого некротического поражения кожи синдрома Стивенса-Джонсона при приеме мидекамицина расценен Центром ВОЗ по мониторированию ЛС как сигнальное предупреждение . Принципиальная взаимосвязь между наличием случаев спонтанных сообщений и эпидемиологическими исследованиями и структура определения соотношений в системе спонтанных сообщений представлены на рисунках 1 и 2 (по Puijenbroek Е. Р. ).

Фиксированных, общепринятых процентных соотношений ПР ЛС (или других критериев) оценки безопасности для принятия регуляторных действий по определенному ЛС не существует. Для каждого ЛС имеются данные, содержащиеся в справочниках , о возможности развития той или иной ПР (предсказуемая ПР) с определенной частотой. Соответственное сопоставление рекомендуется со стандартами действующих категорий частоты ПР . ВОЗ выделяет такие критерии оценки частоты развития ПР (таблица 1).

Таблица 1

Категория	Число	Процент
Очень распространенные (частые)*	> 1/10	(> 10%)
Частые	> 1/100 и < 1/10	(> 1% и < 10%)
Нечастые	> 1/1000 и < 1/100	(> 0,1% и < 1%)
Редкие	> 1/10000 и < 1,000	(> 0,01% и < 0,1%)
Очень редкие*	< 1/10000	(< 0,01%)

Частота ПР ЛС рассчитывается по формуле :

Точное соотношение риска обязательно должно определяться при исследованиях, которые ограничены более-менее частыми общеизвестными реакциями. Для ПР, возникающих намного реже в сравнении с общеизвестными, это возможно определить только при проведении специально спланированных пострегистрационных исследований. При этом нужно четко выделять источники этих сообщений, потому что абсолютное число случаев может быть потеряно (пропущено) при обновлении фактов.

В соответствии с существующей в мире правовой базой, при увеличении частоты предусмотренных ПР над зарегистрированной частотой или выявление непредвиденных ПР при применении ЛС, производитель/владелец лицензии/регистрационного свидетельства должен предоставить эту информацию в периодическом отчете по безопасности (Pеriodical Safety Update Report), который должен быть направлен в регуляторный орган в установленные сроки . В отчете производителем/владельцем регистрационного свидетельства проводится анализ данных и излагаются предложения по этому вопросу. Когда полученная информация о ПР ЛС является угрожающей для здоровья пациента, производитель срочно направляет ее в регуляторный орган, не ожидая установленного срока отчета, а также приостанавливает последующее применение подозрительного ЛС до принятия соответствующего решения.

Кроме того, при возникновении сомнений в отношении того или иного ЛС должно проводиться пострегистрационное исследование безопасности (Post-authorisation Safety Study) фармакоэпидемиологическое или клиническое (профиль безопасности ЛС), в соответствии с требованиями регистрационного свидетельства с целью идентификации или определения количества рисков относительно безопасности зарегистрированного ЛС. Форма отчета о пострегистрационном исследовании безопасности предусматривает:

Вступление.
Данные об эффективности и безопасности применения препарата (аналитический обзор литературы).
Цель исследования.
Материалы и методы (дизайн исследования).
Результаты и их обсуждение (с обязательным детальным описанием выявленных побочных реакций, структуры поражения органов и систем организма с указанием их частоты).
Обсуждение и трактовка полученных данных.
Выводы (должны содержать конкретные данные, анализ необходимости внесения изменений в информацию о безопасности ЛС (инструкции для медицинского применения, листки-вкладыши для пациента) и предложенные на этот счет собственником регистрационного свидетельства рекомендации и т. п.)
Список литературы.
Дополнения.

Регуляторный орган на основании этих данных принимает соответствующие решения, о которых информирует ВОЗ, другие международные организации, производителя подозреваемого ЛС и других производителей.

Исследование потребления ЛС в популяции, кроме определения рисков, дает понимание эффективности их использования, т. е. позволяет определить, оправдывает ли лечение конкретным препаратом затраченные средства . Так,

исследование можно проводить с целью определения количества пациентов, получающих конкретные препараты на протяжении определенного периода. Такие подсчеты можно проводить как в отношении всех потребителей лекарств, независимо от того, когда начато применение препарата (распространенность использования), так и сосредоточить внимание на пациенте, который применял данный препарат на протяжении определенного периода (частота использования);
исследование может давать представление об объемах использования за определенный период времени и/или на определенной территории (например, в стране, регионе или лечебном учреждении). Такие описания наиболее информативны, когда они составляют часть системы непрерывной оценки, т. е. когда схема применения рассматривается во времени и можно проследить тенденции в использовании ЛС;
исследователи могут подсчитывать (например, на основании эпидемиологических данных), используется ли ЛС правильно, или избыточно, или недостаточно;
можно установить структуру и характер применения ЛС, а также объемы использования альтернативных препаратов для лечения определенных патологических состояний;
в ходе исследования можно сравнить структуру применения ЛС при определенных заболеваниях с действующими рекомендациями.

Результаты таких исследований можно использовать для определения приоритетов при составлении бюджета здравоохранения. Количество сообщений о случаях, связанных с использованием ЛС или их ПР, можно соотнести с количеством пациентов, получавших препарат, чтобы определить реальные масштабы проблемы. Если удается определить, что то или иное проявление ПР ЛС чаще встречается в конкретной возрастной группе, при лечении определенного заболевания или при установленном режиме дозирования, то уточнение показаний и противопоказаний к медицинскому применению, надлежащей схемы дозирования может оказаться достаточным, чтобы обеспечить более безопасное использование препарата и избежать запрещения его реализации.

Одним из подходов определения безопасности ЛС является изучение их назначений и рецептурный мониторинг. Анализ «случаев» или «контингентов» риска развития часто встречающихся ПР при применении ЛС осуществляется в группах больных от 500 до 3000 лиц по специальным методикам .

Эпидемиологическая информация о ПР ЛС, полученная на основании методик наблюдения, не всегда и не до конца является доказанной и понятной. На это есть свои причины. Во-первых, свойства самого ЛС, его дозовый режим и т. п. не могут быть четко определены, как пол, возраст, индекс массы тела и др. Поэтому определение ПР ЛС зависит от каждого конкретного исследования. Во-вторых, этиология зависимых от ЛС осложнений является комплексной и отличается от обычных нарушений функции органов и систем. Поэтому такие данные необходимо учитывать, когда результаты эпидемиологических исследований подтверждены рандомизированными исследованиями. Так, повышенный риск венозной тромбоэмболии среди женщин, принимавших эстрогены, был выявлен в пяти фармакоэпидемиологических исследованиях. Первоначальное предположение относительно тамоксифена в фармакоэпидемиологическом исследовании выявило повышенный риск венозной тромбоэмболии и подтверждено в большом клиническом исследовании по предупреждению опухоли молочной железы в США .

P. Michel с соавт. проводили сопоставление существующих методов определения частоты возникновения ПР ЛС в многопрофильном стационаре. Проспективный (данные собираются на протяжении срока госпитализации больного) и ретроспективный (данные записей о случаях ПР) методы выявили сопоставимые цифры, при этом первый определял больше предсказуемых случаев ПР, был более валидным. Перекрестный метод показал большое количество псевдоположительных случаев без определения серьезных ПР. Однако ни один из этих методов не был приемлемым для выявления нарушений со стороны половых органов у женщин.

В настоящее время не разработаны стандартные подходы для количественной оценки связи между ПР конкретного ЛС с возможностью принятия соответствующих ограничивающих мероприятий по последующему медицинскому применению этого ЛС. Например, количество случаев ПР в мире при применении хлорамфеникола (левомицетина) на протяжении последних лет увеличивалось и достигло в 2004 году 3% от всех случаев лечения этим ЛС .

Соответствующие рекомендации ВОЗ по этому вопросу заключаются в том, что каждая национальная служба здравоохранения рассчитывает эти показатели только для своей страны и сравнивает их с показателями соответствующего календарного года, количество случаев ПР в котором рассматривается как абсолютная стартовая величина для расчетов . Так, данные отдела фармакологического надзора Государственного фармакологического центра Минздрава Украины (базы данных ПР ЛС) по состоянию на 01.07.2003 г., когда общее количество сообщений достигло 3000 и более (в соответствии с требованиями ВОЗ), решением научно-экспертного совета могут быть приняты как стартовые показатели для расчетов при разных формах анализа ПР ЛС в Украине. Последнее позволяет проводить общую и ежегодную первичную оценку ПР ЛС в Украине по формуле:

Для определения оценки частоты выявления ПР по данным спонтанных сообщений и выполнения соответствующих расчетов необходима следующая дополнительная информация:

данные об объемах продаж ЛС (от частных компаний, аптек, производителей);
данные страховых компаний и служб здравоохранения;
данные по назначению ЛС (от служб здравоохранения, местных органов здравоохранения и непосредственно лечебно-профилактических учреждений);
надлежащая статистическая математическая обработка.

Таким образом, определение частоты проявлений ПР ЛС должно сопоставляться при фармакоэпидемиологических исследованиях с общепринятой в мире частотой ПР ЛС для оценки соотношения польза/риск при медицинском применении ЛС (процент новых случаев к количеству назначений соответствующего ЛС). Недостатком системы спонтанных сообщений является невозможность определения действительной частоты проявлений ПР ЛС. Однако при определенных условиях на основании спонтанных сообщений может быть принято регуляторное решение, в частности, ограничение применения ЛС или рекомендации по досрочному изучению профиля безопасности подозреваемого ЛС на протяжении срока действия лицензии/регистрационного свидетельства, данные которого необходимо сопоставлять с информацией обобщенного отчета производителя об объемах продаж/назначения данного ЛС.

Безопасность ЛС является важным фактором его применения. Целью различных форм фармакологического надзора является распознавание новых, ранее неизвестных побочных эффектов ЛС, анализ их рисков и информирование об этом контролирующих и регуляторных органов, медицинских работников и, соответственно, потребителей. Система спонтанных сообщений, вместе с другими методами оценки, может определить некоторые местные проблемы безопасности, тем самым способствует формированию соответствующих регуляторных, учебно-образовательных и других мероприятий. Каждая страна должна внедрять собственные схемы для идентификации и решения проблем, связанных с безопасностью ЛС .

Литература

Исследования по использованию лекарственных средств. Методы и применение. Под ред. М. Н. Г. Дукеса. Региональные публикации ВОЗ, Европейская серия, 45. ВОЗ, Европейское региональное бюро, Копенгаген-Бишкек, 1995. 219 с.
Фармацевтический сектор: фармаконадзор за лекарственными препаратами для человека / Под ред. А. В. Стефанова. Авт.сост.: Н. А. Ляпунов, Л. И. Ковтун, Е. П. Безуглая и др. К.: МОРИОН, 2003. 216 с.
Официальный сайт Центра по мониторированию лекарственных средств ВОЗ: www.who-umc.org
Официальный сайт Европейского агентства по оценке лекарственных средств (ЕМЕА): http://www.emea.eu.int/home.htm
Alvarez-Requejo A., Carvalja A., Beguad B. et al Underreporting of adverse drug reactions estimate based on a spontaneous reporting schema and a sentinel system.Eur J Clin Pharmacol 1998;54:4838.
Drug Information Handbook, edition 20012002, American Pharmaceutical Association. 1773 p.
Inman W. H. W. ed. Monitoring for drug safety, 2nd ed. Lancaster., MTP Press. 1986.
Introduction to Drug Utilization Research/ WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodologу, WHO Collaborating Centre for Drug Utilization Research Clinical Pharmacological Services. World Health Organization 2003
Jick Н., Rodriguez L., Perez-Gutthann S. Principles of epidemiological research on adverse and beneficial drug effects. Lancet. 1998. 352. Р. 17671770.
Martindale The Extra Pharmacopoeia, Edited by James E. F. Reynolds, 30 edition, London, The Pharmaceutical Press, 1993, 2363 p.
Michel P., Quenon J. L., Sarasqueta A. M., Scemama O. Comparison of three methods for estimating rates of adverse events and rates of preventable adverse events in acute care hospitals. BMJ. 2004. V. 328. P. 19992002.
Puijenbroek E. P. Quantitative Signal Detection in Pharmacovigilance. Thesis. Utrecht 2001.
Report from CIOMS Working Group III. Geneva. 1995.

качественные методы определения отношения польза / риск фармакотерапии

А.П. Переверзев, А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, В.К. Лепахин, Б.К. Романов

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Резюме: В статье представлено описание некоторых современных методов оценки потенциальной пользы и возможных рисков фармакотерапии.

Ключевые слова: отношение польза/риск,фармакотерапия.

qualitative methods of benefit / risk assessment

A.P. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

The Scientific Center on Expertise of Medical Application Products of The Ministry of Health of The Russian Federation, Moscow, Russian Federation

Abstract: in this article authors describe some existing methods of benefit / risk assessment.

Key Words: benefit/risk,assessment,pharmacotherapy.

Регуляторные решения в отношении обращения лекарственных средств (ЛС), принимаются на основании этической экспертизы и постоянного анализа качества и отношения польза/риск фармакотерапии на всех этапах жизненного цикла продукта от разработки до пострегистрационного обращения.

Отношение польза/риск - это сопоставление положительных терапевтических эффектов и всех возможных рисков, связанных с использованием ЛС .

Под положительными терапевтическими эффектами подразумеваются ожидаемые положительные изменения состояния пациента или предот-

вращение негативных последствий, вызванных использованием ЛС (напр. излечение от туберкулеза, профилактика приступов стенокардии, повышение пятилетней выживаемости у онкологических больных, и др.).

Негативные эффекты, ассоциированные с фармакотерапией - это нежелательные реакции (НР) и другие негативные последствия, ассоциированные с проводимой фармакотерапией (напр. ульцерогенное действие НПВС; прямое токсическое действие, вызванное передозировкой препарата, и др.) .

На сегодняшний день разработано порядка 20 методов оценки потенциальной пользы и возможных рисков ле-

карственной терапии, которые можно классифицировать на количественные, полуколичественные и качественные методы, однако, ввиду их несовершенства, а также сложности и многофакторности данного вида анализа «экспертное мнение по-прежнему остается основой оценки «польза/риск» при применении ЛС и кажется маловероятным, что количественные методы могут полностью заменить качественные» .

Одним из первых таких методов является «Метод троек» («Principle of three»), предложенный Ральфом Эд-вардсом (Ralph Edwards) и соавт. в 1996 году .

Данный метод носит описательный (качественный) характер, и заключается в анализе данных, полученных после заполнения специальной таблицы (табл. 1.).

При расчете «шкалы риска» учитывают частоту возникновения трех

Для понимания целей и методов, используемых в данном методе необходимо пояснить значение слова «framework», используемого в его названии.

наиболее часто развивающихся НР и трех наиболее тяжело протекающих НР, в связи с этим данный метод и получил название «Метод троек».

По причине множественности интерпретаций, низкой информативности и субъективизма оценки, применение «Метода троек» на практике ограничено.

Для повышения качества и «прозрачности» проводимой экспертизы, а также с целью создания универсального алгоритма анализа, Ассоциацией разработчиков и производителей фармацевтической отрасли США (US industry association, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhaRMA) была разработана и предложена модель оценки отношения польза/риск, получившая название «BRAT Framework», что является акронимом от «the Benefit-Risk Action team Framework».

«Framework» в контексте PhaRMA BRAT - это совокупность принципов, руководств и инструментов, используемых в процессе отбора, структу-

Таблица 1. «Метод троек» (Edwards R, et al. 1996)

Факторы и степень их выраженности Высокая Умеренная Низкая

1. Симптоматика, при которой применяется лекарственный препарат

Выраженность 30 20 10

Длительность 30 20 10

2. Польза: положительные эффекты при применении п эепарата

Выраженность эффекта 30 20 10

Длительность эффекта 30 20 10

Частота достижения пользы 30 20 10

3. Риск: симптомы нежелательных реакций при применении препарата

Выраженность 30 20 10

Длительность 30 20 10

Частота возникновения 30 20 10

ризации, понимания (интерпретации) и обобщения информации, необходимой для проведения анализа.

Подчеркивается, что это не математическая (числовая) модель .

BRAT Framework представляет собой алгоритм из 6 последовательных шагов, начинающихся со сбора и анализа информации об оцениваемом ЛС, групп пациентов у которых планируется его применять, медицинских технологий, используемых для сравнительной оценки, временных интервалов, а также мнения заинтересованных сторон (регуляторы, спонсоры, пациенты, врачи).

Основным этапом BRAT является построение «древа ценностей» (value tree) (рис. 1.). «Древо ценностей» яв-

ляется инструментом, представляющим собой подробную визуальную карту характеристик (особенностей) или критериев, значимых (критичных) для принятия решения.

Необходимо отметить, что «древа ценностей» отличаются от «древа решений».

Последние представляют собой инструмент для отбора и «взвешивания» различных вариантов. При построении древа ценностей используются только ключевые показатели, необходимые для оценки рисков и пользы.

Преимуществом данного метода является наглядность, значительно облегчающая коммуникации между субъектами обращения ЛС (рис. 2, табл. 2) .

Рисунок 1. Пример построения древа ценностей для гипотетического ЛС

из группы статинов

Рисунок 2. Алгоритм работы с PhaRMA BRAT Framework

Метод PhaRMA BRAT позволяет также на основании использованных допущений и критериев включения добавлять или исключать те или иные результаты (исходы), тем самым уменьшая или увеличивая поле анализа (напр. у отдельных групп пациентов или для отдельных показаний).

По результатам анализа заполняется таблица, представляющая собой резюме ключевых (определенных на этапе построения древа ценностей) критериев (Key Benefit-Risk Summary Table), с числовым отражением значений рисков в группе исследуемого препарата и в группе плацебо, с оценкой разницы рисков и доверительного интервала, и с «форест-диаграммой» для разницы рисков.

Для облегчения трактовки полученных результатов и коммуника-

С точки зрения предлагаемой авторами статистики риск рассчитывается, как отношение количества интересующих событий к общему количеству наблюдений. Относительный риск (RR) рассчитывается, как отношение риска в группе препарата к риску в группе контроля.

Таким образом, если исследуемое вмешательство не отличается от показателей, наблюдаемых в контрольной группе, относительный риск равен 1. Если исследуемое вмешательство снижает риск развития события относительно контрольной группы, то RR < 1; если повышает, то RR > 1. Наименьшее теоретически воз-

можное значение Б,Б, = 0, что означает - в экспериментальной группе событий не наблюдалось.

Разница рисков рассчитывается как разница между риском в группе препарата и риском в группе контроля. Разница рисков описывает абсолютное изменение риска, связанного с исследуемым вмешательством. Если риск, связанный с экспериментальным вмешательством не отличает от риска в группе контроля, то разница рисков будет равна 0.

Если исследуемое вмешательство снижает риск, то разница рисков будет меньше 0, если повышает, то больше 0, при этом она может изменяться только в пределах значений от -1 до 1.

Таблица 2. Этапы работы по системе (модели) BRAT

Название этапа Описание этапа

1. Определение условий, в которых принимается решение Описание фармакологических свойств препарата, его дозировки, лекарственной формы, показаний и противопоказаний к назначению, групп пациентов, медицинских технологий сравнения, временных интервалов, точек зрения заинтересованных сторон (регуляторы, спонсоры, пациенты, врачи)

2. Определение конечных результатов (исходов) Выбор всех важных (значимых) результатов (исходов) и создание первичного древа ценностей (value tree); Определение предварительных показателей / конечных точек для каждого из результатов; Подготовка критериев для включения/исключения конечных точек

3. Сбор и систематизация данных Выявление и анализ всех источников информации (напр. КИ, наблюдательные исследования и т.д.); Формирование таблицы, содержащей все значимые данные, ссылки, а также необходимые пояснения и дополнения

4. Формирование системы (модели, framework) Изменение древа ценностей в соответствии с полученными дополнительными данными (tuning, «настройка»); «Обновление» (оптимизация) исходов/конечных точек (напр. исключение некоторых конечных точек, не важных для заинтересованных сторон)

5. Оценка значимости («взвешивание») полученных результатов В случае необходимости - присвоение исходам/ конечным точка коэффициентов значимости («взвешивание») и ранжирование

6. Работа над ошибками, уточнение интерпретация ключевых показателей Построение графических изображений и таблиц для визуализации и облегчения интерпретации данных; Анализ полученных результатов, проверка и, в случае необходимости, исправление ошибок, коррекция имеющихся информационных «пробелов»; Формирование итогового отчета (Key Benefit-Risk Summary Table)

PhaRMA BRAT является универсальным, структурированным методом, не лишенным, однако, определенного субъективизма. В основе анализа отношения польза/риск по модели BRAT лежат данные клинических исследований, литературных источников, специализированных баз данных и др.

В заключении следует сказать, что отношение потенциальной пользы к возможным рискам являет-

ЛИТЕРАТУРА

ся исключительно важным параметром, определяющим «ценность» лекарственного препарата для пациентов и мощным рычагом государственного регулирования обращения ЛС.

Для эффективного функционирования данного инструмента необходимо создавать новые, и совершенствовать уже имеющиеся методы анализа отношения польза/риск, а также совершенствовать нормативно - правовую базу.

1. Belton, V. & Stewart, T. J. Multiple Criteria Decision Analysis: An Integrated Approach (Kluwer, Boston, MA, 2001).

2. Benefit-risk methodology project: Work package 2 report EMA/549682/2010.

3. Bennett Levitan, Filip Mussen. Evaluating benefit-risk during and beyond drug development: an industry view. Regulatory Rapporteur - Vol 9, No 6, June 2012.

4. Bennett Levitan, International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research 16 th Annual Meeting, May 24, 2011.

5. BS Levitan et al. "Application of the BRAT Framework to Case Studies: Observations and Insights", Clin Pharmacol Ther, 89, 217-224, 2011.

6. CHMP working group on benefit - risk assessment methods, 2008.

7. DIR 2001/83/EC Art 1(28a); DIR 2001/83/EC Art 1(28).

8. Dodgson, J.S., Spackman, M., Pearman, A., & Phillips, L.D. Multi-Criteria Analysis: A Manual (Department for Communities and Local Government, London, 2009).

9. Edwards R, Wiholm BE, Martinez C. Concepts in risk-benefit assessment. A simple merit analysis of a medicine? Drug Saf. 1996 Jul;15(1):1-7.

10. Keeney, R.L. & Raiffa, H. Decisions with Multiple Objectives: Preferences and Value Tradeoffs (Cambridge University Press, NY, 1993).

11. Leviatan, B. A concise display of multiple end points for benefit-risk assessment. Clin. Pharmacol. Ther. (2010); e-pub ahead of print 24 November 2010.

12. PM Coplan, RA Noel, BS Levitan, J Ferguson and F Mussen, Development of a Framework for Enhancing the Transparency, Reproducibility and Communication of the Benefit-Risk Balance of Medicines. Clin Pharmacol Ther, 89, 312-315, 2011.

Всесторонний подход при создании системы управлении качеством в здравоохранении подразумевает максимальный охват всех взаимосвязей в системе и анализ последствий принятого решения. Очевидно, что экспериментальным путем установить и оценить все взаимосвязи в любой, даже самой простой системе, не говоря уже о системе здравоохранения, не представляется возможным. В реальной практике такой подход реализуется через моделирование.

Моделирование как метод широко применяется специалистами в области экономики здравоохранения. В этом случае моделирование позволяет наглядно продемонстрировать выгоду или затраты различных обсуждаемых альтернатив. Моделирование потенциальных расходов, связанных с использованием лекарства в широкой медицинской практике, востребовано при включении ЛС в ограничительные или формулярные списки. Однако наиболее существенным фактором, определяющим выбор ЛС, на наш взгляд, является соотношение между методом медицинского вмешательства (лечением) и собственно клиническим результатом. Рассчитать потенциальную выгоду при назначении ЛС также помогает моделирование.

Существуют как преимущества, так и недостатки моделирования. Прежде всего, моделирование – ресурсосберегающий метод, позволяющий экономить время и финансовые средства, снижать продолжительность и стоимость исследования. Важнейшим достоинством моделирования является возможность оценки влияния вариабельности исходных параметров на результаты (настройка модели). В конечном итоге результаты моделирования могут быть проверены на практике. С другой стороны, в моделях невозможно учесть все особенности, имеющие место в реальной жизни, поэтому при проведении моделирования выделяются ключевые, наиболее важные моменты.

Этапы моделирования

1. Формулировка проблемы и целей моделирования:

прогнозирование окончательных результатов (жестких точек) на основе клинических эффектов («суррогатных» точек) в случаях, когда в клинических исследованиях не изучались отдаленные или опосредованные результаты лечения;

прогнозирование использования медицинских ресурсов в условиях широкой практики на основе данных о действенности, полученной на ограниченной группе больных;

адаптация результатов зарубежных исследований и перенос (экстраполяция) результатов экономического анализа из страны в страну;

при необходимости сделать заключение о целесообразности применения медицинских вмешательств у пациентов, не включавшихся ранее в исследования.

При этом объектами моделирования являются:

применяемые медицинские технологии;

эффективность применения медицинских технологий;

затраты на применение медицинских технологий;

принимаемые решения.

Таким образом, моделирование может быть использовано для оценки как клинических, так и социально-экономических последствий применения тех или иных медицинских технологий.

2. После определения цели моделирования необходимо выбрать критерии эффективности изучаемых медицинских технологий. Этот этап моделирования должен определяться потенциальным потребителем результатов анализа. Например, для лечащего врача наиболее полезными окажутся критерии клинической эффективности медицинских вмешательств (нормализация артериального давления, уровня гемоглобина и т.д. и, соответственно, затраты, приходящиеся на эти показатели). Для пациента – нормализация функциональной активности и скорость исчезновения субъективных симптомов. Организатору здравоохранения важно знать, какое из медицинских вмешательств быстрее и с наименьшими затратами позволяет достичь выздоровления у большего числа людей.

3. Синтез информации и построение модели.

В качестве источников информации для построения модели используются:

достоверные данные экспериментальных исследований (сравнительные исследования, где проводилась оценка альтернативы, лекарственного препарата или медицинской технологии с одной стороны, и стандартов ведения больных в существующей практике, с другой);

результаты собственных фармакоэпидемиологических исследований изучения реального ведения больных на различных этапах оказания медицинской помощи.

Результаты изучения реальной медицинской практики в совокупности с задачами, которые ставит перед собой исследователь, предопределяют будущую модель, а достоверные данные клинических исследований количественно дополняют модель. Одним из вариантов моделирования является математическое моделирование. Использование этого метода позволяет прогнозировать эффективность применения лекарственных средств в реальной клинической практике в рамках фармакоэпидемиологических исследований.

Далее приводятся математические модели, связывающие одну из возможных характеристик эффективности ЛС со следующими показателями: распространенностью заболевания, отношение пациентов к ЛС и лечению, риском интересующего исследователя клинического исхода.

Для оценки потенциальной эффективности лекарственного препарата, применяемого редко (есть резерв использования у пациентов, имеющих показания), рассчитывается число предотвращенных клинических исходов в популяции – NEPP (number of events prevented in your population ):

NEPP = n Pr P RRR P

Для оценки потенциальной эффективности нового, не используемого ранее препарата, используется показатель PPE (number of prevented or postponed events ) – число предотвращенных или отсроченных клинических исходов:

PPE = n PPrRRR P

В формулах (15) и (16) использованы следующие обозначения:

n (number ) – размер популяции;

P(prevalence of disease ) – заболеваемость или распространенность заболевания в популяции;

P(incremental ) – доля пациентов, имеющих показания к лечению (eligible ), у которых возможно получить прирост эффективности при назначении ЛС. Этот показатель рассчитывается как разность доли пациентов, имеющих показания к лечению P (eligible ) и доли пациентов, которые уже получают ЛС P (treated ) и имеют противопоказания P (contra-indication ) и непереносимость P(intolerance ) препарата:

P = [P - (P + P+ P)];

r(untreated ) – риск неблагоприятного клинического исхода среди пациентов с интересующим заболеванием, не принимающих лекарственный препарат:

r=
,

где (1-P ) – доля пациентов, не принимающих препарат

(P (1-RRR )) – доля пациентов, принимающих ЛП, но без эффекта

risk – значение интересующих клинических исходов у пациентов с заболеванием в реальной клинической практике;

P– доля пациентов, имеющих показания к лечению, но не получающих лечения. Рассчитывается как разность между долей пациентов имеющих показания к лечению (P ), и долями пациентов, имеющих противопоказания (P) и непереносимость (P):

P= P – (P + P)

r( probability of event / mean number of events per patien per eligible but untreated patient ) – вероятность события или среднее число событий для пациентов, имеющих показания к лечению, но не получающих лечения. Величина r при использовании в расчетах потенциального эффекта для ранее не применявшихся препаратов не требует коррекции и можно использовать среднее число событий у пациента с определенным заболеванием без учета проводимого больным лечения;

P(adherence ) – приверженность к лечению (соблюдение пациентом назначенного лечения). Если данные о приверженности к лечению отсутствуют, показатель равен единице и считается, что все больные принимают ЛС в соответствии с инструкцией (что на самом деле бывает очень редко);

RRR (relative risk reduction ) – снижение относительного риска, связанное с лечебным вмешательством. Снижение относительного риска отражает уменьшение исходного риска в группе изучаемого вмешательства в отношении интересующего клинического исхода.

Ряд значений для проведения вычислений получают из данных локального аудита лекарственной терапии или локального фармакоэпидемиологического исследования: P , P , risk . Данные о доле больных с противопоказаниями (P), непереносимостью (P) и о приверженности (P) больных либо берутся из РКИ, либо так же могут быть получены при проведении ФИ.

Рассмотрим примеры проведения моделирования. В примерах рассчитаны показатели предотвращенных клинических исходов (PPE и NEPP) для ЛС, назначаемых при ХОБЛ (тиотропия бромид и ипратропия бромид) и в постинфарктном периоде (симвастатин) с целью предупреждения неблагоприятных событий. Оба показателя рассчитаны для населения Республики Беларусь.

Данные получены из проведенных в 2004 году в г. Минске фармакоэпидемиологических исследований 186 больных ХОБЛ и 405 больных, перенесших инфаркт. Сделаны следующие выводы:

при назначении лекарственного препарата «А» (тиотропия бромид) больным ХОБЛ по показаниям, соответствующим клиническим рекомендациям, у всех пациентов с диагностированным и учтенным системой здравоохранения заболеванием удалось бы избежать 37987 обострений в течение одного года. У 186 больных ХОБЛ при применении препарата «А» удалось бы предотвратить 46,5 обострений в течение одного года (пример 9).

при назначении препарата «Б» (ипратропия бромид) больным ХОБЛ по показаниям, соответствующим клиническим рекомендациям, у пациентов с диагностированным и учтенным системой здравоохранения заболеванием удалось бы избежать 8292 обострения в течение одного года. У 186 больных ХОБЛ при применении препарата «Б» удалось бы предотвратить 10 обострений в течение одного года (пример 10).

при назначении препарата «В» (симвастатин) больным, перенесшим инфаркт миокарда, по показаниям, соответствующим клиническим рекомендациям, удалось бы предотвратить 16 случаев сердечно-сосудистой смерти в течение трех лет (пример 11).

Решение: Воспользуемся формулой (16), в которую подставим следующие числовые значения:

В результате получаем, что PPE = 37987 обострений:

PPE = n PPrRRR P =

9600000
(0,98 – 0,09) 1,17 0,24 = 37987

Таким образом, при назначении ЛС «А» по показаниям, соответствующим клиническим рекомендациям, у всех пациентов с диагностированным и учтенным системой здравоохранения заболеванием удалось бы избежать 37987 обострений в течение одного года. Аналогичные расчеты были проведены для 186 больных, включенных в ФИ:

PPE = n PPrRRR P=

186 (0,98 – 0,09) 1,17 0,24 1 = 46,5.

У 186 больных при применении препарата «А» удалось бы предотвратить 46,5 обострений в течение одного года .

Пример 10: Рассчитать число обострений, которое удалось бы предотвратить в течение одного года у пациентов при применении ЛС «Б». Препарат «Б» применяется редко или не в соответствии с рекомендуемыми режимами. Длительность РКИ, обнаруженных при поиске в электронных и прочих источниках, составили не более трех месяцев.

Решение: Воспользуемся формулой (15), в которую подставим следующие числовые значения:

В результате получаем, что NEPP = 1803 чел., или 1,2% от общей популяции избежали бы, по крайней мере, одного обострения в три месяца:

NEPP = n P r P RRR P =

= 9600000
(0,98 – 0,095 – 0,096) 0,167 0,09 1 = 1803

Умножив полученное число больных (1803) на 1,15 (среднее число обострений на одного пациента, перенесшего обострение, в три месяца) получаем число обострений, которых удалось бы избежать в течение трех месяцев всем больным – 2073 обострений, что составит 2073 4 = 8292 обострения в год. Таким образом, при назначении препарата «Б» по показаниям, соответствующим клиническим рекомендациям, у пациентов с диагностированным и учтенным системой здравоохранения заболеванием удалось бы избежать 8292 обострения в течение одного года.

Проведя аналогичные расчеты для 186 больных, изученных в ходе фармакоэпидемиологического исследования, получаем следующий результат: у 186 больных при применении препарата «Б» удалось бы предотвратить 10 обострений в течение одного года.

Примечание: в обоих случаях приверженность больных к лечению считалась равной единице, т.е. все больные принимали ЛС в соответствии с рекомендациями.

Пример 11. По данным ретроспективного анализа медицинской документации за три года наблюдения в кардиологическом диспансере 405 пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ), установлена высокая частота назначения иАПФ, АТЛС и β-адреноблокаторов, однако всего 9,6% пациентов получали ингибиторы КоА-редуктазы (статины). За три года наблюдения пациентов риск развития неблагоприятного исхода (сердечно-сосудистой смерти) составил 17,8%. Учитывая полученные данные, рассчитать число предотвращенных неблагоприятных клинических исходов (смерти) у 405 пациентов, перенесших острый ИМ, при включении статинов в схему лечения.

Решение. Для расчета снижения относительного риска смерти RRR, при условии приема статина использованы результаты рандомизированного клинического исследования 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study). За три года исследования частота развития смертельного исхода в группе плацебо составила 5,4%, а в группе симвастатина – 4,0%. Согласно формулам (12) и (13) находим значение RRR:

RRR = 5, 4 - 4, 0 / 5, 4 = 0, 26.

Используя данные ФИ, согласно формуле (15) рассчитываем число предотвращенных неблагоприятных клинических исходов у 405 пациентов, перенесших острый ИМ, при условии включения статинов в схему лечения. Приверженность пациентов к лечению симвастатином принята за 80%.

Для этого сначала вычисляем риск неблагоприятного клинического исхода у пациентов, не принимающих препарат, учитывая, что

P = 9,6% или 0, 1; risk = 17,8% или 0, 18:

r = risk / (1- P ) + (P (1-RRR),

r = 0, 18 / (1-0, 1) + (0, 1(1-0, 26)) = 0, 2

Затем определяем показатель P RRR при n P = 405; r = 0,2

P RRR = (P - P ) P RRR,

P RRR = (1 – 0, 1) 0, 80, 26= 0, 19

где P = 100% или 1; P = 80% или 0, 8

Тогда учитывая формулу (12)

NEPP = n Pr P RRR ,

NEPP = 4050, 20, 19 = 16

Таким образом, у 405 пациентов, перенесших ИМ, включение в схему лечения симвастатина позволило бы предотвратить 16 случаев смертельных исходов за три года.

1. Понятие о лечении как направленной коррекции физиологических нарушений в организме. Польза и риск при использовании лекарств. Основания для их применения. Оценка безопасности.
2. Сущность фармакологии как науки. Разделы и области современной фармакологии. Основные термины и понятия фармакологии – фармакологическая активность, действие, эффективность химических веществ.
3. Химическая природа лекарств. Факторы, обеспечивающие терапевтический эффект лекарственных средств – фармакологическое действие и плацебо-эффекты.
5. Пути введения лекарств в организм и их характеристика. Пресистемная элиминация лекарств.
6. Перенос лекарств через биологические барьеры и его разновидности. Основные факторы, влияющие на перенос лекарств в организме.
7. Перенос через мембраны лекарственных веществ с переменной ионизацией (уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбальха). Принципы управления переносом.
8. Перенос лекарств в организме. Водная диффузия и диффузия в липидах (закон Фика). Активный транспорт.
9. Центральный постулат фармакокинетики концентрация лекарства в крови – основной параметр для управления терапевтическим эффектом. Задачи, решаемые на основании знания этого постулата.
10. Биодоступность лекарств – определение, сущность, количественное выражение, детерминанты. Понятие о биодоступности
11. Распределение лекарств в организме. Отсеки, лиганды. Основные детерминанты распределения.
Отсеки распределения:
Молекулярные лиганды лс:
12. Константа элиминации, ее сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими параметрами.
13. Период полувыведения лекарств, его сущность, размерность, взаимосвязь с другими фармакокинетическими параметрами.
Период полувыведения – важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий:
14. Клиренс как главный параметр фармакокинетики для управления режимом дозирования. Его сущность, размерность и связь с другими фармакокинетическими показателями.
15. Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств, способы и варианты введения, интервал введения.
16. Введение лекарств с постоянной скоростью. Кинетика концентрации препарата в крови. Стационарная концентрация препарата в крови (Css), время ее достижения, расчет и управление ею.
18. Вводная (загрузочная) доза. Терапевтический смысл, расчет по фармакокинетическим параметрам, условия и ограничения ее использования.
19. Поддерживающие дозы, их терапевтический смысл и расчет для оптимального режима дозирования.
20. Индивидуальные, возрастные и половые различия фармакокинетики лекарств. Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения лекарств.
21. Почечный клиренс лекарств, механизмы, их количественные и качественные характеристики.
22. Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость клиренса от физико-химических свойств лекарственных средств.
23. Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.
24. Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек. Общие подходы. Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата.
25. Коррекция лекарственной терапии при поражении печени и режима дозирования под контролем остаточной функции почек.
26. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ. Стратегия индивидуальной лекарственной терапии.
27. Биотрансформация лекарственных средств, ее биологический смысл, основная направленность и влияние на активность лекарств. Основные фазы метаболических превращений лекарств в организме.
29. Пути и механизмы выведения лекарств из организма. Возможности управления выведением лекарств.
Возможности управления процессами выведения лс:
30. Концепция рецепторов в фармакологии, молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств (типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники).
31. Физико-химические и химические механизмы действия лекарственных веществ.
32. Термины и понятия количественной фармакологии: эффект, эффективность, активность, агонист (полный, частичный), антагонист. Клиническое различие понятий активность и эффективность лекарств.
35. Виды действия лекарственных средств. Изменение действия лекарств при их повторном введении.
36. Зависимость действия лекарств от возраста, пола и индивидуальных особенностей организма. Значение суточных ритмов.
Причины вариабельности действия лс:
38. Оценка безопасности лекарств. Терапевтический индекс и стандартные границы безопасности.
39.Фармакокинетическое взаимодействие лс
1) На этапе всасывания.
2) При распределении и депонировании:
3) В процессе метаболизма
40.Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств. Антагонизм, синергизм, их виды. Характер изменения эффекта лекарств (активности, эффективности) в зависимости от типа антагонизма.
41. Побочные и токсические эффекты лекарственных веществ. Тератогенное, эмбриотоксическое, мутагенное действие лекарств.
45. Медицинские и социальные аспекты борьбы с лекарственной зависимостью, наркоманиями и алкоголизмом. Понятие о токсикоманиях.
43. Учебник Харкевича, стр.69
44. Виды фармакотерапии. Деонтологические проблемы фармакотерапии.
45. Основные принципы лечения и профилактика отравлений лекарственными веществами. Антидотная терапия.
II. Задержка всасывания и удаление из организма не всосавшегося ов:
III. Удаление из организма всосавшегося ов
IV. Симптоматическая терапия функциональных нарушений.
46. Рецепт и его структура. Общие правила выписывания рецепта. Государственная регламентация правил выписывания и отпуска лекарств.
47. Правила выписывания ядовитых, наркотических и сильнодействующих средств.
2) при недостаточности профилактических средств
3) по жизненным показаниям
4) очевидная необходимость, основанная на уровне знаний и опыте
5) стремление к повышению качества жизни
Польза при назначении лекарств:
1) коррекция или устранение причины заболевания
2) облегчение симптомов заболевания при невозможности его лечения
3) замещение лекарственными веществами естественных БАВ, не вырабатываемых организмов в достаточном количестве
4) осуществление профилактики заболеваний (вакцины и др.)
Риск – вероятность того, что результатом воздействия будет вред или ущерб; равен отношению числа неблагоприятных (аверсивных) событий к численности группы риска.
а) неприемлемый (вред > пользы)
б) приемлемый (польза > вреда)
в) незначительный (10 5 – уровень безопасности)
г) осознанный
Оценка безопасности ЛС начинается на уровне химических лабораторий, синтезирующих ЛС. Доклиническую оценку безопасности ЛС проводит Минздрав, FDA и т.д. Если ЛС успешно проходит данный этап, начинается его клиническая оценка, состоящая из четырех фаз: I фаза – оценка переносимости на здоровых добровольцах 20-25 лет, II фаза – на больных добровольцах численностью менее 100 человек, страдающих определенным заболеванием, III фаза - мультицентровые клинические исследования на больших группах людей (до 1000 человек), IV фаза – мониторинг препарата на протяжении 5 лет после его официального разрешения. Если ЛС успешно проходит все эти фазы, оно считается безопасным.
2. Сущность фармакологии как науки. Разделы и области современной фармакологии. Основные термины и понятия фармакологии – фармакологическая активность, действие, эффективность химических веществ.
Фармакология – наука о лекарствах во всех аспектах – теоретическая основа терапии:
а) наука о взаимодействии химических веществ с живыми системами
б) наука об управлении процессами жизнедеятельности организма с помощью химических веществ.
Разделы современной фармакологии:
1) фармакодинамика – изучает а) воздействие ЛС на организм человека, б) взаимодействие различных ЛС в организме при одновременном их назначении, в) влияние возраста и различных заболеваний на действие ЛС
2) фармакокинетика – изучает всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию ЛС (т.е. как организм больного реагирует на ЛС)
3) фармакогенетика – изучает роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма на ЛС
4) фармакоэкономика – оценивает результаты использования и стоимость ЛС для принятия решения о последующем их практическом применении
5) фармакоэпидемиология – изучает применение ЛС и их эффекты на уровне популяций или больших групп людей для обеспечения применения наиболее эффективных и безопасных ЛС
Фармакологическая (биологическая) активность – свойство вещества вызывать изменения в биосистеме (организме человека). Фармакологические вещества = биологически активные вещества (БАВ)
Фармакологическое действие – влияние ЛС на объект и его мишени
Фармакологический эффект – результат действия вещества в организме (модификация физиологических, биохимических процессов, морфологических структур) – количественное, но не качественное изменение в состоянии биосистем (клеток, тканей, органов).
Эффективность ЛС – способность ЛС вызывать определенные необходимые в данном случае фармакологические эффекты в организме. Оценивается на основе «существенных доказательств» - адекватных хорошо контролируемых исследований и клинических испытаний, проводимых экспертами с соответствующей научной подготовкой и опытом в исследовании лекарств данного типа {FDA}

Процесс управления рисками состоит из 3 взаимосвязанных и повторяющихся стадий:

составление характеристики профиля безопасности лекарственного препарата, включая известные и неизвестные аспекты;
планирование деятельности по фармаконадзору по характеристике рисков и выявлению новых рисков, а также повышение общего уровня знаний о профиле безопасности лекарственного препарата;
планирование и осуществление деятельности по минимизации последствий рисков, а также оценка эффективности этой деятельности.

6.2 Структуры и процессы

6.2.1 Принципы управления рисками

Основной целью процесса управления рисками является обеспечение применения лекарственного препарата при максимально возможном превышении пользы определенного лекарственного препарата (или совокупности лекарственных препаратов) над рисками для каждого пациента и для целевых популяций в целом. Это может быть достигнуто путем увеличения пользы или путем снижения рисков. Процесс управления рисками носит цикличный характер и состоит из повторяющихся этапов по определению и анализу рисков и пользы, оценке соотношения «польза — риск» с определением возможности оптимизации, выбору и планированию методов характеристики и минимизации рисков, внедрению мероприятий по характеристике и минимизации рисков, сбору данных с мониторингом эффективности принятых мер.

6.2.2 Ответственность за управление рисками в рамках организации

Основными участниками процесса, непосредственно вовлеченными в планирование управления рисками лекарственных препаратов, являются держатели регистрационных удостоверений и уполномоченные органы государств-членов, ответственные за регулирование процесса обращения лекарственных препаратов.

6.2.2.1 Держатели регистрационных удостоверений

В отношении процесса управления рисками, связанными с выпускаемым лекарственным препаратом, держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за:

а) обеспечение постоянного контроля рисков, связанных с применением лекарственного препарата, в соответствии с требованиями законодательства государств-членов и представление получаемых результатов в соответствующие уполномоченные органы государств- членов;

б) принятие всех необходимых мер для минимизации рисков, связанных с применением лекарственного препарата, а также для достижения максимально возможной пользы, включая обеспечение достоверности информации, представляемой держателем регистрационного удостоверения в отношении лекарственных препаратов, ее своевременное обновление и представление новой информации по мере ее получения.

6.2.2.2 Уполномоченные органы государств-членов

Обязанностями уполномоченных органов государств-членов в отношении процесса управления рисками являются:

а) постоянный мониторинг пользы и рисков лекарственных препаратов, включая оценку сообщений о выявленных нежелательных реакциях, представленных держателями регистрационных удостоверений, медицинскими и фармацевтическими работниками, пациентами и полученных из других источников информации (при необходимости);

б) принятие соответствующих регуляторных мер по минимизации рисков, связанных с лекарственными препаратами, и обеспечение получения максимально возможной пользы, включая обеспечение точности и полноты всей информации, представляемой держателями регистрационных удостоверений в отношении лекарственных препаратов;

в) обеспечение выполнения мероприятий по минимизации рисков на национальном уровне;

г) эффективный обмен данными с заинтересованными сторонами при наличии новой доступной информации. В этот обмен входит предоставление информации в соответствующем формате пациентам, медицинским и фармацевтическим работникам, группам пациентов, научным сообществам и т. д.;

д) обеспечение принятия соответствующих мер минимизации рисков (при их определении) всеми держателями регистрационных удостоверений в отношении как оригинальных, так и воспроизведенных, биоаналогичных лекарственных препаратов;

е) представление информации другим уполномоченным органам государств-членов, в том числе уведомление о любой деятельности по обеспечению безопасности в отношении лекарственного препарата, включая уведомление об изменениях в информации об оригинальном лекарственном препарате.

6.2.3 Цели плана управления рисками

содержит информацию, которая должна соответствовать следующим требованиям:

а) определять и характеризовать профиль безопасности лекарственного препарата;

б) указывать, каким образом можно дополнять дальнейшую характеристику профиля безопасности лекарственного препарата;

в) документально подтверждать принятие мер по предотвращению или минимизации рисков, связанных с применением лекарственного препарата, включая оценку эффективности данных мероприятий;

г) документально подтверждать выполнение пострегистрационных обязательств по обеспечению безопасности применения, введенных при регистрации лекарственного препарата.

6.2.3.2. Для выполнения требований, указанных в пункте 6.2.3.1 настоящих Правил, в информацию, содержащуюся в ПУР, должны быть включены:

а) описание известной и неизвестной информации о профиле безопасности лекарственного препарата;

б) указание, какова степень уверенности в том, что эффективность лекарственного препарата, продемонстрированная у целевых популяций при проведении клинических исследований, будет достигаться в повседневной медицинской практике, и документально подтверждать возможную необходимость исследований эффективности в пострегистрационном периоде;

в) указание планируемого способа оценки эффективности мер по минимизации рисков.

6.2.3.3. ПУР является динамично изменяющимся, самостоятельным документом, который должен обновляться на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата. Для лекарственных препаратов, требующих составления ПООБ, некоторые (части) модули ПУР могут использоваться в целях составления ПООБ.

6.2.4. Структура ПУР

ПУР включает в себя 7 информационных частей:

часть I — обзорная информация по лекарственному препарату;

часть II — спецификация по безопасности:

модуль CI — эпидемиология показаний по целевым популяциям;

модуль CII — доклиническая часть;

модуль CVII — идентифицированные и потенциальные риски; модуль CVIII — обобщенная информация по проблемам по безопасности;

часть III — план по фармаконадзору;

часть IV — план пострегистрационных исследований эффективности;

часть V — меры по минимизации рисков (включая оценку эффективности мер минимизации рисков); часть VI — резюме ПУР; часть VII — приложения.

Если ПУР составляется на несколько лекарственных препаратов, для каждого из лекарственных препаратов должна быть предусмотрена отдельная часть.

6.2.5. Подробное описание каждой части ПУР

6.2.5.1. Часть I ПУР — обзорная информация по лекарственному препарату (лекарственным препаратам)

Данная часть должна содержать административную информацию о ПУР, а также обзорную информацию по лекарственному препарату (лекарственным препаратам), на которое составляется ПУР.

Указанная часть должна содержать следующую информацию:

а) информация об активном веществе:

активные фармацевтические субстанции (действующие вещества) лекарственного препарата (лекарственных препаратов);
фармакотерапевтическая группа (код АТХ (АТС));
наименование держателя регистрационного удостоверения; дата и государство первой регистрации в мире (если применимо);
дата и государство, в котором было начато медицинское применение (если применимо);
количество лекарственных препаратов, которые включены в ПУР;

б) административная информация о ПУР:

дата окончания сбора данных в рамках текущего ПУР; дата представления ПУР и номер версии;
перечень всех частей и модулей ПУР с представлением информации о дате и версии ПУР, в рамках которого в последний раз обновлялись и представлялись часть или модуль;

в) информация по каждому лекарственному препарату, включенному в ПУР:

торговые наименования в государствах-членах;
краткое описание лекарственного препарата (включающее в себя: химический класс, краткое описание механизма действия, важную информацию о его составе (например, происхождение активного вещества биологических лекарственных препаратов, соответствующих адъювантов для вакцин));
показания (одобренные и предлагаемые (если применимо)); режим дозирования (одобренный и предлагаемый (если применимо));
лекарственные формы и дозировка (одобренные и предлагаемые (если применимо));
общемировой регуляторный статус с указанием по странам (дата регистрации или отказа в регистрации, дата размещения на рынке, текущий статус регистрации, пояснительные комментарии).

6.2.5.2. Часть II ПУР — спецификация по безопасности

Целью данной части является представление краткого обзора профиля безопасности лекарственного препарата с указанием известной информации по безопасности, а также определения разделов профиля безопасности, по которым безопасность не является достаточно изученной. Спецификация по безопасности должна представлять собой резюме важных идентифицированных рисков лекарственного препарата, важных потенциальных рисков и важной отсутствующей информации. Спецификация по безопасности в ПУР формирует основу плана фармаконадзора и плана минимизации рисков.

Спецификация безопасности в ПУР включает в себя 8 разделов: модуль CI — эпидемиология показаний по целевым популяциям; модуль CII — доклиническая часть;

модуль CIII — воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований;

модуль CIV — популяции, не изученные в ходе клинических исследований;

модуль CV — пострегистрационный опыт применения; модуль CVI — дополнительные требования к спецификации по безопасности;

модуль CVII — идентифицированные и потенциальные риски; модуль CVIII — обобщенная информация по проблемам по безопасности.

Спецификация по безопасности может включать в себя дополнительные элементы в зависимости от свойств лекарственного препарата, программы его разработки и изучения, включая аспекты качества и их влияние на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата, риска, связанного с формой выпуска, и иных аспектов, модифицирующих профиль безопасности.

6.2.5.2.1. Модуль CI ПУР — эпидемиология показаний по целевым популяциям.

Эпидемиология показаний является предметом описания и оценки в данном модуле. Описание должно включать в себя оценку уровня заболеваемости, распространенности, смертности, распространенных в целевой популяции сопутствующих заболеваний и по возможности должно быть представлено со стратификацией по возрасту, полу и расовому и (или) этническому происхождению. Различия в эпидемиологии в разных регионах также должны подвергаться оценке и описанию. Следует также предоставить информацию о важных сопутствующих заболеваниях целевой популяции и возможном влиянии лекарственного препарата на сопутствующую патологию. В модуль включается информация о предполагаемом назначении лекарственного препарата, например, предназначен ли лекарственный препарат для профилактики заболеваний, для предотвращения некоторых серьезных исходов в связи с определенными заболеваниями или для торможения прогрессирования хронического заболевания. Должен также быть представлен краткий обзор места лекарственного препарата в терапевтическом арсенале лекарственных препаратов.

6.2.5.2.2.Модуль CII ПУР — доклиническая часть.

Данный модуль ПУР должен содержать резюме важных данных, полученных в результате проведения доклинических исследований безопасности, например:

исследование токсичности (ключевые данные о токсичности, полученные в ходе исследования, например, о хронической токсичности, репродуктивной токсичности, эмбриотоксичности, тератогенности, нефротоксичности, гепатотоксичности, генотоксичности, канцерогенности);
данные об общих фармакологических свойствах (например, влияние на сердечно-сосудистую систему, включая удлинение QT-интервала, нервную систему и т. д.);
данные о реакциях взаимодействия лекарственного препарата; иные данные о токсичности.

В модуле должна содержаться информация о значимых токсических свойствах и актуальности выводов при использовании на людях. Значимость данных определяется применительно к свойствам лекарственного препарата, особенностям целевой популяции и опыту применения подобных соединений или подходов к терапии при применении лекарственных препаратов той же группы. Помимо этого, должны обсуждаться аспекты качества, в случае если они могут значимо отразиться на профиле безопасности лекарственного препарата (в частности, важная информация об активном веществе или его примесях, например, генотоксических примесях). Если лекарственный препарат предназначен для применения женщинами детородного возраста, в документе должны быть упомянуты данные о репродуктивной токсичности и влиянии на развитие плода, а также о последствиях использования лекарственного препарата у данной группы пациентов. Информацию по прочим особым группам населения необходимо приводить в зависимости от утвержденных показаний и целевой популяции, а также от необходимости наличия конкретных доклинических данных.

6.2.5.2.3. Модуль CIII ПУР — воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований.

В модуле должны быть представлены данные о пациентах, которые были включены в клинические исследования (на каких группах пациентов изучался лекарственный препарат). Данные должны быть представлены в формате, удобном для анализа, например, в форме таблиц или графиков. Объем исследуемой популяции должен быть подробно описан с указанием данных о количестве пациентов и временного промежутка (в виде «пациенто-лет», «пациенто-месяцев»), в течение которого пациенты подвергались воздействию лекарственного препарата. Данные по популяциям, включенным в клинические исследования, также должны быть стратифицированы в зависимости от типа исследования (популяции, включенные в ослепленное рандомизированное исследование, и популяции, включенные во все клинические исследования). Стратификация популяционных подгрупп таких в случаях, как правило, включает в себя:

возраст и пол;
показания;
дозировку;
расовое происхождение.

Продолжительность воздействия должна быть изображена либо графически (путем нанесения на график точек, соответствующих количеству пациентов и времени), либо в формате таблицы.

В случае необходимости должна быть представлена информация об изучении воздействия на отдельные популяционные группы (беременные женщины, кормящие матери, пациенты с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, нарушениями сердечно-сосудистой системы, подгруппы населения с соответствующим генетическим полиморфизмом). Также должна быть указана степень тяжести нарушения функции почек, печени или сердечно-сосудистой системы, а также генетического полиморфизма).

При представлении данных о возрасте должны быть выбраны категории, которые имеют отношение к целевой популяции. Данные по педиатрическим и пожилым пациентам должны быть разделены в соответствии с принятыми возрастными категориями (например, по категориям 65-74 лет, 75-84 лет и старше 85 лет для пожилых пациентов). Для лекарственных препаратов, обладающих тератогенным действием, стратификация должна строиться исходя из возрастных категорий женской части популяции сообразно детородному потенциалу. Итоговые результаты должны представляться в конце каждой таблицы или диаграммы (по мере необходимости).

За исключением случаев, когда это является необходимым, данные по клиническим исследованиям должны представляться в обобщенной форме с суммированием показателей по графам и разделам (если это обосновано). В случае если одна и та же группа пациентов была включена в более чем одно исследование (например, продолжение открытого наблюдения после окончания клинического исследования), она включается в таблицу по группе возраста, пола и расы один раз. В случае если между таблицами возникает несоответствие по числу пациентов, должны быть даны соответствующие разъяснения.

Если ПУР представляется вместе с заявлением на внесение нового показания, отдельно в начале данного модуля и в сводных таблицах должны быть представлены данные по новой лекарственной форме или способу введения, данные клинических исследований, специфичные для данного показания.

6.2.5.2.4. Модуль CIV ПУР — популяции, не изученные в ходе клинических исследований.

В данном модуле ПУР должна быть представлена информация о том, какие подгруппы пациентов целевых популяций не были изучены или были изучены лишь в ограниченной степени в пределах групп пациентов, включенных в клинические исследования. Ограничения клинических исследований также должны быть представлены с точки зрения релевантности критериев включения и невключения в отношении целевых популяций, а также различий, которые могут возникнуть в зависимости от параметров исследований (например, больничная или общая практика). Выводы о возможности прогнозирования безопасности для целевых популяций должны основываться на точной и подробной оценке ограничений имеющихся данных клинических исследований либо их отсутствии для каких-либо подгрупп. Также должна быть представлена информация об ограничениях клинической базы данных в отношении выявления нежелательных реакций по следующим причинам:

количество включенных в исследования пациентов; кумулятивное воздействие лекарственного препарата (например, специфическая органотоксичность);
длительность применения (например, при оценке канцерогенности).

Если отсутствующая информация может представлять серьезный риск для целевых популяций, сведения об этом также следует включить в качестве проблемы по безопасности в модуль CVШ ПУР.

6.2.5.2.4.1. Рассматриваемые группы пациентов должны включать следующие популяции (но могут не ограничиваться ими):

педиатрическая популяция — дети (от рождения и до 18 лет с учетом различных возрастных категорий или (при необходимости) с учетом других групп, значимых с точки зрения развития, то есть с учетом конкретных периодов развития);
пожилые пациенты. Должны оцениваться последствия применения лекарственных препаратов у пациентов в возрасте старше 65 лет. Оценка соответственным образом должна учитывать наиболее пожилых представителей данной группы. Оценка влияния сопутствующей патологии или нарушения функции органов (например, почек, печени) применительно к данной популяционной подгруппе делается с учетом возможного одновременного наличия нескольких факторов (например, множественной сопутствующей патологии и многокомпонентной лекарственной терапии, оказывающих одновременное воздействие, модифицирующее профиль безопасности лекарственного препарата). Следует оценить необходимость проведения в плановом порядке лабораторного скрининга при назначении лекарственного препарата в данной подгруппе пациентов. В оценке должны отдельно рассматриваться нежелательные реакции, которые могут представлять особую опасность для пожилых пациентов (например, головокружение или воздействие на центральную нервную систему);
беременные или кормящие женщины. Если в целевую популяцию входят женщины детородного возраста, должны рассматриваться последствия применения лекарственного препарата в период беременности и кормления грудью. Если лекарственный препарат не предназначен специально для применения во время беременности, необходимо оценить исходы и течение любых беременностей, которые были зафиксированы в ходе клинического исследования лекарственного препарата. Если условием включения в клиническое исследование было применение контрацептивных средств, анализ течения и исходов беременности также должен включать анализ причин, по которым принятые меры контрацепции не имели успеха (если применимо), а также последствий для использования в менее контролируемых условиях повседневной медицинской практики;
пациенты с нарушениями функции печени;
пациенты с нарушениями функции почек;
пациенты с прочими значимыми сопутствующими заболеваниями (например, сердечно-сосудистой патологией, иммунодефицитными состояниями);
пациенты, степень тяжести заболевания которых отличается от изученной в ходе клинических исследований. Должен рассматриваться любой опыт применения лекарственного препарата у пациентов с различной степенью тяжести заболевания, в частности, если заявляемое показание ограничено в отношении пациентов с конкретной степенью тяжести заболевания;
подгруппы пациентов, являющихся носителями известного и релевантного генетического полиморфизма. Должна быть рассмотрена степень фармакогенетического влияния, влияние применения лекарственного препарата у пациентов с неизвестными или различными генотипами, последствия использования генетических биомаркеров в целевой группе пациентов. Следует оценить возможное влияние на целевую популяцию, а также определить, насколько применение лекарственного препарата у пациентов с неизвестным или отличным генотипом может представлять собой проблему по безопасности. Если потенциально клинически значимый генетический полиморфизм был определен, но не полностью изучен в ходе клинической программы разработки, это следует рассматривать как отсутствующую информацию и (или) потенциальный риск. Также эта информация должна быть отражена в спецификации по безопасности и в плане фармаконадзора. Определение данного явления как проблемы по безопасности оценивается исходя из клинической значимости возможных последствий;
пациенты различного расового и (или) этнического происхождения. Должны рассматриваться опыт применения на пациентах различного расового и (или) этнического происхождения, а также влияние данного различия на эффективность, безопасность и фармакокинетику в целевых популяциях. При наличии вероятности влияния различий расовой или этнической принадлежности на эффективность лекарственного препарата делается оценка возможной необходимости проведения пострегистрационных исследований эффективности.

6.2.5.2.5. Модуль CV ПУР — пострегистрационный опыт применения.

Целью данного модуля ПУР является представление информации о количестве пациентов, которым на пострегистрационном этапе применения назначался лекарственный препарат, особенностях применения в пострегистрационной медицинской практике, включая назначение особым группам пациентов, указанным в модуле CIV ПУР, о количестве пациентов, включенных в наблюдательные исследования, в ходе которых были собраны данные по безопасности и приняты регуляторные меры для приведения информации по безопасности лекарственных препаратов в соответствие с имеющимися данными.

6.2.5.2.5.1. Модуль CV ПУР. Раздел «Регуляторные действия и действия держателя регистрационного удостоверения, связанные с безопасностью лекарственного препарата».

В данном разделе модуля указываются все регуляторные действия на любом рынке, предпринятые в связи с выявленными проблемами по безопасности лекарственного препарата (в том числе по инициативе держателя регистрационного удостоверения). Данный перечень должен содержать перечисление и описание предпринятых регуляторных действий с указанием страны и даты. При составлении обновлений ПУР в данной части должны быть описаны действия, предпринятые с момента последнего представления ПУР, с кратким описанием причин их принятия.

6.2.5.2.5.2. Модуль СУ ПУР. Раздел «Результаты пострегистрационного применения, полученные не в ходе клинических исследований».

По результатам реализации лекарственного препарата на различных рынках держатель регистрационного удостоверения представляет совокупные данные по количеству пациентов, подвергшихся воздействию на пострегистрационном этапе. Данные должны быть стратифицированы (по возможности) по соответствующим категориям, включающим возраст, пол, показания, дозу и географический регион. В зависимости от лекарственного препарата применяются дополнительные переменные стратификации (например, количество курсов вакцинации, путь введения или продолжительность лечения). Необходимо сделать количественную и дифференцированную оценку воздействия лекарственного препарата с использованием обоснованной методики расчета воздействия исходя из особенностей применения и целевых популяций. Выполнение расчета воздействия исходя из количества реализованного лекарственного препарата в весовом или количественном измерении и соотнесения его со средней рекомендуемой дозой возможно только в случае, если лекарственный препарат во всех случаях назначается в одной дозе и имеет одинаковый фиксированный курс применения. Этот способ не является применимым для большинства лекарственных препаратов, поскольку их режимы дозирования и курсы применения, как правило, нефиксированы.

Для лекарственных препаратов с различными путями введения расчет воздействия должен быть сделан отдельно для каждого пути введения (если возможно). Уполномоченные органы государств-членов могут запросить дополнительную стратификацию данных по воздействию (например, данные по воздействию в различных возрастных группах или в рамках различных утвержденных показаний). Однако, если лекарственный препарат применяется по различным показаниям, в разных режимах дозирования, либо присутствуют иные факторы, удовлетворяющие критериям стратификации, держатель регистрационного удостоверения изначально должен представлять данные с соответствующей стратификацией (если ее проведение принципиально возможно).

6.2.5.2.5.3. Модуль СУ ПУР. Раздел «Результаты пострегистрационного опыта применения у групп пациентов, не изученных в ходе клинических исследований».

Если пострегистрационное использование лекарственного препарата было зафиксировано у особых групп пациентов, определенных в модуле CIV ПУР как подвергавшихся ограниченному воздействию или вовсе не подвергавшихся воздействию, следует представить оценку числа пациентов, подвергшихся воздействию, и указать метод расчета вне зависимости от того, использовался ли лекарственный препарат по утвержденным показаниям или вне утвержденных показаний к применению. При применении у педиатрической популяции должна быть сделана ссылка на раздел «Особые аспекты применения в педиатрии» модуля СУХ ПУР. Также должна быть представлена информация в профиле безопасности лекарственного препарата в отношении этих особых групп пациентов по сравнению с остальной частью целевой популяции. В разделе должна быть представлена любая информация о возможном изменении профиля пользы (профиля эффективности) в особой группе пациентов. Любые особые группы пациентов, оказавшиеся в зоне повышенного или пониженного риска в отношении конкретного аспекта профиля безопасности, также должны быть рассмотрены в рамках оценки специфического риска в модуле СУ ПУР, но в данном разделе следует указание о рисках и группах пациентов, подверженных им.

6.2.5.2.5.4. Модуль СУ ПУР. Раздел «Утвержденные показания к применению и фактическое применение».

Для обновления спецификации по безопасности должны быть сделаны конкретные ссылки на то, каким образом фактическое применение в медицинской практике отличалось от применения, прогнозируемого в модуле СУП ПУР, и от одобренных показаний и противопоказаний к применению (использование вне утвержденных показаний к применению). В данный раздел включается информация, полученная из исследований использования лекарственного препарата (или в результате других обсервационных исследований, в которые было включено исследование показаний к применению лекарственного препарата), включая исследования использования лекарственного препарата, которые проводились по запросу уполномоченных органов государств-членов для целей, отличных от управления рисками.

Применение не в соответствии с утвержденными показаниями включает, помимо прочего, неодобренное применение у педиатрических пациентов различных возрастных категорий, а также применение по неодобренным в ОХЛП показаниям в случаях, если это применение происходит не в рамках клинического исследования.

В случае если у уполномоченного органа государства-члена возникают опасения в отношении имеющегося применения лекарственного препарата по неодобренным показаниям, держатель регистрационного удостоверения должен количественно оценить данное применение с указанием использованного метода оценки получения данных.

6.2.5.2.5.5. Модуль СУ ПУР. Раздел «Применение в ходе эпидемиологических исследований».

Данный раздел содержит перечень эпидемиологических исследований, которые включали (включают) сбор и оценку данных по безопасности. Должна быть представлена следующая информация: название исследования, тип исследования (например, когортное исследование, исследование «случай-контроль»), изучаемая популяция (включая наименование государства и другие популяционные характеристики), продолжительность исследования, количество пациентов в каждой категории, заболевание (при необходимости), статус исследования (завершено или продолжается). Если исследование было опубликовано, в данный раздел ПУР должна быть включена ссылка, а в приложении № 7 к ПУР представлена соответствующая публикация.

6.2.5.2.6. Модуль СУ ПУР — дополнительные требования к спецификации по безопасности.

6.2.5.2.6.1. Модуль СУ ПУР. Раздел «Потенциальный риск передозировки».

Особое внимание следует уделить лекарственным препаратам, в отношении которых существует потенциальный риск передозировки как преднамеренной, так и случайной. Примеры включают лекарственные препараты с узким терапевтическим интервалом или лекарственные препараты, которые могут вызвать обширные дозозависимые токсические реакции и (или) в отношении которых существует высокий риск преднамеренной передозировки у целевой популяции (например, при депрессии). В случае определения риска передозировки как проблемы по безопасности по данному аспекту безопасности предлагаются дополнительные меры в состав соответствующих мер минимизации рисков, изложенных в модуле V ПУР.

6.2.5.2.6.2. Модуль CVI ПУР. Раздел «Потенциальный риск передачи инфекционных агентов».

Держатель регистрационного удостоверения должен сделать оценку потенциального риска передачи инфекционных агентов. Это может быть связано с характером производственного процесса или используемыми материалами. В отношении вакцин необходимо рассмотреть любой потенциальный риск передачи живого вируса.

6.2.5.2.6.3. Модуль CVI ПУР. Раздел «Потенциальный риск злоупотребления и использования в незаконных целях».

В разделе следует сделать оценку потенциального риска злоупотребления и использования лекарственного препарата в незаконных целях. Необходимо рассмотреть целесообразность мер (при необходимости) по ограничению злоупотребления и использования лекарственного препарата в незаконных целях (например, использование специальных красителей и (или) ароматизаторов в лекарственной форме, ограничение размера упаковки и контролируемое распространение лекарственного препарата).

6.2.5.2.6.4. Модуль CVI ПУР. Раздел «Потенциальный риск возникновения ошибок при назначении или приеме лекарственных препаратов».

Держатель регистрационного удостоверения должен регулярно проводить оценку возможности возникновения ошибок при назначении или приеме лекарственных препаратов. В частности, до поступления лекарственного препарата на рынок он должен оценить общие источники ошибок при назначении или приеме лекарственного препарата. В ходе разработки и на этапе проектирования выхода лекарственного препарата на рынок заявитель должен принять во внимание возможные причины возникновения ошибок при назначении или приеме лекарственных препаратов. Должны учитываться наименование, характеристики формы выпуска (например, размер, форма и цвет лекарственной формы и упаковки), информация в ОХЛП (например, в отношении разведения, парентерального пути введения, расчета дозы) и маркировка лекарственного препарата. Необходимо следовать требованиям по обеспечению читаемости маркировки и информации для пациента. Если использование лекарственного препарата имеет потенциальный риск нанесения серьезного вреда из-за неправильного пути введения, следует также рассмотреть вопрос о том, как избежать подобного неправильного пути введения. Это опасение в особенности обоснованно, когда частью рутинной медицинской практики является применение лекарственного препарата совместно с другими лекарственными препаратами, вводимыми каким-либо потенциально опасным путем. В данном случае риск возникновения ошибок при назначении лекарственного препарата должен рассматриваться в качестве проблемы по безопасности.

При наличии форм с различной дозировкой лекарственного препарата оценивается достаточность визуальной (или физической) дифференциации между лекарственными препаратами с различными дозировками и между лекарственными препаратами, как правило, назначаемыми или принимаемыми одновременно. В случае если на рынке имеются другие лекарственные препараты с тем же действующим веществом, для которых не была подтверждена биоэквивалентность, должны быть предложены меры предупреждения медицинских ошибок и минимизации риска.

Если лекарственный препарат предназначен для использования у слабовидящей группы населения, особое внимание необходимо уделить возможности совершения ошибки при приеме лекарственного препарата, которые при установлении риска должны рассматриваться в качестве проблемы по безопасности.

Оцениваются риск и меры по предотвращению случайного проглатывания или других случаев непреднамеренного использования детьми.

Ошибки при приеме лекарственного препарата, выявленные в ходе разработки продукта, включая клинические исследования, должны быть рассмотрены, а также должна быть представлена информация о самих ошибках, их потенциальных причинах и способах их устранения. В случае необходимости следует указать, каким образом все указанные риски были приняты во внимание на окончательных стадиях разработки лекарственного препарата.

В случае если в ходе пострегистрационного периода были выявлены нежелательные реакции, явившиеся результатом медицинских ошибок, они должны быть рассмотрены в обновлении ПУР и предложены пути минимизации ошибок.

В случае изменениях состава и дозировки лекарственного препарата риск возникновения ошибок при приеме лекарственного препарата должен рассматриваться в качестве проблемы по безопасности, а меры, которые будут предприняты держателем регистрационного удостоверения для предотвращения перепутывания между старым и новым лекарственным препаратом, приводятся в рамках плана минимизации рисков. Оценивается целесообразность мероприятий по минимизации рисков в отношении изменений формы представления, размера упаковки, пути введения или прочих характеристик выпускаемого лекарственного препарата.

Если лекарственный препарат должен применяться вместе с медицинским устройством (встроенным или нет), необходимо рассмотреть все факторы опасности, которые могут представлять риск для пациента (неисправность медицинского устройства).

6.2.5.2.6.4. Модуль СVI ПУР. Раздел «Особые аспекты применения в педиатрии».

В данном разделе рассматриваются следующие аспекты использования лекарственных препаратов в педиатрии, не указанные в модуле СVI ПУР:

а) проблемы, выявленные в плане педиатрических исследований. Указываются любые рекомендации по последующему длительному мониторингу безопасности и эффективности при применении у пациентов педиатрической популяции. В случае если данный аспект более не является предметом опасений по безопасности, должно быть дано соответствующее объяснение и обоснование.

Предложения о проведении определенных долгосрочных педиатрических исследований необходимо рассмотреть на момент подачи заявления на введение педиатрических показаний. Если существуют сомнения в отношении необходимости данных долгосрочных педиатрических исследований, надлежит представить соответствующие обоснования;

б) потенциал для педиатрического использования вне утвержденных показаний к применению. Следует оценить риск применения лекарственного препарата вне утвержденных показаний к применению у педиатрической популяции либо какой-либо ее части, в случае если нозология, являющаяся одобренным показанием применения лекарственного препарата, также встречается и в педиатрической популяции, но применение у последней не является одобренным. Все возможные фактические направления применения лекарственного препарата следует отразить в разделе «Опыт пострегистрационного применения» модуля СУ ПУР (как это указано в пункте 6.2.5.2 настоящих Правил) и в разделе «Результаты пострегистрационного применения у групп пациентов, не изученных в ходе клинических исследований» модуля СУ ПУР (как это указано в пункте 6.2.5.3 настоящих Правил).

6.2.5.2.6.6. Модуль СVI ПУР. Раздел «Прогнозируемое пострегистрационное использование».

Для предрегистрационного ПУР или при подаче заявления на введение значительных изменений в показания по медицинскому применению держатель регистрационного удостоверения должен представить подробную информацию о прогнозируемом направлении применения, предполагаемом применении лекарственного препарата с течением времени, положении лекарственного препарата в терапевтическом арсенале.

Необходимо сделать оценку потенциальной возможности применения лекарственного препарата вне одобренных показаний к применению.

6.2.5.2.7. Модуль СVII ПУР. «Идентифицированные и потенциальные риски».

Данный модуль ПУР содержит информацию о важных идентифицированных и потенциальных рисках, связанных с использованием лекарственного препарата, включая информацию о выявленных и потенциальных нежелательных реакциях, выявленном и потенциальном взаимодействии с другими лекарственными препаратами, продуктами питания и другими веществами, а также о фармакологических классовых эффектах.

6.2.5.2.7.1. Модуль СVII ПУР. Раздел «Новые идентифицированные риски».

В данном разделе должны быть перечислены проблемы по безопасности, выявленные со времени последнего представления ПУР, которые будут подробно проанализированы в соответствующем разделе модуля СУП ПУР. В данном разделе указываются причинный фактор проблемы по безопасности, информация о том, является ли данный аспект риска важным идентифицированным или важным потенциальным риском, дается обоснование по возможным необходимым мерам минимизации рисков или новым специальным исследованиям по данному аспекту риска.

6.2.5.2.7.2. Модуль СVII ПУР. Раздел «Подробная информация о важных идентифицированных и важных потенциальных рисках».

В данном разделе представляется подробная информация о наиболее важных идентифицированных и важных потенциальных рисках. Данный раздел должен быть кратким и не должен представлять собой выборку данных из таблиц и списков нежелательных реакций, возникших в результате клинических исследований, либо копировать предлагаемое или фактическое содержание раздела «Нежелательные реакции» ОХЛП.

Понятие важного риска зависит от нескольких факторов, включая воздействие на отдельного пациента, серьезность риска и влияние на здоровье населения. Любой риск, который должен или может быть включен в противопоказания или предупреждения и меры предосторожности ОХЛП, необходимо включать в данный раздел. Взаимодействия, имеющие важное клиническое значение и важные фармакологические классовые эффекты, также следует включать в данный раздел. Кроме того, риски, которые обычно не настолько серьезны, чтобы в отношении их требовались конкретные предупреждения или меры предосторожности, но которые возникают в отношении значительной части исследуемой группы населения, влияют на качество жизни пациента, что может привести к серьезным последствиям при отсутствии надлежащего лечения (например, сильная тошнота и рвота, связанная с химиотерапией или иной лекарственной терапией), следует рассмотреть на предмет включения в данный раздел.

Для некоторых лекарственных препаратов должны быть рассмотрены риски, связанные с утилизацией использованного лекарственного препарата (например, для трансдермальных пластырей). Также могут быть случаи возникновения экологической опасности при утилизации лекарственного препарата из-за известного пагубного воздействия на окружающую среду (например, вещества, которые являются особенно опасными для водной флоры и фауны и которые не должны быть утилизированы на свалках).

Представление данных о рисках должно включать в себя следующую подробную информацию:

частота;
воздействие на здоровье населения (степень тяжести, серьезность, обратимость, исход);
воздействие на отдельного пациента (влияние на качество жизни);
факторы риска (в том числе факторы, касающиеся пациента, дозы, период риска, аддитивные или синергичные факторы);
предотвратимость (то есть предсказуемость, возможность предотвратить развитие или возможность выявления на начальном этапе);
возможный механизм развития;
источник данных и уровень доказательности.

Данные по частоте развития должны быть приведены с учетом достоверности и указанием источника данных по безопасности. Частота развития не должна оцениваться на основании данных спонтанных сообщений, поскольку данный метод не позволяет выполнять оценку параметра частоты с требуемым уровнем достоверности. Если в отношении важных идентифицированных рисков необходимо вычислить точную частоту, следует основываться на систематических исследованиях (например, клинические исследования или эпидемиологические исследования), в которых известно точное число пациентов, подвергающихся воздействию лекарственного препарата, и число пациентов, у которых отмечалось проявление соответствующего идентифицированного риска.

Должно быть указано, какой используется показатель частоты, то есть в каких единицах измерения выражен знаменатель (например, количество пациентов, пациенто-дней или эквивалентных единиц (курсы лечения, рецепты и т.д.)). Также следует указать доверительные интервалы. При использовании единицы измерения «количество пациентов в установленный промежуток времени» необходимо основываться на предположении о том, что функция опасности должна быть практически постоянной в течение последующего времени. В противном случае ее следует разбить на соответствующие категории, в рамках которых выполняется предположение о постоянстве. Это особенно важно, если длительность лечения представляет собой фактор риска. В случае необходимости следует определить период наибольшего риска. Частота идентифицированного риска должна быть представлена для популяции в целом и для соответствующих популяционных подгрупп.

Что касается важных идентифицированных рисков, необходимо представить информацию о превышении частоты развития таковых в группе сравнения. Необходимо также обобщить данные по времени до начала развития нежелательных событий с использованием методов оценки выживаемости. Может быть использована функция совокупных рисков для представления данных по кумулятивной вероятности развития нежелательных реакций.

В отношении потенциальных рисков необходимо представить данные о базисной частоте (распространенности) в целевой популяции.

В ПУР, включающем в себя единичные лекарственные препараты, риски, касающиеся непосредственно показаний к применению или состава, как правило, рассматриваются как отдельные проблемы по безопасности (например, случайное внутривенное введение может представлять собой проблему по безопасности для отдельного лекарственного препарата как для его пероральной лекарственной формы, так формы для подкожного введения).

В ПУР, включающем в себя несколько лекарственных препаратов, которые могут иметь значительные различия в отношении идентифицированных и потенциальных рисков, целесообразно классифицировать риски, чтобы показать, какой риск имеет отношение к какому лекарственному препарату. В данной классификации необходимо предусмотреть следующие заголовки:

а) риски, связанные с действующим веществом. В эту категорию могут входить важные идентифицированные или потенциальные риски, общие для всех составов лекарственных препаратов, способов введения и целевых групп населения. Вероятнее всего, в данную категорию попадет большинство рисков, характерных для большинства лекарственных препаратов;

б) риски, связанные с определенным составом или способом введения. Могут включатся в ПУР с двумя лекарственными формами лекарственного препарата (например на форму для внутримышечного введения пролонгированного действия и форму для перорального введения. При этом дополнительные риски, касающиеся случайного внутривенного введения, очевидно, не будут касаться лекарственных препаратов для перорального введения);

в) риски, связанные с целевой популяцией. Педиатрическая популяция представляет собой наиболее очевидный пример целевой популяции, в отношении которой могут проявляться дополнительные риски, касающиеся физического, психического и полового развития, что не будет применимо к лекарственному препарату, предназначенному исключительно для взрослых пациентов;

г) риски, связанные с переходом на отпуск лекарственного препарата без рецепта.

6.2.5.2.7.3. Модуль СVIIМ ПУР. Раздел «Идентифицированные и потенциальные взаимодействия, включающие взаимодействия с другими лекарственными препаратами и продуктами питания».

О вопросе определения соотношения «пользариск» лекарственных средств. Оценить соотношение пользы и риска ЛС, вызывающие психические расстройства