Современные теория старения живого организма и концепция гомеостаза. Основные научные теории старения 12 теорий старения

Существует огромное количество классификаций теорий старения, исследователи выделяют множество групп- теории программированного старения, стохастические (вероятностные), молекулярно-генетические, нейроэндокринные и многие другие. Разделение это весьма условно, т.к. теории должны охватывать все механизмы, задействованные в процессе старения. Механизмы старения достаточно сложны и многообразны. Сегодня существует несколько альтернативных теорий, которые отчасти противоречат друг другу, а отчасти – дополняют. Сейчас научный мир все больше интересуется проблемой старения, созданы институты по этой проблеме, исследовательские группы и т.д. Накапливается огромный объем данных и, может быть уже очень скоро процесс старения будет разгадан.
Рассмотрим теории старения в порядке, данном в знаменитой монографии Бена Беста "Механизмы старения 2006 года. Больше информации об известном можно найти на его персональном сайте .

Эволюционная теория и видо-специфичное старение

Эта теория зародилась когда Рассел Уоллес(Russell Wallace), знаменитый эволюционист, работавший с Дарвином, выдвинул идею о том, что долголетие, превышающее возраст потомства невыгодно для видов. Дети и родители конкурируют за ресурсы. Это может свидетельствовать в пользу идеи о генетически- программируемом старении . Дополнительным аргументом является программируемое кортикостероид-опосредованное саморазрушение лосося после нереста. Но как заметил биолог Герман Медавар (Herman Medawar), если бы не было старения, то не было бы необходимости в размножении.
Если старение- продукт действия сил эволюции, то оно должно быть программируемым. Но большая часть животных в природе гибнет от несчастных случаев, конфликтов и болезней, и в этих условиях кажется сомнительным, что старение предопределено эволюцией. С другой стороны- уже на ранних стадиях старения снижается способность животного выжить, таким образом происходит селекция против старых особей.
Представители альтернативной точки зрения сравнивают генетическое программирование с конструированием спутника для сбора информации о планете. Конструирование сконцентрировано на том, чтобы гарантировать, что спутник достигнет места назначения и представит собранные данные когда облетит планету. Аналогия очень образная, под спутником подразумевается репродуктивный период. Одной из целей репродукции является разрушение особи.


Широкий диапазон продолжительности жизни разных видов кажется убедительным доказательством того, что старение генетически предопределено. Слон живет в 10-20 раз дольше, чем мышь, но число сердцебиений у них одинаковое в течение жизни, просто у слона 30 в минуту, а у мыши 300. Оба вида делают 200 млн. дыхательных движений. Оба имеют метаболический потенциал около 200 ккал (он характерен и для других млекопитающих, но у человека он равен приблизительно 800ккал- мозг использует больше энергии, чем любой другой орган). Геронтологи, которые сравнивали продолжительности жизни различных видов, объясняют это противоречие тем, что корреляция продолжительности жизни и веса гораздо лучше, чем корреляция с массой мозга у приматов.
Значимые характеристики вида также влияют на продолжительность жизни у разных видов: большой размер, способность летать, мозг, наличие иголок, раковины или панциря, холоднокровность. Все, кроме последней характеристики, снижает уязвимость для хищников.
Конкуренция особей одного вида за партнеров и ресурсы более важна, чем хищники и другие опасности. Эволюционные силы позволяют развиваться более сильным и устойчивым животным, это подразумевает и оставление как можно большего числа потомков, и каждый потомок должен получать больше заботы и ресурсов. Выживание генов лучше обеспечивается увеличением продолжительности жизни и репродуктивного периода "репродуктивно-успешных" взрослых особей, у которых будет больше потомства, значительное число которых не выживет и не станет репродуктивно-активными особями.
Коротко-живущие организмы растрачивают метаболическую энергию на антиоксиданты и репарацию ДНК вместо того, чтобы использовать ее для роста и репродукции. Когда у животного есть враги, то эволюция вкладывает некоторые ресурсы в быструю репродукцию и репарацию (в том числе и репарацию ДНК), а большее количество генетических ресурсов в удлинение репродуктивного периода (а значит удлиняется и продолжительность жизни). Например, у птиц мембрана митохондрий содержит большое количество ненасыщенных жирных кислот, что делает их менее уязвимыми для перекисного окисления. Белковый комплекс дыхательной цепи митохондрий генерирует у птиц меньше , чем у млекопитающих. Это свидетельствует о том, что животные с хорошо сконструированными клетками могут жить несколько столетий . Человеческие стволовые клетки теоретически могут жить миллионы лет благодаря усиленной продукции ферментов ДНК- репарации, антиоксидантных ферментов и теломеразы.

Эволюционные биологи проводят эксперименты по искусственной селекции для определения роли эволюции в детерминации продолжительности жизни. Подобные исследования проводит Майкл Роуз (Michael Rose) из Department of Ecology and Evolutionary Biology , University of California. В своих работах он исследовал многие поколения дрозофил и определил, что те особи, которые оставляют потомство в конце жизненного цикла, живут на 30% дольше других. Нагрузка при увеличенной продолжительности жизни определяет повышенный уровень SOD, CAT и ксантиндегидрогиназы, а также белков теплового шока, это увеличивает сопротивляемость стрессу. Например, экспрессия Hsp22 (одного из белков теплового шока) у долгоживущих особей в 2-10 раз выше.
Статьи доктора Роуз:
Отсроченное старение и сопротивляемость обезвоживанию у Drosophila melanogaster.

К сожалению такие разносторонние исследования проводятся на лабораторных моделях, которыми давно стали дрозофилы. Подобные исследования на людях сильно затруднены в силу биологических причин- невозможно в полной мере проследить столько поколений людей.

Если говорить о теории, то мало конкретизирована и представляет обобщение других теорий (хотя появилась раньше, чем другие), например свободнорадикальной теории, теломеразной и др.

Однако, как отмечалось выше, есть и противники этой теории. Среди них Рендольф Хаус (Randolph Howes) и Энтони Линнен (Anthony Linnane), который в свое время был ярым ее сторонником, но потом пересмотрел свои взгляды. Howes в 2006 году выпустил монографию "Свободнорадикальная фантазия: богатство парадоксов" . Исследователи отдают должное роли этой теории в ситории, но отмечают в ней некоторые ошибки. Так, они считают, что оценка уровня свободных радикалов завышена, известны и эффективно работают системы репарации, свободные радикалы участвуют в выработке энергии и регуляции клеточного метаболизма, гомеостаза. Широкое использование антиоксидантов не помогает в борьбе с пандемиями онкологических заболеваний, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и старением.

В любом случае, в свободнорадикальной теории есть рациональное зерно, но остается много неразрешенных вопросов:
1) почему,если теория верна, антиоксиданты неэффективны?

2) как можно защитить клетку и организм вцелом от оксидативного стресса?

3) как активизировать внутренние резервы?

4) как определить тот лимит, после которого возникает рак, диабет, атеросклероз и прочие спутники старения?
Ждем ответов от исследователей.

Подробнее об оксидативном повреждении клетки, антиоксидантной защите и системах репарации можно прочитать .

Митохондриальная теория

Митохондриальная теория представляет собой частный случай свободнорадикальной теории. Митохондрия имеет свой аппарат репарации повреждений ДНК экзогенными и
эндогенными агентами, в роли которых чаще всего выступают , токсины, лекарства. Большое значение при повреждении мтДНК имеют близость к электрон- транспортной цеми и недостаток , защищающих ДНК. Оксидативное повреждение ДНК вызывает изменение оснований, появление AP-сайтов и другие виды повреждения. Наибольший вред наносит 8-оксогуанин, который накапливается в ДНК с возрастом . Повреждение мтДНК гораздо обширнее и сохраняется дольше, чем повреждение ядерной ДНК.
Многие исследования показали возраст- зависимый характер накопления повреждений мтДНК в скелетных мышцах (Lee et al., 1993), сердечной мышце (Marin-Garcia et al., 2002), мозге (Corral-Debrinski et al., 1992) и печени (Hamilton et al., 2001). Основную роль в повреждении играет 8-оксогуанин (de Souza-Pinto et al.,2001 , Hudson et al., 1998).
Уровень 8-оксогуанина в мтДНК (но не в ядерной ДНК) и максимальная
продолжительность жизни млекопитающих обратно пропорциональны.
Мутации в мтДНК игают огромную роль в повреждении таких постмитотичных клеток, как нейроны, и возникновении нейродегенеративных заболеваний. Митохондрии обеспечивают энергию, необходимую для функционирования синапсов, по которым передаются сигналы. Повреждение мтДНК в конечном итоге приводит к нарушению биоэнергетической составляющей нейрона.
Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей гибелью нейронов (). При нейродегенеративных заболеваниях были обнаружены мутации мтДНК и связанные с ними нарушения биоэнергетики (Kang and Hamasaki, 2005).
Более 50 лет назад было высказано предположение, что нарушения функционирования митохондрий имеют значение в канцерогенезе (Warburg, 1956). Было показано, что мутации в некоторых сайтах на мтДНК способствуют росту опухоли и снижению апоптоза (Shidara et al., 2005).
Из последних исследований на эту тему можно отметить работу Druzhyna NM, Wilson GL и LeDoux SP из Department of Cell Biology and Neuroscience , University of South Alabama , которые обобщили материал по связи митохондрий и старения за последние годы. Накопление повреждений ДНК в процессе оксидативного стресса- это основа свободнорадикальной теории старения Хармана (Harman, 2001) . Один из главных источников активных форм кислорода (АФК) в клетке- окислительное фосфорилирование в митохондриях. Повреждение мтДНК приводит к усилению синтеза АФК, что в свою очередь приводит к еще большему повреждению мтДНК- замыкается порочный круг, что в конце концов приводит к смерти клетки.

Сейчас проводится огромное количество исследований, связанных с митохондриями, окислительным стрессом и старением. Контраргументы для этой теории такие же, как и для свободнорадикальной (см. выше). Митохондриальную теорию выделяют отдельно из-за того, что митохондрия в клетке представляет собой "государство в государстве", т.е. работает автономно, имеет собственный геном и играет ключевую роль в явлении оксидативного стресса.

Теория гликозилирования белков

Белки могут повреждаться сободными радикалами и через гликозилирование (Glycation, Maillard reaction, non-enzymatic glycosylation). Это реакция, в которой восстановленные сахара присоединяются к белку без участия ферментов (к амино-группам лизина и аргинина, которые вовлечены в построение пептидной связи).

Amadori product-это кетоамин. Гликозилирование и образование Amadori product- обратимые реакции, окисление Amadori product с образованием AGEs- необратимая.
Тут теория гликозилирования белков переплетается со свободнорадикальной теорией: при образовании AGEs в клетке в 50 раз возрастает содержание свободных радикалов. Образование AGEs с поперечными сшивками в коллагене сосудов вовлечено в возникновение атеросклероза и нефропатии при диабете (Allen TJ et al., 1997), катаракты и болезни Альцгеймера.
Образование AGEs- универсальный признак старения в кожи, мышцах, легких, сосудах и др. органах.
Белки имет разную продолжительность жизни, кристаллины в хрусталике глаза существуют длительное время. Кристаллины хрусталика, коллаген и белки базальной мембраны чаще всего подвергаются поперечным сшивкам и формированию AGEs.
В экстрацеллюлярном матриксе стареющей кожи образуется продукт гликозилирования коллагена -глюкосепан (Sell et al, 2005).


Глюкосепан в 2 раза чаще встречается у диабетиков. При условии, что при диабете TGF−ß индуцирует образование внеклеточного матрикса, и этот матрикс постоянно гликозилируется, легко понять почему склеротические процессы усиливаются с возрастом.
Коллаген- самый часто встречающийся белок в организме млекопитающих. Поперечные сшивки в его стуктуре приводят к потере тканью эластичности, атеросклерозу, снижению функции почек, плохому заживлению ран, снижению жизненной емкости легких и катаракте.
Чаще всего в гликозилировании участвуют глюкоза, галактоза (в 5 раз более активна, чем глюкоза), фруктоза (в 8 раз), дезоксиглюкоза (в 25 раз), рибоза (в 100 раз) и дезоксирибоза (в 200 раз). Некоторые альдегиды, образующиеся при перекисном окислении липидов, гораздо активнее, чем сахара.
Сущетсвует специальное общество по изучении этой проблемы- International Maillard Reaction Society . Нынешний президент общества Дженифер Эймс (Jennifer M. Ames). Общество было основано в 2005 году и занимается исследованиями процессов гликозилирования в медицине, сельском хозяйстве и пищевой промышленности. В него входят ученые со всего мира, которые занимаются огранизацией конференций по проблеме активных углеводных соединений и просветительской работой.
В Clinical Sciences Research Institute , University of Warwick проводятся исследования гликозилирования белков, его роли в повреждении клеток и старении. Недавно ученые из этого института- Найла Раббани (Naila Rabbani) и Пол Торнелли (Paul Thornalley) опубликовали статью- " Дикарбоновые сшивки повреждают электростанции: гликозилирование митохондриальных белков и оксидативный стресс" . Защита митохондриальных белков от гликозилирования эндогенными дикарбоновыми соединениями, метилглиоксалом и глиоксалом предотвращает увеличение продукции свободных радикалов и действие оксидативного стресса на протеом в течении жизни и в ходе старения у нематод. Это свидетельствует о том, что повреждение гликозилированием митохондриального протеома приводит к нарушению функционирования митохондрий, что в свою очередь приводит к оксидативному стрессу. В дальнейшем ученые надеются изучить белки, которые становятся мишенями для повреждения.

Теория гликозилирования белков является частным и самым распространенным случаем теории повреждения белков. Поперечные сшивки нарушают строение белков и мешают им выполнять свои функции, отсюда нарушение функций клеток и органов. Эта теории согласуется со свободнорадикальной теорией. Однако имеет место парадокс "курицы и яйца"- что первично? Гликозилирование или оксидативный стресс? Гликозилирование приводит к оксидативному стрессу, при оксидативном стрессе увеличивается гликозилирование. На этот вопрос еще предстоит ответить, хотя большинство ученых склоняется к мысли, что первично гликозилирование.
Многое в этой теории остается непонятным:
1) Почему гликозилируются те или иные белки (помимо нахождения в составе аргинина и лизина)?
2) Есть ли порог повреждения, после которого клетка не может выполнять свои функции?
3) Как предотвратить патологическое гликозилирование?
4) Как регулируется гликозилирование?
Сейчас ведутся исследования по этим вопросам.

Повреждение ДНК и репарация

В этом разделе можно отметить сразу несколько теорий- теория соматических мутаций (Szillard, 1959), теория накопления повреждений ДНК, теория генных мутаций. Все эти теории сводятся к тому, что старение развивается при нарушении генетических механизмов.
Повреждение ДНК влияет на экспрессию генов, предотвращая транскрипцию ДНК в РНК или в результате появляется аномальный белок, который не может нормально функционировать. Многие мутации не являются летальными и сохраняются у делящихся клеток. Большинство исследователей склоняются к мысли, что повреждение ДНК важнее в процессе старения, чем мутации.
За 1 день в 1 клетке млекопитающего возникает около 200000 повреждений: окисление, гидролиз, алкилирование, повреждения ионизирующим излучением и химическими веществами. Удаление пурина или пиримидина (образование AP-сайта) чаще всего вызвано гидролизом или температурным воздействием:

Если AP-сайты не репарированы, то образуется однонитевой разрыв. также образуются и двунитевые разрывы. Также под действием ультрафиолета образуются тиминовые димеры (поперечные сшивки между соседними тиминами). Агенты, повреждающие ДНК, также повреждают и РНК и свободные нуклеотиды. Пурины и пиримидины в 100-1000 раз более чувствительны к модификации в виде мононуклеозидов и нуклеотидов, чем в составе ДНК и РНК, где они защищены спиральной структурой. Модификация пула нуклеотидов- это один из важных факторов повреждения нуклеиновых кислот. Хотя ДНК- и РНК- полимеразы распознают поврежденные и модифицированные основания, это распознавание недостаточно и они могут встроить поврежденные нуклеотиды в строящуюся нуклеиновую кислоту.

В этом теория повреждения ДНК сочетается со свободнорадикальной теорией.

В соответствии с вышеизложенным в 1963 Л. Оргелем (L.Orgel) была сформулирована теория ошибок , которую он описал в статье "Поддержание правильного синтеза белка и связь с процессом старения ". Она основывается на предположении, что основной причиной старения является накопление с возрастом генетических повреждений в результате мутаций, которые могут быть как случайными (спонтанными), так и вызванными различными повреждающими факторами (ионизирующая радиация, стрессы, ультрафиолетовые лучи, вирусы, накопление в организме побочных продуктов химических реакций и другие) . Гены, таким образом, могут просто терять способность правильно регулировать те или иные активности в связи с накоплением повреждений ДНК.
В то же время существует специальная система репарации, обеспечивающая относительную прочность структуры ДНК и надежность в системе передачи наследственной информации. В опытах на нескольких видах животных показана связь между активностью систем репарации ДНК и продолжительностью жизни. Предполагается ее возрастное ослабление при старении. Роль репарации отчетливо выступает во многих случаях преждевременного старения и резкого укорочения длительности жизни. Это относится, прежде всего, к наследственным болезням репарации (прогерии, синдром Тернера, некоторые формы болезни Дауна и другие). В то же время имеются новые данные о многочисленных репарациях ДНК, которые используются как аргумент против гипотез ошибок. В статье под названием «Наука отрицает старость» французский исследователь Р. Россьон (1995) полагает, что в свете этих фактов теория накопления ошибок в нуклеотидных последовательностях. требует пересмотра. Все же репарация, видимо, не приводит к 100% исправлению повреждений.

Теломеры

В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты – клетки кожи, способные к делению, – «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика». Однако Хейфлик не предложил никакого объяснения этому явлению.
В 1971 г. научный сотрудник Алексей Матвеевич Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной. Любопытно, что сам автор недавно решил, что теломерная гипотеза не объясняет причин старения, и выдвинул сначала еще одну, а потом и вторую, не менее фантастическую – луногравитационную . Обе они не получили ни экспериментального подтверждения, ни одобрения коллег.

Рассмотрим подробнее что такое теломера и как она укорачивается. Модель структуры теломер:


Схема двух конформаций теломеры. а - "Т-петля". В этой конформации одноцепочечный G-хвост теломеры образует гетеродуплекс с ее двухцепочечным гомологичным районом. В результате образуется структура, получившая название Д-петли. б - линейная конформация. Возможно существует непродолжительное время в процессе репликации ДНК. Предполагается, что в этой конформации теломераза имеет доступ к концу теломеры.
Основные белки, связывающиеся с теломерой:


Приведены только основные белки, которые участвуют в организации теломеры: Ku-гетеродимер. состоящий из субъединиц Ku70 и Ku80, белок Rap1, белки SIR2, SIR3 и SIR4, которые в комплексе взаимодействуют как с Rap1, так и с Ku-гетеродимером. Предполагается, что теломераза связывается с одноцепочечной концевой ДНК с помощью белка Estl.
У дрозофил есть механизм удлинения теломер, он до конца не ясен, но есть несколько моделей:


а - Существующая модель предполагает удлинение теломер за счет транспозиции мобильных элементов. Снижение концентрации гипотетического белка А вызывает деблокирование белкового комплекса, который взаимодействует с белками, связанными с У концом LINE элемента. В результате происходит активизация транспозиций LINE-элементов. В нашей лаборатории было показано, что одним из белков, блокирующих присоединение элементов LINE, является гетерохроматиновый белок HP1 . б -Альтернативная модель предполагает механизм генной конверсии/рекомбинации. При снижении концентрации гипотетического белка В происходит деблокирование свободного конца ДНК, что приводит к образованию гетеродуплекса с гомологичными теломерными последовательностями (аналог Д-петли в конформации "Т-петля" млекопитающих) и удлинению теломеры по механизму генной конверсии. В нашей лаборатории выделена мутация в гене, которая приводит к неконтролируемой генной конверсии по концу хромосомы.

Элевационная теория Дильмана

В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции . На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза». Следствием аналогичных возрастных изменений в системе метаболического гомеостата, регулирующего аппетит и энергетическое обеспечение функций организма, является нарастание с возрастом содержания жира в теле, снижение чувствительности тканей к инсулину (предиабет) и развитие атеросклероза.
Эндокринная регуляция:


Важным этапом в развитии элевационной теории было установление роли возрастных изменений, закономерно возникающих в этих трех основных «супергомеостатах» (репродуктивном, адаптационном и метаболическом), в формировании таких имеющих ключевое значение для продолжительности жизни индивидуума феноменов, как метаболическая иммунодепрессия и канкрофилия, т.е. формирование условий, способствующих возникновению злокачественных новообразований. Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В.М. Дильман пришел к убеждению, что старение (и главные болезни, ассоциированные со старением) не
запрограммировано, а является побочным продуктом реализации
генетической программы развития и поэтому старение возникает с
закономерностью, свойственной генетической программе. По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма.

Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с
возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения , то, как полагал В.М. Дильман, возможно увеличить видовые пределы жизни человека.

Современные представления о механизмах геропротекторного действия ограниченной по калорийности диеты, антидиабетических бигуанидов, пептидов эпифиза и мелатонина, некоторых нейротропных препаратов (в частности, L-ДОФА и ингибитора моноаминоксидазы депренила), янтарной кислоты свидетельствуют о перспективности такого подхода.

К сожалению, статей Дильмана в электронном виде пока нет, но можно прочитать его главный труд "Большие биологические часы" .

Таким образом, теория Дильмана является обобщением группы теорий программируемой гибели. Современный вариант теории Дильмана- нейроэндокринная теория . Одним из главных возраст-ассоциированных нарушений считается нечувствительность клеток к гормональным стимулам.

Иммунологическая теория

Известно, что с возрастом учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Возможно, это частично обусловлено возрастными дефектами иммунной системы. Связь столь широкого круга связанных с возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни . Однако, несмотря на то, что выполнено множество экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о возрастном истощении иммунной системы, имеющихся данных все же недостаточно для объяснения всех проявлений старения. Множество клеточных и гуморальных компонентов, вовлекаемых в иммунные реакции, и большое число модулирующих неиммунных факторов, которые также могут изменяться в старости, не позволяют и сегодня нарисовать исчерпывающую картину иммуностарения.

Иммунная и гемопоэтическая системы тесно связаны, поскольку имеют единое происхождение от общих полипотентных стволовых клеток. Обе играют ключевую роль в защите организма, предупреждении развития опухолей и возникновении ответа на инфекционные агенты. Однако оказывается, что с возрастом основной гемопоэз у животных и у человека или не изменяется, или изменяется минимально. Резервные возможности могут сужаться, что приводит к снижению способности реагировать на стрессорное воздействие.
Периферические лимфоидные органы, такие как селезенка и лимфатические узлы, с возрастом не претерпевают закономерных изменений в размерах. Возраст не вызывает каких-либо поражений костного мозга.
Продукция стволовых клеток, как правило, хорошо сохранена в старом
возрасте, хотя и имеются данные о слабых изменениях скорости их
деления. Считается, что инволюция тимуса, начинающаяся при половом созревании, является главным возрастным изменением иммунной системы. Такая инволюция состоит в прогрессивной потере клеточности с истощением лимфоидного пула клеток в зонах коры и кистозными изменениями эпителиальных клеток. Они являются источником различных пептидов, вовлекаемых в дифференцирующиеся лимфоидные клетки (Т-клетки) из более молодых лимфоидных клеток. Выход дифференцированных Т-клеток снижается с увеличением возраста. Прогрессивно снижаются синтез и секреция полипептидных гормонов тимуса, таких как тимозин, тимопоэтин и тимулин.
Считается установленным, что снижение эндокринной активности тимуса играет ключевую роль в возрастных дисфункциях иммунной системы, поскольку заместительная терапия введением гормонов способна восстановить различные иммунные функции в старости. Обмен цинка, который играет существенную роль в иммунокомпетенции. в старости снижается, тогда как добавки цинка могут восстановить иммунные функции.

Зрелые Т-клетки, В-клетки костного мозга и естественные клетки-киллеры (NК-клетки) могут быть определены в крови и лимфоидных органах с помощью специфических моноклональных антител.
У человека с помощью этого метода не выявлено существенных изменений соотношения различных субпопуляций лимфоцитов. Однако обнаружены серьезные изменения функционирования Т-лимфоцитов. В то время как общее количество Т-клеток в периферической крови в старости заметно не изменяется, наблюдаются четкие различия в относительном количестве подтипов Т-клеток. Количество незрелых лимфоцитов Т-предшественников увеличивается с возрастом, так же как и процент частично активированных Т-лимфоцитов, несущих маркеры незрелого фенотипа тимуса. Имеет место относительное увеличение цитотоксических супрессорных Т-клеток и уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток. Функциональные дефекты клеточно-опосредованного иммунитета коррелируют с уменьшением популяции хелперов/индукторов. Клетки, полученные от старых людей или лабораторных животных, менее способны к ответу на аллогенные лимфоциты, фитогемагглютинин, конканавалин А и растворимый антиген. Лимфоциты от более старых мышей обладают меньшей
способностью вызывать реакции отторжения, чем те, которые получены от более молодых особей тех же инбредных линий. Половина здоровых людей в возрасте старше 50 лет страдают кожной гиперчувствительностью. Уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток и функций клеточно-опосредованного иммунитета сопровождается ростом количества антител и аутоиммунных реакций.

Труднее выявить возрастные изменения гуморального иммунитета (функция В-клеток). Исследования влияния возраста на продукцию антител дают противоречивые результаты, возможно, из-за широкой вариабельности этих показателей, характерной для стареющих индивидуумов. Однако твердо установлено, что старение значимо ассоциируется с присутствием различных антител, особенно антител против ядерных антигенов. Получены также доказательства, что старение влияет на скорость продукции антител активированными В-клетками. Схема иммунного ответа в норме:

Что касается функциональных изменений, то их нарушения отмечены на различных уровнях. Во-первых, способность к пролиферации Т-клеток старых индивидуумов, как правило, снижена, вне зависимости от
стимуляции (антигенами, митогенами), и дефект касается как снижения
числа клеток, отвечающих на стимуляцию, так и преждевременного
истощения мощности клона отвечающих клеток. Подавляется ответ на многие интерлейкины, которые физиологически опосредуют модуляцию пролиферативной реакции. Этот феномен был зарегистрирован не только в отношении Т-клеток, но также и для NК-клеток, которые менее чувствительны в старом возрасте к действию интерлейкина-2 или интерферона. В отношении вспомогательных клеток (фагоцитов, макрофагов) известно, что их количество и функция не изменяются с возрастом, а при определенных обстоятельствах оказывается, что их активность усиливается.

Важным достижением в изучении механизмов иммуностарения стало установление роли в его развитии возрастных изменений в нервной и эндокринной системах. Связь между нервной и иммунной системами опосредуется гормонами и нейромедиаторами, которые достигают лимфоидных органов и клеток через кровь или прямые связи с вегетативной нервной системой. Нейроэндокринноиммунные
взаимодействия осуществляются циркуляцией гуморальных факторов
эпифизарно-гипоталамо-гипофизарной системы либо непосредственно
нейропептидами и гормонами либо опосредованно через действие
компонентов этой системы на секрецию гормонов периферических
эндокринных желез, которые также обладают иммуномодулирующей
активностью.
В экспериментах было продемонстрировано, что воздействие на старых
животных гормонами щитовидной железы, гормоном роста и аналогами
гормона, высвобождающего ЛГ, способно индуцировать реактивацию эндокринной функции тимуса восстанавливать различные связанные с возрастом периферические иммунодефициты, такие как функциональная полноценность Т-клеток, цитотоксичность NК-клеток.

По-видимому, нейроэндокринная система действует не только как модулятор иммунной системы, но также как мишень для сигналов, генерируемых в иммунной системе. Примерами подобных взаимодействий являются изменения нейроэндокринного баланса, которые могут быть индуцированы или удалением соответствующих лимфоидных органов (например, тимуса), или нарушением функции иммунной системы в результате реагирования на иммуногенные или толерогенные дозы антигена. Кроме того, зрелые лимфоидные клетки, стимулируемые антигеном, продуцируют гуморальные факторы, сходные (если не идентичные) с классическими гормонами и
нейромедиаторами (такими как АКТГ, ТТГ, гормон роста, пролактин,
гамма-адреналины). Эти реципрокные связи между нейроэндокринной и
иммунной системами имеют место в течение всей жизни, но приобретают особое значение в период старения.
Нейроэндокринная система:

В последние годы было установлено, что некоторые иммуномодуляторы,
в частности, пептидные препараты тимуса могут восстанавливать
компетентность иммунных клеток в старом организме и увеличивать
продолжительность жизни животных.

Мысль о том, что старение может быть заложено с момента рождения, была высказана немецким ученым-дарвинистом Августом Вейсманом (Friedrich Leopold August Weismann, 1834-1914). В своей знаменитой лекции, прочитанной в 1891 году, Вейcман выдвинул предположение, что смерть от старости возникла в ходе эволюции: <Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, а как нечто приобретенное вторично в процессе адаптации:>.

Подходы к классификации теорий старения

Теории, объясняющие старение организмов можно классифицировать различными способами.
Например, существует разделение на три группы: генетические теории, в которых генно-контролируемые запрограммированные <биологические часы>, такие как теломеры регулируют рост, зрелость и старость, нейроэндокринные теории и теории накопления повреждений. Вообще говоря, это разделение довольно условное, потому как все эти механизмы важны и взаимосвязаны.

Также выделяют 2 большие группы: стохастические (вероятностные) теории и теории программированного старения.
Можно классифицировать теории по уровню организации живой материи.
По мнению В.Н. Анисимова, руководителя Российского Геронтологического Общества, наиболее яркими теориями остаются выдвинутая в 1956 г. Д. Харманом свободнорадикальная теория (Harman, 1956, 1998), теория клеточного (репликативного) старения Л. Хейфлика (Hayflick, Moorhead, 1961; Hayflick, 1998), теломерная теория А.М.Оловникова (Оловников, 1971; Olovnikov, 1996), элевационная теория старения В.М. Дильмана (Дильман, 1987; Dilman, 1971, 1994) и теория расходуемой сомы Т. Кирквуда (Kirkwood, 1997, 2002). выдвинутая в 1956 г. Д. Харманом свободнорадикальная теория, теория клеточного (репликативного) старения Л. Хейфлика и теломерная теория А. М. Оловникова, элевационная теория старения В. М. Дильмана.

Классификация теорий стохастического старения

(Schulz-Aellen, 1997)

• Теория cоматических мутаций - Соматические мутации нарушают генетическую информацию и уменьшают функцию клеток
• Катастрофа ошибок - Ошибки процессов транскрипции и/или трансляции уменьшают эффективность клеток
• Повреждения ДНК, репарация ДНК - Повреждения ДНК постоянно репарируются различными механизмами. Эффективность репарации положительно корелирует с продолжительностью жизни и уменьшается с возрастом
• Повреждения белков - Конформационные нарушения белков и ферментов (перекрестные сшивки) повреждают функцию клетки
• Перекрестные сшивки - Химические перекрестные сшивки важных макромолекул (например, коллагена) приводят к нарушениям функции клеток и тканей
• Износ - Накопление повреждений в повседневной жизни уменьшает эффективность организма

Классификация теорий программированного старения

(Schulz-Aellen, 1997)

• Генетические теории - Старение вызывается запрограммированными изменениями экспрессии генов, или экспрессией специфических белков
• Гены смерти - Существуют гены клеточной гибели
• Избирательная гибель - Гибель клетки обусловлена наличием специфических мембранных рецепторов
• Укорочение теломер - Укорочение теломер с возрастом in vitro и in vivo приводит к нестабильности хромосом и гибели клеток
• Нарушения дифференцировки - Ошибки в механимзах активации-репрессии генов, приводящие к синтезу избыточных, несущественных или ненужных белков
• Накопление <загрязнений> - Накопление отходов метаболизма снижает жизнеспособность клеток
• Нейроэндокринные теории - Недостаточность нервной и эндокринной систем в поддержании гомеостаза. Потеря гомеостаза приводит к старению и смерти
• Иммунологическая теория - Определенные аллели могут увеличивать или сокращать продолжительность жизни.
• Метаболические теории - Долголетие обратно пропорционально скорости метаболизма
• Свободно-радикальная теория - Долголетие обратно пропорционально степени повреждения свободными радикалами и прямо пропорционально эффективности антиокислительных систем
• Часы старения - Старение и смерть являются результатом предопределенного биологического плана
• Эволюционные теории - Естественный отбор устраняет индивидуумов после того, как они произведут потомство

Классификация важнейших теорий старения по уровню интеграции

(Yin, Chen, 2005)

Организменный уровень интеграции
Теория изнашивания - Sacher, 1966
Теория катастрофы ошибок - Orgel, 1963
Теория стрессового повреждения - Stlye, 1970
Теория аутоинтоксикации - Metchnikoff, 1904
Эволюционная теория (теория программированного старения) - Williams, 1957
Теория сохранения информации (теория программированного старения)

Органный уровень
Эндокринная теория - Korenchevsky, 1961
Иммунологическая теория - Walford, 1969
Торможение головного мозга

Клеточный уровень
Теория клеточных мембран - Zg-Nagy, 1978
Теория соматических мутаций - Szillard, 1959
Митохондриальная теория - Miquel et al., 1980
Митохондриально-лизосомальная теория - Brunk, Terman, 2002
Теория пролиферативного лимита клетки (теория программированного старения) - Hayflick, Moorhead, 1961

Молекулярный уровень
Теория накопление повреждений ДНК - Vilenchik, 1970
Теория следовых элементов - Eichhorn, 1979
Свободно-радикальная теория - Harman, 1956
Теория поперченных сшивок - Bjorksten, 1968
Теория окислительного стресса - Sohal, Allen, 1990; Yu, Yang, 1996
Теория неэнзиматической гликозиляции - Cerami, 1985
Теория карбонильной интоксикации - Yin, Brunk, 1995
Теория катастрофы загрязнения - Terman, 2001
Теория генных мутаций
Теория укорочения теломер (теория программированного старения) - Оловников, 1971

Прочие подходы
Cтарение как энтропия - Sacher, 1967; Bortz, 1986
Математические теории и различные унифицированные теории - Sohal, Alle, 1990;
Zg-Nagy, 1991; Kowald, Kirkwood, 1994

Свободнорадикальная теория старения Дэнхема Хармана

Теория клеточного старения Леонарда Хейфлика

Элевационная теория старения

Выдвинута и обоснована в начале 50-х годов прошлого века ленинградским ученым Владимиром Дильманом. Согласно этой теории, механизм старения начинает свою работу с постоянного возрастания порога чувствительности гипоталамуса к уровню гормонов в крови. В итоге увеличивается концентрация циркулирующих гормонов. Как результат, возникают различные формы патологических состояний, в том числе характерные для старческого возраста: ожирение, диабет, атеросклероз, канкриофилия, депрессия, метаболическая имуннодепрессия, гипертония, гиперадаптоз, автоиммунные заболевания и климакс. Эти болезни ведут к старению и в конечном итоге к смерти.
Другими словами, в организме, существуют большие биологические часы, которые отсчитают отпущенное ему время жизни от рождения до смерти. Эти часы в определенный момент запускают деструктивные процессы в организме, которые принято называть старением.
По Дильману, старение и связанные с ним болезни - это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза - развития организма.
Из онтогенетической модели следует, что если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма, то можно затормозить развитие болезней и естественных старческих изменений и увеличить видовые пределы жизни человека.
Скачать книгу В.Дильмана "Большие биологические часы"

Теория расходуемой (одноразовой) сомы

Теория перекрестных сшивок

Этот механизм старения немного похож на воздействие свободных радикалов. Только роль агрессивных веществ здесь играют сахара, в первую очередь - всегда присутствующая в организме глюкоза. Сахара могут вступать в химическую реакцию с различными белками. При этом, естественно, функции этих белков могут нарушаться. Но что гораздо хуже, молекулы сахаров, соединяясь с белками, обладают способностью <сшивать> молекулы белков между собой. Из-за этого клетки начинают хуже работать. В них накапливается клеточный мусор.
Одно из проявлений такой сшивки белков - потеря тканями эластичности. Внешне наиболее заметным оказывается появление на коже морщин. Но гораздо больший вред приносит потеря эластичности кровеносных сосудов и лёгких. В принципе, у клеток есть механизмы для разрушения подобных сшивок. Но этот процесс требует от организма очень больших энергозатрат.
Сегодня уже существуют лекарственные препараты, которые разбивают внутренние сшивки и превращают их в питательные вещества для клетки.

Теория ошибок

Гипотеза <старения по ошибке> была выдвинута в 1954 г. американским физиком М. Сциллардом. Исследуя эффекты воздействия радиации на живые организмы, он показал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Из своих наблюдений Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению.
Его последователь Л. Оргель считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов - ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.

Теория апоптоза (самоубийства клеток)

Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз (греч. <листопад>) - процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза - насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала.
Самоликвидации подвергаются и митохондрии - изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, - результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы - поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость - это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь.
По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток - перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.
Интервью "Новой Газете"

Адаптационно-регуляторная теория

Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы. <Изюминка> теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: наряду с разрушительным процессом старения развертывается процесс <антистарения>, для которого Фролькис предложил термин <витаукт> (лат. vita - жизнь, auctum - увеличивать). Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Представления об антистарении (витаукте) получили широкое распространение. Так, в 1995 г. в США состоялся первый международный конгресс по этой проблеме.
Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток.
В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии - атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.

Редусомная теория Оловникова

Покрытая белками линейная молекула ДНК редусомы - это копия сегмента хромосомной ДНК. гнезде. Подобно теломерной ДНК линейная ДНК редусомы с течением времени укорачивается. Поэтому крошечные редусомы прогрессирующе уменьшаются в размерах; отсюда и их название. Вместе с убылью ДНК в редусоме уменьшается и количество содержащихся в ней разных генов. Укорочение молекул редусомной ДНК (и вызванное этим изменение набора генов в редусомах, меняет с возрастом уровень экспрессии различных хромосомных генов и благодаря этому служит ключевым средством измерения биологического времени в индивидуальном развитии.

УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ

Челябинск

Уральская Академия

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«Уральский государственный университет

физической культуры»

Кафедра спортивной медицины и физической реабилитации

А. В. Скутин

ФИЗИЧЕСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ В ГЕРОНТОЛОГИИ: ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ

Учебно–методическое пособие

для магистрантов направления подготовки 034400.68 «Физическая культура для лиц с отклонениями в состоянии здоровья (Адаптивная физическая культура)» программа «Физическая реабилитация»

Челябинск

методическим советом УралГУФК

протокол № 3 от 19.11. 2014

Рецензенты:

Профессор, зав. кафедрой медреабилитации и спортивной медицины ГБОУ ЮУГМУ Минздрава РФ, д.м.н. Сабирьянов А. С.

Профессор кафедры спортивной медицины и физической реабилитации УралГУФК., д.м.н. Сабирьянова Е. С.

Скутин, А. В.

Физическая реабилитация в геронтологии (избранные лекции) : учеб. − метод. пособие для магистрантов направления подготовки 034400.68 «Физическая культура для лиц с отклонениями в состоянии здоровья (Адаптивная физическая культура)» / А. В. Скутин. – Челябинск: Уральская Академия, 2014. – 147 с.

В труде подробно изложены наиболее употребляемые в литературе по физической реабилитации в геронтологии термины. Кроме этого, в пособии приводятся данные об основоположниках геронтологии и гериатрии, подробно излагаются разнообразные теории старения. Описываются основные физиологические и патофизиологические процессы старения у лиц пожилого и старческого возраста.

Работа структурирована: в ней последовательно приводятся данные о разделах геронтологии, описывается клиническая и физиологическая картина старения человека и процессов замедления старения (витаукт), приводятся основные постулаты профилактики заболеваний в пожилом и старческом возрасте, описаны разнообразные современные геропротекторы.

Учебно-методическое пособие предназначено для магистрантов направления подготовки 034400.68 «Физическая культура для лиц с отклонениями в состоянии здоровья (Адаптивная физическая культура)».

© УралГУФК, 2014

© Скутин А. В., 2014

Лекция № 1. Введение.Геронтология – наука о старости и старении. Перспективы развития, разделы геронтологии. Краткий исторический очерк………………………………………………………………………….........6

Лекция № 2. Старение и старость……………………………………......12

Лекция № 3. Старение и последовательность процессов онтогенеза. Конституциональные особенности, принадлежность к определенной эколого–популяционной группе, влияние социальных факторов. Биологический возраст мужчин и женщин……………………………………14

Лекция № 4. Общие закономерности и теории старения………….........21

Лекция № 5 . Молекулярные и клеточные механизмы старения….........34

Лекция № 6. Медицинское и социальное значение лиц пожилого и старческого возраста. Основы общей гериатрии. Старение и болезнь.......... 36

Лекция № 7. Методы исследования уровня здоровья лиц пожилого и старческого возраста. Старение основных функциональных систем организма. Клиническое проявление инволюционных процессов……......... 41

Лекция № 8. Уход и реабилитация. Общий уход за лицами пожилого и старческого возраста……………………………………………………….........62

Лекция № 9 . Физиотерапия. Санаторно-курортное лечение……….......78

Лекция № 10. Особенности применения лекарственных средств в практике гериатрии……………..…………………………………………........ 84

Лекция № 11 . Успехи молекулярной биологии и приоритеты геронтологии в начале XXI столетия……………………………………..........93

Лекция № 12. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы)…………………………………………………………….......95

Лекция № 13. Старение, как психологическое явление. Прогерии, феномены запрограммированной самоликвидации, старческие психические расстройства……………………………………………………………….........100

Лекция № 14. Профилактика старения……………………………....... 111

Лекция № 15. Современные методы исследования в геронтологии.....115

Лекция № 16. Феномен долгожительства человека………....................119

Лекция № 17 . Лечебная физкультура в практике гериатрии…….........137

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ............................146

Лекция № 1.

Введение. Геронтология – наука о старости и старении.
Перспективы развития, разделы геронтологии. Краткий исторический очерк

«Болезнь есть преждевременно

приобретенная старость.

Старость – естественная болезнь»

Аристотель

«Старость – дурная привычка,

для которой у активных людей нет времени»

Андре Моруа

«Стареть – скучно,

но это единственная возможность
жить долго»

«Наш век недолог. Нас немудрено
прельстить перелицованным старьем. Мы верим, будто нами рождено. Все то, что мы от предков узнаем»

П. Шекспир. 123-й сонет

Изменение возрастной структуры населения в сторону его постарения –
отличительная черта современной эпохи. С 1950 г. относительная доля людей старше 65 лет в населении экономически развитых стран удвоилась и
составляет 13–14%, а к 2020 г. она возрастет до 20%. Демографически
старое население в XXI веке станет типичным явлением для всех стран.

В соответствии с планом действий, сформулированным Всемирной
ассамблеей ООН по программам старения, состоявшейся в Вене в 1982 г., во
многих странах мира разработаны и разрабатываются программы по
улучшению состояния здоровья и качества жизни людей пожилого и
старческого возраста. Проблема реабилитации пожилых людей относится к
социальным разделам национальных программ.

Говоря о предпосылках к реабилитации, отмечается высокая степень
одиночества, тоски и изоляции у престарелых. В то же время они способны
не только работать, но и учиться и приспосабливаться к новым условиям. Эта
трагическая ситуация рождает у престарелых чувство бесполезности,
усугубляемое в условиях современного индустриального общества, в
котором существует культ молодости и пренебрежительное отношение к
старости.

Здоровье человека и сама продолжительность его жизни тесно связаны с характером старения организма. Наука о старении – геронтология (от греч. geron, род. gerontos – старец, старик) изучает нормальный процесс старения человека, его основные проявления и факторы, влияющие на характер, темпы и интенсивность старческих изменений. С геронтологией тесно связана гериатрия – область медицины, исследующая болезни людей пожилого и старческого возраста. Геронтология должна занимать важное место в учебных программах по валеологии как науки о здоровье, тем более, что многие изменения, которые впоследствии именуются старческими, могут начинаться довольно рано – в зрелом возрасте или даже в молодости. Основу геронтологии составляет биология старения, однако, проблема старения по своей сути комплексная: биомедицинская, психологическая.

Истоки клинической гериатрии связаны в России с идеями С. П. Боткина и трудами его учеников, опубликованными в 90-х гг. XIX в. Мысли СП. Боткина о теории старения человека, особенностях возрастных изменении развития и течения атеросклероза и некоторых других
заболеваний у лиц пожилого возраста получили отражение в работах его учеников и сотрудников. Термин «гериатрия был предложен в 1914 г. американским врачом J. L. Nаcher, который не только предложил его, но и обосновав требования выделить гериатрию в самостоятельную специальность.

У нас в стране с 50-х гг. прошлого века основные исследования проводились в институте геронтологии AMН СССР в Киеве, а также в многочисленных НИИ и на кафедрах медицинских институтов.

Гериатрия – наука о болезнях людей пожилого и старческого возраста.

По аналогии с педиатрией, если педиатрия изучает болезни детского организма, то гериатрия – болезни стариков.

Основные задачи гериатрии – выяснение на основе данных о биологии старения человека особенностей клинического течения, диагностики, лечения и профилактики преждевременного старения. A. Stormer (1983) указывает, что в среднем у мужчин устанавливают 3–4 заболевания, у женщин – 5,2. Однако действительность намного сложнее. Патологию у пожилого и старого человека во многих случаях можно сравнись с айсбергом, более 6/7 которого скрыто под водой. Чтобы выявить эту скрытую часть айсберга, нужно детальное изучение организма больного, хорошее знание не только возрастных особенностей течения внутренних болезней, но и симптомов основных заболеваний нервной, мочеполовой систем и опорно-двигательного аппарата.

При обследовании лиц пожилого возраста чаще наблюдаются диагностические ошибки. Это связано с тем, что в пожилом возрасте другая реакция организма на болезнь, наличие частых осложнений, а также трактование симптомов появившейся болезни самим больным как проявление старости, а потому он не обращается своевременно за медицинской помощью. Вся концепция «старения» по существу относится к прикладной науке. Она охватывает группу влияний, выделенных нами по причине их разрушительного действия, иными словами, потому, что они людям не нравятся.

Некоторые биологи-теоретики дошли до полного банкротства в этой области, развивая философский скептицизм относительно того, представляет ли старение вообще некую «определенную сущность». В абстрактном смысле оно действительно является таковой ничуть не больше, чем болезнь. Однако те же самые биологи по мере приближения к семидесяти годам, несомненно, столкнутся с рядом изменений, которые в течение некоторого обозримого периода времени должны привести к смерти. Поскольку биология представляет собой не просто разновидность праздного любопытства, ее назначение состоит в том, чтобы создать пути для поддержания людей в активном и здоровом состоянии на протяжении более длительного времени, чем это было до сих пор, иными словами, продлить жизнь индивидуального человека. В настоящее время люди справедливо рассчитывают, что «наука» обеспечит осуществление или, по крайней мере, найдет пути для реализации давних стремлений человека, которые наши предки безуспешно пытались осуществить при помощи магии, или, по крайней мере, изыщет средства для этого.

Под влиянием исследований, необходимых для осуществления этих стремлений, меняется и характер самих стремлений, которые становятся реалистическими; так, в наше время большинство людей предпочитают долголетие, которое достижимо, неосуществимому физическому бессмертию. Между прочим, термин «потенциальное бессмертие» исчезает из биологической литературы.

Возможно, что геронтологам придется не раз защищать правомерность постановки задачи о продлении человеческой жизни, особенно в наше время, когда существуют ученые, стремящиеся найти этические доводы против целесообразности продления жизни людей, по крайней мере, в тех обществах, к которым они сами не принадлежат.

Мы видели, что старение, говоря биологически, не представляет собой достаточно четко определяемого понятия. У большей части животных оно наблюдается только в искусственных условиях, и для большинства из нас, вероятно, было бы бессмысленно тратить столько усилий на столь произвольно вычлененную часть онтогенеза, если бы с этим не было связано главнейшее стремление людей. А поскольку это так, медицина всегда считала продление активной жизни одной из своих наиболее очевидных задач. Геронтология отличается от других отраслей медицинской биологии тем, что, в то время как большинство медицинских исследований направлено на то, чтобы сделать кривую выживания человека прямоугольной, геронтология стремится удлинить этот прямоугольник и отодвинуть точку перегиба как можно дальше. Высказывания таких авторов, как Фогт, вполне заслуживают упрека, брошенного Джеймсом Паркинсоном (1755–1824): «если население не удовлетворено средствами существования, виновата в этом вовсе не природа, а неумение политиков обнаруживать скрытые недостатки в законах о распределении и присвоении собственности». Отодвигание сроков наступления старости подобно другим достижениям в области управления окружающей средой должно сопровождаться соответствующими перестройками общества.

В предотвращении смерти в достарческом возрасте, несомненно, ведущую роль играют социальные, экономические и политические факторы. Однако, какие бы проблемы ни возникли в связи с будущим увеличением видового возраста человека, медицина может позволить себе относиться ко
всем протестам, основанным на корыстном и неправильном
истолковывании биологии человеческих сообществ, с тем презрением, какого они заслуживают, как смесь невежества и лженауки.

Увлечение исследователей прежних лет магическим омоложением не принесло пользы развитию науки, но представляло собой, по крайней мере, вполне гуманное занятие.

Возможные социальные последствия долголетия, которые представляют собой, вероятно, наиболее важный практический аспект, в настоящей книге вообще не рассматривались. Весь ход эволюции свидетельствует о существовании связи между выживанием в старческом возрасте и наличием общественных форм жизни.

В течение последних 160 лет ожидаемая продолжительность жизни в экономически развитых странах постоянно увеличивалась со средней скоростью три месяца в год. Этот феномен, равно как и существенное постарение населения экономически развитых и развивающихся стран, то есть увеличение в его структуре доли пожилых, ставшее особенно заметным в последней четверти XX века (Schulz-Aellen, 1997; Vaupel et al., 1998; Tinker, 2002; Kalache, Gatti, 2003), вызвали закономерное и значительное увеличение интереса к геронтологии и, прежде всего, к изучению первичных механизмов старения организмов и популяций и факторов, определяющих продолжительность жизни.

Геронтология (греч. geron, geront(os) – старец + logos учение) – наука, изучающая закономерности старения живых существ, в том числе человека, и старческий возраст. Впервые термин был предложен И. И. Мечниковым в 1903 г. (цит. по: Мечников, 1988). В «Этюдах оптимизма» Илья Ильич подчеркивал, что изучение старости имеет не только большой теоретический интерес, но в то же время и практическое значение. Современная геронтология – междисциплинарная наука, в состав которой входят биология старения, клиническая геронтология (гериатрия), геронтопсихология и социальная геронтология (герогигиена). Термин «гериатрия» ввел в 1909 г. Американский врач И. Л. Нашер. В 1914 г. он опубликовал первую в США книгу, озаглавленную «Гериатрия: болезни пожилого возраста и их лечение».

Задача биологии старения – выяснение первичных механизмов старения организмов и популяций и факторов, определяющих продолжительность жизни. Изучение биологии старения включает как экспериментальные исследования на животных различных видов, так и клинические исследования людей в различные периоды жизни. Старение населения – одна из важнейших проблем, которая в настоящее время приобретает огромное значение для экономической и социальной политики не только развитых, но и развивающихся стран. Во всем мире все больше людей доживают до пожилого (60–74 года) и старческого возраста. В настоящее время и в перспективе на несколько поколений большинство людей обладают достаточной возможностью дожить до 75 лет и более. В ближайшие годы предполагается дальнейшее постепенное постарение населения с преимущественным увеличением лиц старческого возраста (75 лет и старше).

Внимание к проблемам гериатрии учреждений здравоохранения и социального обеспечения, всех медицинских работников и лиц, работающих в смежных областях, связанных с оказанием гериатрической помощи, приобретает все большее значение в решении как индивидуальных проблем пенсионеров, направленных на сохранение их физического, психического и
социального здоровья, так и задач, связанных с экономикой государства, ростом благосостояния всего населения страны.

Существует много проблем, которые являются общими для
старших возрастных контингентов и всего населения. Вместе с тем некоторые из них отражают специфические особенности и потребности, характерные для лиц пожилого и старческого возраста.

В первую очередь это вопросы оказания медико-социальной помощи. Неотделимы от них проблемы продолжения трудовой деятельности, подготовки к переходу в пенсионный возраст, определение рационального образа жизни.

Прогрессирующее постарение населения развитых стран и
связанные с ним проблемы на фоне достижений биологии и медицины явились стимулом к развитию геронтологии.

Геронтология (наука о старении) имеет три основных раздела.

Биология старения – раздел геронтологии, объединяющий
изучение процесса старения живых организмов (высших животных и человека) на разных уровнях их организации: субклеточном, клеточном, тканевом, органном и системном. Исследование старения целостного организма объединяет деятельность биологов и медиков – от специалистов в области молекулярной биологии и генетики до специалистов в области экспериментальной и клинической физиологии, патофизиологии, патоморфологии и др. Результаты их работы способствуют пониманию
механизмов нормального старения животных и человека, раскрывают причины развития патологических процессов, свойственных стареющему организму, особенностей течения различных заболеваний у людей старших возрастных групп.

Гериатрия, или гериатрическая медицина – учение о болезнях людей пожилого и старческого возраста: особенностях их клинического течения, лечения, профилактики, организации медицинской и социальной помощи.

Гериатрическая медицина изучает заболевания, которые в основном сопровождают старость: снижение памяти, сенильную деменцию, остеопороз, перелом бедренной кости, аденому и рак предстательной железы. В сфере ее внимания находятся и болезни, характерные для других возрастных групп, но имеющие специфические особенности в старости (атеросклероз с его осложнениями, артериальная симптоматическая гипертензия, гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность, поздно развившийся сахарный диабет, хронические неспецифические заболевания легких, психическая депрессия, онкологические заболевания и др.).

Социальная геронтология изучает влияние условий жизни на процесс старения человека и разрабатывает мероприятия, направленные на устранение отрицательного воздействия факторов окружающей среды. Это учение о взаимосвязи между возрастом стареющего человека, его здоровьем и работоспособностью в условиях окружающей среды.

Социальная геронтология занимается вопросами санитарной статистики, влияния фактора старения населения на развитие страны и, наоборот, развития страны на уровень обеспечения пожилых, положения пожилых людей в семье и обществе, взаимоотношения между поколениями и прочее.

Социальная геронтология объединяет представления об образе жизни стареющего человека (труд в предпенсионном и пенсионном возрасте, гигиена питания, отдыха, режим двигательной активности, личная гигиена и другое), а также выясняет причины раннего профессионального старения.

1 Дайте определение геронтологии и гериатрии.

2 Назовите основные разделы геронтологии, дайте их определения.

Лекция № 2

Старение и старость

Долгое время жизнь и смерть в идеалистической и вульгарно-
материалистической философии рассматривались как две категории, отрицающие друг друга. Истинное определение их соотношений было дано Ф. Энгельсом: «Уже и теперь не считают научной ту физиологию, которая не рассматривает смерть как существенный момент жизни, которая не понимает, что отрицание жизни по существу содержится в самой жизни, так что жизнь всегда мыслится в соотношении со своим необходимым результатом, заключающимся в ней постоянно в зародыше, – смерти. Диалектическое понимание жизни именно к этому и сводится».

Таким образом, в ходе жизни формируется старение, отрицающее в конце концов жизнь, ведущее к гибели организма. Такие заболевания как атеросклероз, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и мозга, диабет, рак возникают в основном во второй половине жизни человека и нередко связаны с процессом старения. Вот почему наиболее
эффективными средствами профилактики этих заболеваний являются воздействия, направленные на темп старения. При разных сочетаниях и разной степени клинической симптоматики наблюдаются: атеросклеротическое поражение сосудов сердца и мозга (ишемическая болезнь сердца, атеросклеротическая энцефалопатия), артериальная симптоматическая гипертензия, гипертоническая болезнь, эмфизема легких, неопластические процессы в легких и органах пищеварения, коже, хронический гастрит с секреторной недостаточностью, желчнокаменная болезнь, хронический пиелонефрит, аденома предстательной железы, сахарный диабет, остеохондроз позвоночника, артрозы, часто (до 10% людей старческого возраста) депрессия, болезни глаз (катаракта, глаукома), тугоухость (в результате неврита слухового нерва или отосклероза) и др.

Диагностирование и анализ сочетанной патологии требуют от врача широкого диапазона знаний и не только возрастных изменений органов и систем, но и симптоматики некоторых заболеваний нервной системы, опорно-двигательного аппарата, мочеполовой сферы, особенностей течения хирургических заболеваний, онкологической настороженности и др.

Особенности клинического течения болезней. Пожилые и старые люди могут страдать болезнями, которые возникли у них в молодом или зрелом возрасте. Главным образом, это относится к некоторым воспалительным, обменным процессам, стойким функциональным расстройствам с многолетним хроническим течением. Как и у молодых людей, у них могут развиваться и острые, в том числе инфекционные, заболевания. Однако возрастные особенности организма обусловливают значительные отклонения в течении этих болезней. Наиболее характерны атипичность, ареактивность, сглаженность клинических проявлений болезней.

Для старого человека характерна склонность к медленно
нарастающим патологическим процессам, в 40–45 лет уже происходит процесс «накопления» болезней. В пожилом и особенно старческом возрасте значительно изменяется структура заболеваемости за счет уменьшения числа острых заболеваний и увеличения числа болезней, связанных с прогрессированием хронических патологических. Клинические наблюдения за особенностями развития и течения болезней у людей старших возрастных групп свидетельствуют, что давно установленные схемы диагностики многих
внутренних (и онкологических) болезней не применимы в гериатрической практике. Диагностика, как и терапия, у людей старшего возраста требует иного подхода, чем у молодых людей. Это вызвано рядом причин: а) более медленным и нередко замаскированным течением неопластических процессов во внутренних органах, пневмоний, инфаркта миокарда, туберкулеза легких, сахарного диабета, тесно связанного с развитием атеросклероза и его осложнений; б) иным генезом и течением язв желудка, развивающихся на почве атеросклероза; в) влиянием клинически выраженных возрастных процессов в костях и суставах позвоночника, обусловливающих как нарушение кровообращения в ряде магистральных сосудов, так и особую симптоматику, нередко являющуюся причиной ошибочной диагностики заболеваний сердца; г) скрытым течением катастроф в брюшной полости, требующих неотложного хирургического вмешательства.

В ряду причин стоят и многие другие особенности течения острых заболеваний, обусловленные новыми свойствами стареющего организма человека, изменением его защитных, в том числе иммунных реакций. Острые заболевания часто приобретают субхроническую форму; степень тяжести поражения организма не соответствует мало выраженной симптоматике заболевания.

При наблюдении больных пожилого и старческого возраста,
оценке их состояния и проведении диагностики необходимо учитывать не только степень отклонения от возрастных показателей нормы, но и обычно наблюдающуюся при преждевременном старении неоднородность степени и темпов развития инволюции, дегенеративно-дистрофических процессов, появление новых качеств адаптационных механизмов в различных системах организма. Сердечнососудистая система в первую очередь подвергается изменениям; старение органов пищеварения происходит наиболее медленными темпами.

Следует строго разграничивать понятия старения и старости, причину и следствие.

Старость – закономерно наступающий заключительный период возрастного развития.

Старение – разрушительный процесс, который развивается в результате нарастающего с возрастом повреждающего действия экзогенных и эндогенных факторов, ведущий к недостаточности
физиологических функций организма. Старение приводит к ограничению приспособительных возможностей организма, снижению его надежности, развитию возрастной патологии. Участие факторов окружающей среды в развитии старения обосновывает поиск оптимального образа жизни, экологических условий, способствующих замедлению темпа старения. Факторы среды, воздействуя на биологические процессы, влияют на продолжительность жизни. Время наступления старости. Возрастные периоды не имеют резких границ. Вместе с увеличением продолжительности жизни представления о времени наступления старости изменились.
Так, средняя продолжительность жизни в Древнем Риме составляла 28–30 лет, поэтому 40-летние люди считались стариками, а 60-летние – депонтинусами, пригодными только для жертвоприношений. В соответствии с классификацией ВОЗ возраст 45–59 лет считается средним, 60–74 года – пожилым, людей в возрасте 75 лет и старше называют старыми, а свыше
90 лет – долгожителями.

1 Что такое старость и старение? Принципиальное их отличие.

2 Какие процессы характерны для старости?

3 Исторические аспекты оценки взглядов населения на старость.

Лекция № 3

Старение и последовательность процессов онтогенеза. Конституциональные особенности, принадлежность к определенной эколого-популяционной группе, влияние социальных факторов. Биологический возраст мужчин и женщин.

В общественном мнении существует укоренившееся представление о более раннем и быстром старении женщин. Это нашло отражение в предпочтениях, которые обычно отдаются тем бракам, когда жених старше невесты, но не наоборот. Однако здесь смешиваются два не вполне совпадающие между собой явления. По биологическим процессам, как считают геронтологи, женщины стареют медленнее и живут дольше на 6–8 лет. Например, аналогичные изменения в тканях старых женщин и мужчин наступают у последних раньше на восемь лет, то есть, биологическое старение женщин происходит позже. Большая жизнеспособность женщин сохраняется на протяжении всей жизни. Первоначально закладывается больше мужских зародышей, и в течение первых лет жизни и даже второго-третьего десятилетий может сохраняться некоторое преобладание мужчин, но уже к концу третьего десятилетия численность обоих полов почти сравнивается, и далее возрастающими темпами усиливается численное преобладание женщин. Среди долгожителей в возрасте 100 лет это соотношение составляет приблизительно три-четыре женщины на одного мужчину. Вероятно, определенную роль могут играть защитная функция женских половых гормонов – эстрогенов, оказывающих антисклеротическое действие, и общая большая устойчивость женского организма как адаптация к повышенным биологическим нагрузкам при деторождении. После климакса у женщин быстрее развивается атеросклероз.

С другой стороны, как уже упоминалось, у женщин более
рано и резко прекращается детородная функция. Это тоже своего рода адаптация, защита стареющего организма от уже непосильной для него нагрузки, связанной с беременностью и родами. Женское увядание нередко сопровождается «маскулинизацией»: огрубление голоса, черт лица, изменения фигуры, походки, жестов, появление волос на лице (на подбородке, верхней губе), тенденция к полысению.

Однако эти процессы отнюдь не являются обязательными и могут индивидуально сильно варьировать. Обычно у здоровых женщин климакс протекает безболезненно, хотя могут быть и нарушения кровообращения («приливы») и некоторые заболевания. Именно на этих явлениях и основывается представление о более раннем старении женщин, хотя оно, как мы видели, и не вполне адекватно общему старению, отражая просто более раннее «отцветание» женщин, нередко связанное с потерей сексуальной привлекательности.

Похожая информация.

д.м.н., профессор Потехина Ю.П.

Современная наука знает слишком мало
о процессах старения, чтобы можно было
исключить тезис о том, что смертность
- это результат плохого воспитания.
Умберто Эко

В литературе можно встретить множество определений старения, но смысл у них примерно одинаковый. Старение - неизбежно возникающий, закономерно развивающийся разрушительный процесс адаптационных возможностей организма, увеличения вероятности смерти, сокращения продолжительности жизни, способствующий развитию возрастной патологии.

Для развития старения характерно:

• гетерохронность - неединовременность наступления старения разных клеток и органов;
• гетеротропность - неодинаковость выраженности возрастных изменений в разных органах и даже в разных структурах одного и того же органа;
• гетерокинетичность - развитие возрастных изменений в разных органах и системах организма с разной скоростью;
• гетерокатефтенность - разнонаправленность возрастных изменений: активация одних и подавление других жизненных процессов.

Рис. 1. Возрастные изменения соотношения клеток в головном мозге (А) и функциональных показателей различных органов (Б).

Основными чертами процесса старения являются:

• в морфологическом плане: нарушение воспроизводства внутриклеточных структур и клеток, прогрессирующая убыль функционально значимых клеток, старческая атрофия и склероз органов, заключающийся в развитии в них избытка функционально неактивной соединительной ткани; обезвоживание, потеря тонуса и сморщивание кожи, депигментация и поседение волос;
• в метаболическом плане: нарушение ресинтеза пластических веществ клеток, тканей и органов; снижение окислительных процессов и аккумуляции энергии с накоплением недоокисленных и других балластных и токсических продуктов обмена веществ в клетках;
• в функциональном плане: расстройство нейрогормональной регуляции жизненных процессов, снижение скорости и степени адаптации, снижение амплитуды реактивности и степени резистентности к негативным и болезнетворным влияниям на организм;
• в психологическом плане: снижение интеллектуальных возможностей и умственной работоспособности, особенно способности к запоминанию, изменение психоэмоциональной реактивности от эмоциональной взрывчатости до эмоциональной глухоты, нарушения сна.

Рис. 2. Возрастные изменения различных функциональных показателей у крыс (А) и человека (Б, В).

Старение может быть физиологическим и патологическим. Преждевременное старение может быть обусловлено следующими факторами:

• мутации в определенных генах при прогериях;
• профессиональные вредности;
• экологические факторы;
• вредные привычки.

По результатам Балтиморского лонгитудинального проекта по старению Национального института старения США были сделаны следующие выводы:
1.Отсутствие универсального набора тестов для определения биологического возраста, который был бы более надежен, чем хронологический возраст.
2.Большинство измеряемых показателей изменяется с возрастом постепенно, а не скачкообразно.
3.Скачкообразные изменения более свойственны развитию ассоциированной с возрастом патологии.
4.Возрастные изменения:
а) не являющиеся патологией (поседение волос)
б) изменения, которые могут способствовать развитию патологических процессов (накопление оксидативных изменений)

В 1903 году И.И.Мечников предложил термин «геронтология» (от греч. gerontos - старик и logos - учение). Геронтология - это наука о причинах, механизмах и закономерностях старения, об изменениях в стареющем организме, о влиянии этих изменений на жизнедеятельность и продолжительность жизни, о мерах по ее продлению.

Теории старения.

Теории старения должны отвечать на следующие вопросы:

1. Почему организмы подвергаются прогрессирующему и необратимому уменьшению физиологических функций в последней части своей жизни?
2. Почему ожидаемая продолжительность жизни или скорость старения различаются внутри одного вида и между видами?
3. Почему экспериментальные воздействия замедляют начало возрастных физиологических и патологических изменений?
4. Влияют ли генетические факторы и факторы окружающей среды на старение и заболевания, связанные с ним, независимо друг от друга?
5. Увеличивают ли возрастные изменения в организме подверженность болезням или заболевания развиваются независимо и лишь усугубляют проявления старения?
6. Можем ли мы реально повлиять на старение человека?

К сегодняшнему дню так и не создано единой теории старения. Существует несколько десятков теорий старения, и это само по себе говорит об отсутствии общепринятой концепции. Почти все они сводятся к вариациям двух тем:
1) старение - это процесс генетически запрограммированный;
2) старение - это стохастический, случайный процесс, обусловленный "изнашиванием" организма в результате самоотравления продуктами жизнедеятельности и/или повреждения, наносимого постоянно действующими вредными факторами среды.

А.Вейсман (1884) одним из первых обратился к эволюционной аргументации в обосновании величины и механизмов продолжительности жизни и процесса старения. Естественная смерть организма, обеспечивая выгодную для вида смену поколений, появляется как адаптивный признак вследствие отбора, направленного на сокращение длительности жизни особи. Все варианты "генетических" теорий старения проистекают из концепции Вейсмана, который предположил, что максимальная продолжительность жизни детерминирована генетически в виде числа поколений соматических клеток многоклеточного организма.

Казалось бы, современная наука доказала гипотезу Вейсмана об ограничении продолжительности жизни организма за счет заложенных в геноме "часов". Так, фибробласты (клетки соединительной ткани), изъятые из организма и помещенные в полноценную среду, способны лишь к ограниченному числу делений около 50 (число Хейфлика), после чего культура гибнет . Недавно стал известен молекулярный механизм, ограничивающий число делений фибробластов в культуре - снижение в стареющих культурах активности теломеразы - одного из ферментов, обеспечивающих сохранение свойств ДНК в последовательных поколениях клеток.

Многочисленные публикации Хейфлика 60-х и 70-х годов были восприняты многими как научная сенсация, открывающая принципиально новый подход к выяснению механизмов детерминации продолжительности жизни.

В 1978 г российским ученым Л.А.Гавриловым была проведена ревизия концепции Вейсмана-Хейфлика, в результате которой были сделаны следующие основные выводы:
1. Основное содержание феномена Хейфлика in vitro - это накопление в культуре постмитотических клеток, полноценных в метаболическом отношении. К этому же выводу пришли и другие исследователи.
2. Накопление в культуре постмитотических клеток не сопровождается уменьшением абсолютного числа делящихся клеток в расчете на всю образующуюся клеточную популяцию Следовательно, нет никаких оснований говорить об ограниченной способности к делению всех клеток в культуре. Напротив, например, в культуре эмбриональных фибробластов человека имеются клетки, совершающие около 170 делений и обладающие свойствами стволовых клеток с неограниченной способностью к делению.
3. Попытки обосновать существование генетически запрограммированного предела продолжительности жизни ссылками на предел клеточных делений нельзя признать убедительными.

Нетрудно заметить, что с учетом новых фактов феномен Хейфлика уже не столь очевидным образом связан с проблемой ограниченной продолжительности жизни организмов. Действительно, массовая гибель клеток могла бы приводить к гибели организма, в то время как из снижения темпов роста клеточной популяции ограниченность сроков жизни организма прямо не следует. Более того, снижение митотической активности является нормальным физиологическим процессом, связанным с дифференцировкой клеток. Выполнение высокоспециализированной функции оказывается несовместимым с клеточным делением (нервные и мышечные клетки).

Вместе с тем, очевидно, что переход части клеток в постмитотическое состояние создает предпосылки к снижению регенераторных возможностей организма и в конечном итоге к уменьшению числа функционирующих клеток, что действительно наблюдается с возрастом. Поэтому исследование кинетики клеточных популяций на разных этапах жизни организма может иметь важное значение для выяснения механизмов, определяющих продолжительность жизни.

Теломеры являются структурами на концах линейных хромосом, состоящими из гексануклотидных (TTAGGG) повторов. В отсутствие компенсаторного механизма у делящихся клеток происходит постепенное разрушение теломеров до критической степени сокращения, что приводит к хромосомным аномалиям и клеточной смерти или старению. Экспрессия теломеразы - фермента, удлиняющего теломеры, подавляется рано в развитии во всех нормальных человеческих соматических тканях, в то время как активность и экспрессия РНК компонента этого энзима происходит почти во всех случаях злокачественной трансформации и рака поздней стадии.

Теломерная гипотеза старения постулирует, что достаточная потеря теломеров на одной или нескольких хромосомах в нормальных соматических клетках способствует клеточному старению. Поскольку теломеры в большинстве человеческих клеток сокращаются в процессе старения, то длина теломеров может быть биомаркером старения и связанной со старением заболеваемости Клетки долгоживущих видов способны совершить больше делений (А.М.Оловников). Оказалось, что эмбриональные фибробласты мыши способны удвоить свою численность in vitro всего 14-28 раз, цыпленка - 15-35, человека - 40-60, а черепахи - 72-114 раз.

В течение последних лет ведется интенсивный поиск кандидатов на роль генов старения и долголетия у человека. Шахтер и соавт. предложили классификацию таких генов:

• Гены, гомологичные генам, определяющим долгожительство животных других видов;
• Гены, участвующие в поддержании клеточного равновесия и репарации;
• Гены, ответственные за развитие основных заболеваний, связанных со старением.

Ген bcl-2 блокирует апоптоз, что продлевает жизнь клеток. Продукт гена bcl-2 препятствует токсичному эффекту гидроксильных радикалов, защищая стареющие клетки от окислительного стресса. Ген белка р53 выполняет функцию удаления старых нефункционирующих клеток. Гены аполипопротеина Е (АпоЕ) н ангиотензинпревращающего фермента играют важную роль в липидном метаболизме и непосредственно влияют на продолжительность жизни.

Внутри гена, ответственного за синдром Вернера (синдром преждевременного старения), были обнаружены особые участки ДНК, называемые Alu-последовательности. Подобные участки раньше считали "балластной" ДНК, служащей чем-то вроде прослойки между генами, несущими информацию о белках. Сегодня стало ясно, что Alu-последовательности играют какую-то особую роль, связанную, возможно, с регуляторными функциями генов. Они чаще, чем другие участки ДНК, подвергаются изменениям, мутациям. Полигенная система главного комплекта гистосовместимости (HLA) может играть важную роль среди генетических факторов долгожительства. У столетних, по сравнению с более молодыми возрастными группами, в 2 раза чаще встречаются некоторые аллели HLA-A, HLA-C и DR.

Роль специфичных хромосом в старении. Гены, определяющие старение, не распределены случайно по всем хромосомам. В настоящее время проводится интенсивная работа по идентификации таких генов и определению мест их локализации. При кариотипическом анализе бессмертных клонов гибридов нормальных человеческих диплоидных фибробластов установлено, что обе копии 1-й хромосомы утеряны. Введение хотя бы одной копии 1-й хромосомы в клетку методом внутриклеточной инфузии вызывало типичную картину клеточного старения, что не было обнаружено ни для одной другой хромосомы. Мутация гена, расположенного в 9-ой хромосоме, приводит к синдрому ускоренного старения (в нем были обнаружены Alu-последовательности, которые чаще других подвергаются мутациям).

Геронтологи, рассматривающие проблему старения и долгожительства как комплексную, скептично относятся к перспективе решить ее за счет замены "плохих" генов на "хорошие". По их мнению, вклад наследственных факторов в среднюю продолжительность жизни не превышает 25%.

Роль ненаследственных факторов акцентируется в группе теорий старения за счет изнашивания организма. В ходе жизнедеятельности в нем накапливаются токсические продукты обмена веществ, он постоянно подвержен действию вредных внешних факторов [Комфорт А., 1967]. Обезвреживающие механизмы, которые у молодых организмов еще устраняют повреждения, постепенно изнашиваются, и одряхление становится все более явным.

Так, согласно свободно-радикальной теории старения , в результате неких "ошибок метаболизма" в цитоплазме появляются в большом количестве свободные радикалы (атомы или молекулы, имеющие неспаренный электрон на внешней орбитали), в частности, разнообразные "активные формы кислорода" - АФК (супероксид-анион радикал, продукты распада перекиси водорода и реакций с ее участием, окислы азота и т. д.). Пpодуциpуемые главным образом в митохондриях, АФК вызывают повpеждения мембpан, коллагена, ДНК, хpоматина, стpуктуpных белков, а также участвуют в эпигенетической pегуляции экспрессии ядерных и митохондриальных генов, приводя к метилированию ДНК, влияют на внутpиклеточный уpовень кальция, запускают каскад, ведущий к апоптозу и т.д. Утверждается, что с возрастом свободные радикалы обезвреживаются антиоксидантной системой все хуже и все активнее нарушают работу "молекулярных машин" клетки.

На сегодняшний день достаточно убедительно доказано участие активных форм кислорода в механизмах формирования заболеваний, часто встречающихся у лиц пожилого и старческого возраста, таких как атеросклероз и злокачественные новообразования.

С возрастом безусловно повышается содержание в тканях человека и животных продуктов окислительного повреждения макромолекул, в том числе ДНК. Наиболее значимым при старении оказывается усиленное перекисное окисление белков, чему способствует снижение активности СОД как результата снижения общей продукции АФК (АнисимовВ.Н., 1999). Повреждение под действием АФК макромолекул приводит к мутациям, нестабильности генома в целом и развитию ряда возрастных патологий: рак, сердечно-сосудистые заболевания, возрастная иммунодепрессия, дисфункция мозга, катаракта и др.

Американский геронтолог Р.Катлер показал, что продолжительность жизни животных и человека определяется соотношением активности супероксиддисмутазы (одного из основных ферментов-антиоксидантов) к интенсивности обмена веществ (Рис. 5).

Рис. 5.

Старение это процесс, реализующий смертность, то есть временную дискретность организмов, необходимую для смены поколений. Без этого виды не могут сколь-либо длительно приспосабливаться к изменениям окружающей среды. Старение универсально, что обосновывает необходимость поиска общего для всех эукариот механизма действия этого процесса.
Стохастические теории старения:

• Теория соматических мутаций
• Катастрофа ошибок процессов транскрипции и/или трансляции
• Повреждения ДНК и эффективность ее репарации
• Конформационные нарушения белков и перекрестные сшивки важных макромолекул
• Износ - накопление повреждений в повседневной жизни

В исследовании стохастических механизмов старения важное значение может иметь многолетний опыт эксплуатации сложных технических систем, поскольку он позволяет выявить основные параметры, существенные для обеспечения работоспособности (жизнеспособности) изучаемых объектов:
1. Устойчивость - важнейшая характеристика системы, состоящая в способности автоматически восстанавливать свое состояние после внезапного нарушения последнего каким-нибудь внешним или внутренним фактором. С возрастом организма происходит значительное падение динамической устойчивости по отношению к целому ряду возмущающих факторов, например, уменьшение толерантности к глюкозе.
2. Точность выполнения операций - качество приближения ее практического выполнения к (теоретическому) заданному способу. Отклонение от этого идеального способа характеризует величину ошибки. Имеются данные о снижении точности выполнения операций с возрастом организма. ДНК-полимераза, выделенная из старых организмов, гораздо чаще ошибается, включая в ДНК некомплементарные нуклеотиды . Другим примером является снижение способности Т-лимфоцитов распознавать собственные белки-антигены, что приводит к росту аутоиммунных заболеваний в старости . У старых мышей частота ошибок при прохождении лабиринта достоверно выше, чем у молодых, несмотря на предварительную тренировку и отбор только хорошо обученных особей .
3. Быстродействие - среднестатистическое число операций, выполняемых в единицу времени. С возрастом организма быстродействие многих его систем снижается, например, уменьшается скорость распространения нервного импульса [Стрелер, 1964, Walfbrd, 1983].
4. Нагрузочная характеристика - параметр, характеризующий связь между величиной нагрузки и ответом системы. При старении снижается диапазон изменения ответа системы на стимул. В ответ на действие гормона ткани старого организма начинают реагировать при меньших его концентрациях, но величина максимального ответа при высоких концентрациях гормона у них понижена.

В 1978 г Л.А.Гавриловым была выдвинута гипотеза о том, что старение организмов обусловлено "каскадом зависимых отказов", возникающим в результате случайного отказа одной из систем организма. Выход значений вышеперечисленных параметров за допустимые пределы в теории надежности называют отказом. Различают внезапные отказы, когда происходит скачкообразное изменение одного или нескольких основных параметров устройства (например, гибель клетки), и постепенные отказы, которые соответствуют медленному изменению значений одного или нескольких параметров устройства (например, атрофия клетки). Кроме того, отказы делят на независимые и зависимые Независимые отказы соответствуют отказу элемента устройства, не обусловленного повреждением других элементов (травма). Зависимый отказ - это отказ, возникший в результате повреждения или выхода из строя других элементов. Поскольку в биологических системах существование одних органов полностью зависит от нормального функционирования других, зависимые отказы имеют очень большое значение. Достаточно даже небольшого восстанавливаемого отказа в одной из систем организма (например, образования тромба в коронарном сосуде), чтобы вызвать целый каскад зависимых и невосстанавливаемых отказов всех остальных систем. Поэтому большинство систем организма является избыточным по числу функционирующих элементов. Такое резервирование обеспечивает нормальную работу системы в целом даже при временном отказе большой группы элементов Однако уменьшение числа элементов с возрастом (снижение кратности резервирования) ведет к резкому снижению надежности системы и увеличению вероятности смерти.

В качестве примера можно привести процесс развитие некомпенсированного сахарного диабета: относительная инсулиновая недостаточность? длительная гипергликемия? полное истощению инсулинпродуцирующей способности островкового аппарата поджелудочной железы? переход относительной инсулиновой недостаточности в абсолютную? почечная недостаточность и поражение сердечно-сосудистой системы? развитие нефрогенной гипертензии, которая может закончиться смертью от инсульта.

В.Дильман (1952) считает, что у высших организмов, включая человека, старение непосредственно связано с механизмом развития, а именно те же самые факторы, которые обеспечивают развитие организма, продолжают действовать и после его завершения, являясь одновременно и причиной, приводящей к старению. Естественная смерть - смерть регуляторная.

Если жизнь возможна только при соблюдении стабильности внутренней среды, то развитие и рост не могут осуществляться без нарушения закона стабильности. Фундаментальный закон постоянства внутренней среды может существовать только в диалектическом единстве со своей противоположностью - законом отклонения гомеостаза. Для того чтобы оба противоположных закона могли сосуществовать, обеспечивая стабильность в каждый данный момент и развитие во времени, необходимо, чтобы оба закона выполнялись по аналогичным правилам, что обеспечивается регуляторными системами организма во главе с гипоталамусом.

Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В.М. Дильман пришёл к убеждению, что старение (и главные болезни, сцепленные со старением) не запрограммировано, а есть побочный продукт реализации генетической программы развития и поэтому старение возникает с закономерностью, свойственной генетической программе. Из онтогенетической модели возникновения болезней следует, что их развитие можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма.

«Нормальные» болезни старения:
- ожирение,
- сахарный диабет тучных,
- атеросклероз,
- гипертоническая болезнь,
- метаболическая иммунодепрессия,
- аутоиммунные болезни,
- психическая депрессия,
- злокачественные новообразования,
- климакс.

Одной из наиболее частых причин инвалидности и смерти у пожилых людей являются злокачественные новообразования. Есть несколько гипотез, объясняющих связь процессов старения и канцерогенеза:
1. Возрастное увеличение частоты рака является следствием длительного воздействия канцерогенных факторов, а старение ни при чем (Peto J., 2001).
2. Изменения, развивающиеся по мере старения во внутренней среде организма, способствуют инициации новых опухолей и росту уже существующих (стареющие клетки становятся резистентными к апоптозу и продуцируют факторы, приводящие к мутациям) (Анисимов В.Н., 2001).
3. Предрасполагающий к раку фенотип пожилых людей может отражать комбинированное действие кумулятивной мутационной нагрузки, дисфункции теломер и нарушения гомеостаза (DePinho, 2000).

Более 30 лет назад В.В.Фролькис выдвинули адаптационно-регуляторную теорию возрастного развития. Адаптационной она называется потому, что объясняет главное: почему развивается старение, почему при старении сокращаются приспособительные возможности организма - основа снижения качества жизни, развития болезней, увеличения вероятности смерти. Регуляторной она называется потому, что объясняет наступающие с возрастом изменения нарушениями саморегуляции. В организме все регулируется, однако, в возрастных изменениях особое значение имеют сдвиги на двух уровнях:
а) изменения в регуляции работы генов,
б) изменения в нервной и гормональной регуляции.

Именно на этом пути анализа фундаментальных механизмов старения группе сотрудников Института геронтологии АМН Украины удалось доказать, что наряду с процессом старения существует и процесс антистарения или витаукт (от лат. vita - жизнь, auctum - увеличивать). Антистарение потому и является витауктом, что не только противодействует старению, но и приводит к новым формам функциональной организации, способствующим увеличению адаптационных возможностей организма в эволюции. Проявление процесса антистарения удалось выявить на разных уровнях жизнедеятельности организма. К примеру, система "репарации" генетического аппарата; система обезвреживания свободных радикалов, гипертрофия и многоядерность клеток и др. Одни механизмы антистарения направлены на создание более надежных, менее разрушаемых, менее подверженных старению систем; другие на компенсацию, ликвидацию последствий старения. Баланс процессов старения и антистарения определяет продолжительность жизни, долговечность организма.

СТАРЕНИЕ Экзогенные и эндогенные факторы, генетические предпосылки, болезни, стрессы, ксенобиотики, свободные радикалы, гликозилирование, изменение концентрации водородных ионов, кислородное голодание, пептидные остатки, аутоиммунные процессы, апоптоз, некроз, иммуноцитолиз, укорочение теломер, белки старения, ослабление нервного контроля и др.

АНТИСТАРЕНИЕ Репарация ДНК, антиоксиданты, процессы детоксикации, антигипоксическая система, активация ряда обменных циклов, гиперфункция клеток, пластичность мозга, антистрессовая система, мобилизация добавочных функциональных единиц, появление гигантских митохондрий, активация ряда обратных связей, ослабление обратного захвата медиаторов, активация ряда ферментов, белки антистарения. Механизмы антистарения направлены на создание более надежных, менее разрушаемых, менее подверженных старению систем, а также на компенсацию, ликвидацию последствий старения.

Старение может быть последствием хронического стресса. Способность восстанавливаться после стресса с возрастом снижается. В генетически гетерогенных популяциях человека динамика способности поддерживать адекватную реакцию на стресс сходна с зависимостью выживаемости от возраста (De Benedictis, 2001).

Литература:
1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. - СПб.: Наука, 2003. - 468 с.
2. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) // Успехи геронтологии. - 2000. - Вып. 4.
3. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. - СПб: Эскулап.- 1999.
4. Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. - М.: Наука, 1991.
5. Вейсман А. О жизни и смерти. //Новые идеи в биологии. Сборник третий: Жизнь и бессмертие I./ Под ред. В.А. Вагнера и Е.А. Шульца. - СПБ: Образование, 1914.
6. Вогралик В.Г. Можно ли продлить жизнь? - Горький: Волго-Вятское книжное издательство, 1984.
7. Воейков В.Л. Био-физико-химические аспекты старения и долголетия // Успехи геронтологии. - 2002. - Вып. 9.
8. Долгожители: Нейрофизиологические аспекты / Н.Б.Маньковский, А.Я.Минц, С.М.Кузнецова, Р.П.Белоног. - Л.: Наука, 1985.
9. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: исторический очерк // Успехи геронтологии. - 2000. - Вып. 4.
10. Комфорт А. Биология старения. - М.: Мир.- 1967. - 397 с. (Пер. с англ.).
11. Руководство по геронтологии / Под ред. академика РАМН, профессора В.Н.Шабалина. - М.: Цитадель-трейд, 2005. - 798 с.
12. Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни. - Л.: Наука, 1988. - 238 с.
13. Хавинсон В.Х., Баринов В.А., Арутюнян А.В., Малинин В.В., Свободнорадикальное оксиление и старение. - СПб.: Наука, 2003. - 327 с.

← Вернуться