Специфическая иммунологическая память. Иммунная память

основана на
наличии Т- и В-клеток памяти, которые
образуются при первичном введении антигена
(первичном иммунном ответе). Клетки памяти
быстро
пролиферируют
под
влиянием
специфического антигена: появляется большая
популяция эффекторных клеток, увеличивается
синтез антител и цитокинов. За счет клеток
памяти более быстро и эффективно удаляются
повторно введенные антигены (при вторичном
иммунном ответе).

При
вторичном
иммунном
ответе
значительно
возрастает
скорость
образования, количество и аффинность IgG.
Иммунологическая память при некоторых
инфекциях (оспа, корь и др.) может
сохраняться годами и пожизненно.

Феномен
иммунологической памяти широко
используется в практике вакцинации людей
для создания напряженного иммунитета и
поддержания его длительное время на
защитном уровне. Осуществляют это 2-3кратными
прививками
при
первичной
вакцинации и периодическими повторными
введениями
вакцинного
препарата
-
ревакцинациями.
Однако феномен иммунологической памяти
имеет и отрицательные стороны. Например,
повторная попытка трансплантировать уже
однажды
отторгнутую
ткань
вызывает
быструю и бурную реакцию - криз
отторжения.

Иммунологическая
толерантность -
отсутствие иммунного ответа при наличии в
организме
антигенов
(толерогенов),
досгупных
лимфоцитам.
Наиболее
толерогенными являются растворимые
антигены, так как не вызывают у
антигенпрезентирующих клеток экспрессию
соответствующих
костимулирующих
молекул для иммунного ответа.

В
отличие
от
иммуносупрессии
иммунологическая
толерантность
предполагает изначальную ареактивность
иммунокомпетентных
клеток
к
определенному антигену

Иммунологическую
толерантность
вызывают антигены, которые получили
название толерогены. Ими могут быть
практически
все
вещества,
однако
наибольшей толерогенностью обладают
полисахариды.

Иммунологическая
толерантность бывает
врожденной и приобретенной.
Примером
врожденной толерантности
является отсутствие реакции иммунной
системы на свои собственные антигены.

Приобретенную
толерантность можно создать,
вводя в организм вещества, подавляющие
иммунитет (иммунодепрессанты), или же путем
введения антигена в эмбриональном периоде
или в первые дни после рождения индивидуума.
Приобретенная толерантность может быть
активной и пассивной.
Активная
толерантность создается путем
введения в организм толерогена, который
формирует специфическую толерантность.
Пассивную
толерантность можно вызвать
веществами, тормозящими биосинтетическую
или
пролиферативную
активность
иммунокомпетентных
клеток
(антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и
пр.).

Иммунологическая
толерантность отличается
специфичностью - она направлена к строго
определенным
антигенам.
По
степени
распространенности
различают
поливалентную
и
расщепленную
толерантность.
Поливалентная
толерантность возникает
одновременно
на
все
антигенные
детерминанты, входящие в состав конкретного
антигена.
Для
расщепленной, или моновалентной,
толерантности характерна избирательная
невосприимчивость
каких-то
отдельных
антигенных детерминант.

Степень
проявления
иммунологической
толерантности существенно зависит от ряда
свойств макроорганизма и толерогена. Так, на
проявление толерантности влияет возраст и
состояние иммунореактивности организма.

Иммунологическую
толерантность легче
индуцировать в эмбриональном периоде
развития и в первые дни после рождения,
лучше всего она проявляется у животных со
сниженной
иммунореактивностью
и
с
определенным генотипом.

Иммунологическая
толерантность развивается
по следующим направлениям: делеция клона
лимфоцитов,
связавших
антиген
своими
рецепторами и (вместо активации) погибающих
в результате сигнала на апоптоз; анергия клона
лимфоцитов
из-за
отсутствия
активации
лимфоцитов, связавших антиген своими Т- или
В-клеточными рецепторами. Т-лимфоцит не
отвечает на антиген, если при его представлении
у антиген презентирующей клетки не
экспрессируются стимулирующие молекулы В7
(CD8O и CD86).

Важное значение в индукции иммунологической
толерантности
имеют
доза
антигена
и
продолжительность его воздействия.
Различают
высокодозовую и низкодозовую
толерантность.
Высокодозовую
толерантность
вызывают
введением
больших
количеств
высококонцентрированного антигена. При этом
наблюдается прямая зависимость между дозой
вещества и производимым им эффектом.
Низкодозовая
толерантность,
наоборот,
вызывается
очень
малым
количеством
высокогомогенного
молекулярного
антигена.
Соотношение «доза-эффект» в этом случае имеет
обратную зависимость.

Выделяют три наиболее вероятные причины
развития иммунологической толерантности:
Элиминация
из
организма
антигенспецифических клонов лимфоцитов.
Блокада
биологической
иммунокомпетентных клеток.
Быстрая
антителами.
нейтрализация
активности
антигена

Феномен
иммунологической толерантности
имеет большое практическое значение. Он
используется для решения многих важных
проблем медицины, таких как пересадка
органов
и
тканей,
подавление
аутоиммунных реакций, лечение аллергий и
других
патологических
состояний,
связанных с агрессивным поведением
иммунной системы.

Классификация аллергических реакций по патогенезу [по Джеллу и Кумбеу, 1968]

Тип реакции
Фактор
патогенеза
Механизм патогенеза
Клинический
пример
I,
IgE, lgG4
анафилактический (ГНТ)
Образование рецепторного Анафилаксия,
комплекса
IgE
(G4)-FcR анафилактический
тучных
клеток
и шок, поллинозы
базофилов→
Взаимодействие эпитопа
аллергена с рецепторным
комплексом→ Активация
тучных клеток и
базофилов→
Высвобождение медиаторов
воспаления и других
биологически активных
веществ
II,
IgM, IgG
цитотоксически
й (ГНТ)
Выработка цитотоксических
антител→
Активация
антителозависимого
цитолиза
Лекарственная
волчанка,
аутоиммунная
гемолитическая
болезнь,
аутоиммунная
тромбоцитопения

III,
IGM.IRG
иммунокомпле
ксный (ГНТ)
Образование избытка
иммунных комплексов→
Отложение иммунных
комплексов на базалъных
мембранах, эндотелии и в
соединительнотканной
строме→
Активация
антителозависимой
клеточно-опосредованной
цитотоксичности →
Запуск иммунного
воспаления
Сывороточная
болезнь, системные
заболевания
соединительной
ткани, феномен
Артюса, (легкое
фермера»
IV,
Т-лимфоциты
клеточно-опосредованный
(ГЗТ)
Сенсибилизация Тлимфоцитов→
Активация макрофага→
Запуск иммунного
воспаления
Кожноаллергическая
проба,
контактная
аллергия, белковая
аллергия
замедленного типа

На первичный контакт с антигеном организм
отвечает
образованием
антител
и
сенсибилизированных лимфоцитов.
При повторном контакте антиген вступает в
реакцию с антителами и сенсибилизированными
лимфоцитами. Эти реакции направлены на
устранение антигена, но при определенных
условиях могут привести к патологическим
последствиям.

Заболевание возникает лишь при значительном
отклонении иммунореактивности от нормы.
При
повышенном
уровне
индивидуальной
реактивности в отношении данных антигенов речь
идет об аллергии.

Разделение
аллергических реакций на
четыре типа весьма важно с клинической
точки зрения. Следует подчеркнуть, что
различные типы аллергических реакций
редко встречаются в чистом виде; как
правило, они сочетаются или же переходят
одна в другую в ходе заболевания.

. При первичном
контакте с антигеном образуются IgE, которые
прикрепляются Fc-фрагментом и тучный
клеткам и базофилам. Повторно введенный
антиген перекрестно связывается с IgE на
клетках, вызывая их дегрануляцию, выброс
гистамина и других медиаторов аллергии.

. Антиген,
расположенный на клетке «узнается»
антителами классов IgG, IgM. При
взаимодействии типа «клетка-антигенантитело»
происходит
активизация
комплемента и разрушение клетки по трем
направлениям:
комплементзависимый
цитолиз
(А);
фагоцитоз
(Б);
антителозависимая
клеточная
цитотоксичность (В).

Антитела
классов IgG, IgM образуют с растворимыми
антигенами иммунные комплексы, которые
активируют комплемент. При избытке
антигенов или недостатке комплемента
иммунные комплексы откладываются на
стенке сосудов, базальных мембранах, т.е.
структурах, имеющих Fc-рецепторы.

. Этот тип обусловлен
взаимодействием антигена с макрофагами и
Thl-лимфоцитами,
стимулирующими
клеточный иммунитет

Периоды образования специфических антител в ответ на введение вакцины (рис. 4):

Рис. 4 . Динамика образования антител при первичном (А-прайминг)
и вторичном (Б-бустерная иммунизация) введении антигена.
Периоды образования специфических антител (А. А. Воробьев и др., 2003):

а - латентный; б - логарифмического роста; в - стационарный; г - снижения

· латентный («лаг»-фаза) - макрофаги перерабатывают антиген, представляют его Т-лимфоцитам, Тh активируют В-лимфоциты, последние превращаются в плазматические антителообразующие клетки, параллельно образуются В-лимфоциты памяти. От введения вакцины до появления антител в сыворотке крови проходит от нескольких суток до 2 недель (время зависит от вида вакцины, способа введения и особенностей
иммунной системы);

· роста («лог»-фаза) - экспоненциальное увеличение количества антител в сыворотке крови продолжительностью от 4 дней до 4 недель;

· стационарный - количество антител поддерживается на постоянном уровне;

· снижения - после достижения максимального титра антител происходит его снижение, причем сначала относительно быстро, а затем медленно. Длительность фазы снижения зависит от соотношения скорости синтеза антител и их полураспада. Когда снижение уровня протективных антител достигает критического, защита падает, и становится возможным заболевание при контакте с источником инфекции. Поэтому для поддержания напряженного иммунитета часто необходимо вводить бустерные дозы вакцины.

Различают первичный и вторичный иммунный ответ организма. Первичный иммунный ответ наблюдается при первичном введении антигена. Вторичный иммунный ответ развивается после повторных контактов системы иммунитета с антигенами.

При первичном иммунном ответе на антиген в основном продуцируются IgM, при вторичном - плазматические клетки переключаются с продукции IgM на более зрелые изотипы и продуцируют антитела классов IgG, IgA или IgE с более высоким сродством к антигену. IgG наиболее полно проходят фазы созревания аффинитета. Они нейтрализуют экзотоксины, активируют комплемент и обладают высоким сродством к Fc-рецепторам всех типов. Нейтрализация и удаление свободных патогенов осуществляется путем их опсонизации и последующего фагоцитоза. IgG являются также важным фактором борьбы с внутриклеточными патогенами. Опсонизируя клетки, IgG делают их доступными для антителозависимого клеточного цитолиза.

Иммунологическая память - способность иммунной системы отвечать на повторный контакт с антигеном быстрее, сильнее и длительнее по сравнению с первичным ответом. Иммунологическая память обеспечивается клетками памяти - длительно живущими субпопуляциями антигенспецифических T- и B-клеток, быстрее реагирующими на повторное введение антигена. Они находятся на стадии G 1 клеточного цикла, т. е. вышли из стадии покоя G 0 и готовы к быстрому превращению в эффекторные клетки при очередном контакте с антигеном.

Иммунологическая память, особенно память Т-лимфоцитов, очень стойкая, благодаря чему удается искусственно формировать длительный противоинфекционный иммунитет. Преобладающее направление развития вторичного иммунного ответа закодировано в субпопуляционной принадлежности Т-клеток памяти и последующей их дифференцировке
в Th1 или Th2.

Вторичный иммунный ответ характеризуется следующими
признаками:

1. Более раннее развитие иммунных реакций по сравнению с первичным ответом.

2. Уменьшение дозы антигена, необходимой для достижения оптимального ответа.

3. Увеличение напряженности и длительности иммунного ответа.

4. Усиление гуморального иммунитета: увеличение количества
антителообразующих клеток и циркулирующих антител, активация Тh2
и усиление выработки ими цитокинов (ИЛ 3, 4, 5, 6, 9, 10, 13), сокращение периода образования IgM, преобладание IgG и IgA.

5. Повышение специфичности гуморального иммунитета в результате феномена «созревания аффинности».

6. Усиление клеточного иммунитета: увеличение числа антигенспецифических Т-лимфоцитов, активация Тh1 и усиление выработки ими цитокинов (γ-интерферона, ФНО, ИЛ2), повышение аффинности антигенспецифических рецепторов Т-лимфоцитов.

Эффективность вторичного иммунного ответа прежде всего зависит от полноценности (достаточной интенсивности) первичного антигенного стимула, длительности интервала между первичным и вторичным введением антигена.

Так как в процессе иммунного ответа основное значение имеют антитела, то в его развитии главная роль принадлежит В-системе лимфоцитов. Определенное значение имеет клеточный иммунитет, в развитии которого основная роль принадлежит Т-системе лимфоцитов.

Иммунологическая память - это способность иммунной системы отвечать более быстро и эффективно на антиген (патоген), с которым у организма был предварительный контакт.

Такая память обеспечивается предсуществующими антигенспецифическими клонами как В-клеток , так и Т-клеток , которые функционально более активны в результате прошедшей первичной адаптации к определенному антигену.

В результате первой встречи запрограммированного лимфоцита с определенным антигеном образуются две категории клеток: эффекторные, которые немедленно выполняют специфическую функцию - секретируют антитела или реализуют клеточные имунные реакции , и клетки памяти, которые циркулируют длительное время. При повторном поступлении данного антигена они быстро превращаются в лимфоциты-эффекторы, которые вступают в реакцию с антигеном. При каждом делении запрограммированного лимфоцита после его встречи с антигеном количество клеток памяти увеличивается.

Пока неясно, устанавливается ли память в результате формирования долгоживущих специализированных клеток памяти или же память отражает собой процесс рестимуляции

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ - способность организма отвечать ускоренной и усиленной, иммунной реакцией при повторном контакте с ранее введенным антигеном. Иммунологическая память сохраняется в течение многих месяцев, а при воздействии некоторых антигенов – годы. Клетками иммунологической памяти служат Т- и В-лимфоциты, стимулированные данным антигеном, при этом большое значение имеют Т-лимфоциты. Клетки иммунологической памяти представляют собой часть дочерних клеток, переходящих в покоящееся состояние после двух-трех делений, стимулированных антигеном Т- и В-лимфоцитов.

Лимфоциты образуют две популяции – Т- и В-лимфоцитов, которые различаются по набору рецепторов, находящихся на их поверхности, и выполняют различные функции.

Т-лимфоциты – проходят созревание в тимусе и выполняют функцию клеточного звена иммунитета. Т-лимфоциты распознают клетки, несущие чужеродные антигены, и уничтожают их после непосредственного контакта (атаки), а также выполняют функцию регуляции иммунного ответа.

В-лимфоциты – у млекопитающих созревание В-лимфоцитов происходит в костном мозге. В-лимфоциты ответственны за гуморальное звено иммунитета – продукцию антител. После антигенного стимула В-лимфоцит превращается в лимфобласт – клетку, способную к делению. Часть лимфобластов дифференцируется в В-лимфоциты памяти, другая часть превращается в плазматические клетки, которые осуществляют продукцию антител.

Иммунологическая толерантность - явле­ние, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется она отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания. В отличие от иммуносупрессии имму­нологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность иммунокомпе-тентных клеток к определенному антигену. Открытию иммунологической толеран­тности предшествовали работы Р. Оуэна (1945), который обследовал разнояйцовых те­лят-близнецов. Ученый установил, что такие животные в эмбриональном периоде обмени­ваются через плаценту кровяными ростками и после рождения обладают одновременно двумя типами эритроцитов - своими и чу­жими. Наличие чужеродных эритроцитов не вызывало иммунную реакцию и не приводило к внутрисосудистому гемолизу. Явление былоназвано эритроцитарной мозаикой. Однако Оуэн не смог дать ему объяснение. Собственно феномен иммунологической то­лерантности был открыт в 1953 г. независимо чешским ученым М. Гашеком и группой англий­ских исследователей во главе с П. Медаваром. Гашек в опытах на куриных эмбрионах, а Медавар - на новорожденных мышатах показа­ли, что организм становится нечувствительным к антигену при его введении в эмбриональном или раннем постнатальном периоде.
Иммунологическую толерантность вызы­вают антигены, которые получили название толерогены. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогеннос-тью обладают полисахариды.
Иммунологическая толерантность быва­ет врожденной и приобретенной. Примером врожденной толерантности является отсутс­твие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толе­рантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммуно-депрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность может быть активной и пассив­ной. Активная толерантность создается пу­тем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать ве­ществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммуно-компетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.). Иммунологическая толерантность отличает­ся специфичностью - она направлена к строго определенным антигенам. По степени рас­пространенности различают поливалентную и расщепленную толерантность. Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в со­став конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характер­на избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант. Степень проявления иммунологической толе­рантности существенно зависит от ряда свойств макроорганизма и толерогена. Так, на проявление толерантности влияет возраст и состояние иммунореактивности организма. Иммунологическую толерантность легче индуцировать в эмбрио­нальном периоде развития и в первые дни после рождения, лучше всего она проявляется у жи­вотных со сниженной иммунореактивностью и с определенным генотипом. Из особенностей антигена, которые опреде­ляют успешность индукции иммунологичес­кой толерантности, нужно отметить степень его чужеродности для организма и природу, дозу препарата и продолжительность воздейс­твия антигена на организм. Наибольшей толе-рогенностью обладают наименее чужеродные по отношению к организму антигены, имею­щие малую молекулярную массу и высокую гомогенность. Легче всего формируется то­лерантность на тимуснезависимые антигены, например, бактериальные полисахариды. Важное значение в индукции иммуноло­гической толерантности имеют доза анти­гена и продолжительность его воздействия. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность. Высокодозовую толерантность вызывают введением больших количеств вы­сококонцентрированного антигена. При этом наблюдается прямая зависимость между до­зой вещества и производимым им эффек­том. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством вы­сокогомогенного молекулярного антигена. Соотношение «доза-эффект» в этом случае имеет обратную зависимость.

Не все индуцированные антигеном В-лимфоциты подвергаются дифференцировке до конца. Часть из них после нескольких циклов деления перестает размножаться и образует субклон клеток памяти (из одной В-клетки образуется около 1000 клеток памяти, таким же образом образуются клетки памяти и из Т-лимфоцитов). Клетки памяти определяют продолжительность приобретенного иммунитета. При повторном контакте с данным антигеном они быстро превращаются в клетки-эффекторы. При этом В-клетки памяти обеспечивают синтез антител в более короткие сроки, в большем количестве и с более высоким сродством антител другого класса иммуноглобулинов - IgG вместо IgM.

При образовании клеток памяти происходит дальнейшая рекомбинация генов Н-цепи: тандем генов V х D х J переносится с Сц-гена к одному из СН-генов - у, а, е. Установлено, что существуют Т-хелперы, которые определяют направление переключения классов Ig.

В ходе антигензависимой дифференцировки В-лимфоцитов используется и механизм соматических мутаций в V-генах. Они происходят с частотой в 10000 раз большей частоты спонтанных мутаций и ограничиваются определенной стадией дифференцировки, а именно - периодом перехода от продук­ции IgM к продукции IgG. Благодаря этим мутациям обеспечивается максимальная подгонка структу­ры активного центра антитела к детерминанту антигена.

Таким образом, наиболее важными событиями дифференцировки В-лимфоцитов являются:

1)сборка гена иммуноглобулина из его фрагментов, содержащихся в ДНК эмбриональных клеток; 2)возникнове-ние новых вариантов генов Ig в ходе дифференцировки; 3)вспышка соматических мутаций в строго определенной стадии дифференцировки. В результате этих событий происходит образование множе­ства генетически стабильных клонов антителообразующих клеток (вероятно, не менее чем 108).

Общая схема происхождения и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов и макрофагов из исходных стволовых клеток представлена на рис. 71.

Рис. 71. Схема происхождения и дифференцировки клеток-эффекторов иммунной системы (ВОЗ, 1978).

HSC - костно-мозговая стволовая кроветворная клетка; LSC - лимфоидная стволовая клетка; РТС - предшественник Т-клеток;

РВС - предшественник В-клеток; ТЕ - T-эффекторы; Тн - Т-помощники; Ts - T-супрессоры; CFUc - кроветворный предшественник макрофагов; PC - плазматическая клетка; ЕС - эпителиальная клетка; THF - тимусный гуморальный фактор.

В соответствии с этой схемой, исходная костномозговая клетка (HSC) генерирует два типа предшественников: лимфоидную стволовую клетку (LSC), от которой происходят клетки-предшествен­ники Т-лимфоцитов (РТС), клетки-предшественники В-лимфоцитов (РВС); и клетку, являющуюся предшественником клеток красной крови, от которой, в свою очередь, происходит предшественник лейкоцитов (CFUc) и берет начало система мононуклеарных макрофагов. Предшественники Т-лимфо­цитов под влиянием тимуса превращаются в Т-лимфоциты и их субклассы. Пути дифференцировки В-лимфоцитов описаны выше.

В целом система В-лимфоцитов обеспечивает синтез антител, отвечает за иммунитет против большинства бактериальных и вирусных инфекций, анафилаксию и другие реакции гиперчувствитель­ности немедленного типа, некоторые аутоиммунные болезни, за формирование клеток иммунной памяти и иммунологическую толерантность.

Система Т-лимфоцитов играет регуляторную роль по отношению к В-лимфоцитам, отвечает за все реакции гиперчувствительности замедленного типа, иммунитет против вирусных и некоторых бактериальных инфекций (туберкулез, бруцеллез, туляремия и др.), осуществляет иммунологичес­кий надзор, отвечает за противоопухолевый иммунитет, иммунологическую толерантность, некото­рые виды иммунопатологии.

Вместе с тем, Т- и В-клетки являются двумя частями единой иммунной системы организма. Поэтому деление иммунитета на гуморальный и клеточный носит весьма условный характер, так как антитела синтезируются В-клетками, а Т-лимфоциты и другие клетки осуществляют свою иммунокомпетентность через синтезируемые ими гуморальные факторы (цитокины, лимфокины, интерлейкины и т. п.).

Координированное взаимодействие макрофагов, Т- и В-лимфоцитов при встрече с антигеном обес­печивает выдачу адекватного иммунного ответа.

49.Гиперчувствительность: общий обзор

Определенные формы антигена при повторном контакте с организмом могут вызвать реакцию, специфическую в своей основе, но включающую неспецифические клеточные и молекулярные факторы острого воспалительного ответа. Это явление чрезмерного или неадекватного проявления реакций приобретенного иммунитета называют гиперчувствительностью.

Реакции гиперчувствительности могут провоцироваться многими антигенами, и причины их у разных людей различны.

Известны две формы повышенной реактивности: гиперчувствительность немедленного типа, включающая в себя три типа гиперчувствительности (типы I, II и III) и гиперчувствительность замедленного (IV-го) типа. На практике типы гиперчувствительности необязательно встречаются порознь.

Если гиперчувствительность немедленного типа обусловлена гуморальными иммунными механизмами, то гиперчувствительность замедленного типа -клеточными. Однако для некоторых реакций гиперчувствительности такая классификация не подходит, т.к. механизм их комплексный. При этом, как для гиперчувствительности, обусловленной IgE (тип I), так и для развития различных форм заболеваний, связанных с IgG (типы II и III), критическое значение имеют дозы и способ проникновения антигена в организм.

Гиперчувствительность немедленного типа (типы I, II и III) проявляется при участии антител, которые цитофильны по отношению к тучным клеткам и базофилам - продуцентам медиаторов воспаления. гиперчувствительность замедленного типа (четвертый тип) реализуется с помощью Т-клеток воспаления (ТН1) как основных эффекторов реакции, обеспечивающих накопление в зоне воспаления макрофагов.

Впервые гиперчувствительность замедленного типа наблюдал немецкий бактериолог Р.Кох в конце XIX века: введение туберкулезных бацилл в кожу зараженного туберкулезом животного вызывало через 1-2 суток сильное местное воспаление с образованием гранулем, тогда как у интактных животных такая инъекция приводила лишь к очень слабой кратковременной реакции.

В 1902 г. Шарль Рише и Поль Портье, изучая антитоксический иммунитет к яду морской анемоны, описали феномен анафилактического шока. Повторное внутривенное введение предварительно иммунизированным собакам яда в количестве, значительно меньшем летальной дозы, приводило к развитию острой системной реакции, проявляющейся в спазме сосудов, коллапсе и гибели животных. Введение яда в кожу иммунизированным животным провоцировало только местную реакцию воспаления.

В то же время Морис Артюс, работая с нетоксическими формами антигена, описал одну из форм местной аллергической реакции. Первая инъекция такого антигена в кожу либо не вызывала реакции, либо она была очень слаба. Повторное введение того же антигена в ряде случаев приводило к интенсивной инфильтрации места инъекции полиморфноядерными лейкоцитами, геморрагической реакции, некрозу сосудов.

Еще один феномен, связанный с аллергической реакцией, был обнаружен при широком применении лошадиных антидифтерийных и антистолбнячных сывороток для лечения соответствующих заболеваний. Введение значительного количества этих сывороток на поздних этапах лечения иногда приводило к системной реакции, сопровождающейся повышением температуры, высыпанием, крапивницей, а в ряде случаев поражением суставов и почек. Это явление получило название сывороточной болезни, так как связано с образованием антител к белкам вводимой сыворотки.

Способность развивать эти аллергические реакции в интактном организме можно инициировать с помощью переноса сыворотки от больных доноров. Причем сенсибилизированный подобным способом реципиент при введении разрешающей дозы аллергена разовьет столь же быстрый ответ повышенной чувствительности, что и донор сыворотки.

Если гиперчувствительность немедленного типа передается с помощью сыворотки, то гиперчувствительность замедленного типа в интактном организме можно вызвать только при адоптивном переносе жизнеспособных лимфоидных клеток от сенсибилизированного донора; при этом время развития реакции замедленного типа у пассивно сенсибилизированного рецепиента равняется, как и у донора, 1-2 суткам.

Эти первые результаты ясно указывали на то, что в основе двух форм повышенной чувствительности лежат разные механизмы.

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ

Е.Н. Супрун,

Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, Москва

Практическая концепция иммунологической памяти существовала на протяжении многих веков. Древнейшие индусские, египетские, китайские памятники литературы содержат упоминание о пандемичных болезнях, в том числе и об оспе, и о том, что единожды переболевший человек больше не заболевал ею. В истории Пелопонесской войны (V век до н.э.) это обстоятельство нашло очень точное описание. Фукидид свидетельствует, что, несмотря на повальный характер заболеваний, никто не заболевал дважды, во всяком случае смертельно, и что для захоронения трупов и ухода за больными использовались переболевшие. Эти наблюдения привели к первым интуитивным попыткам защититься от инфекции при помощи искусственного заражения инфекционным материалом. Есть основания полагать, что этим методом впервые воспользовались древние китайцы в XI веке до н.э., вкладывавшие оспенные струпья от больных в нос здоровым; иногда эти струпья высушивали, измельчали и вдували в нос. Так появилось понятие вариоляция (от лат. variola - оспа) - вакцинация против оспы. В 1725 г. Монтэгю принес этот метод в Европу. Многочисленные попытки перенести идею вариоляции на другие заболевания -скарлатину, дифтерию и др. - были безуспешны. В 1769 г. в немецком журнале появилась статья, о том, что скотоводы, переболевшие коровьей оспой, считают себя в полной безопасности от человеческой оспы. Эдвард Дженнер предположил, что перенесенная коровья оспа является защитой от человеческой, и что прививать нужно не человеческую, а именно коровью оспу. Подтверждением его правоты был блестящий публичный опыт с вакцинацией человека (мальчика Джемса Фиппса) коровьей оспой с последующей безуспешной попыткой заразить его оспой человеческой. Так и появился на свет термин вакцинация от латинского vacca, т.е. «коро-

ва». Схема вакцинации Дженнера привела к научному взрыву в попытке понять механизмы, лежащие в приобретенной защите. Но в XVII веке Дженнер еще не знал об антигенах, инфекциях и их возбудителях, поэтому не мог теоретически обосновать свое открытие, и сделал это только Луи Пастер через сто с лишним лет.

На сегодняшний день вакцинация позволяет устранить или свести к минимуму многие заболевания во всем мире. Большинство эффективных вакцин, используемых сегодня, способны вырабатывать нейтрализующие антитела. Однако для некоторых патогенных микроорганизмов, таких как малярия и ВИЧ-инфекция, вакцины, направленные на повышение титра нейтрализующих антител, в основном безуспешны. Для этих инфекций можно сформировать защиту, направленную на активацию CD8 + Т-клеточного иммунитета.

Только в последние несколько десятилетий клеточный и молекулярный механизмы развития Т-клеточной памяти начали проясняться. Этому способствуют технологические достижения, такие, как проточная цитометрия, трансгенные мыши, генная инженерия, двухфотонная микроскопия. Эти методы позволяют оценить, дать характеристику, локализовать и изолировать антиген-специфические Т-клетки в течение всего иммунного ответа .

Смысл индивидуального распознавания антигенов иммунной системой сводится к тому, чтобы при повторном контакте с ними иммунная защита была более эффективной. Это достигается благодаря формированию иммунологической памяти, которая служит основой вторичного иммунного ответа. Поэтому можно сказать, что состояние иммунитета к возбудителям инфекционных заболеваний в значительной степени сводится к наличию клеток памяти и готовности к вторичному иммунному ответу . Графически

Рисунок 1. Соотношение во времени различных состояний иммунной защиты при инфекции

инфекция

Кривая отражает бактериемию. Прямоугольники с надписями «ЫК» (естественные киллеры), «ЦТЛ» (цитотоксические Т-лимфоциты), «ГЗТ» (гиперчувствительность замедленного типа), «Антитела», «Протективный иммунитет», «Иммунологическая память» соответствуют периодам проявления защитной функции указанных факторов иммунного ответа и состояния иммунитета.

соотношение влияния во времени на инфекцию иммунологической памяти и протективного иммунитета представлено на рисунке 1.

Еще раз напомним, что под протективным иммунитетом понимают ответ на реинфицирова-ние путем распознавания антигена предсуще-ствующими антителами или эффекторными Т-клетками с последующим удалением возбудителя. Иммунологическая память, в свою очередь, проявляется в том, что в ответ на реинфицирова-ние происходит распознавание антигена с помощью В- и Т-лимфоцитов памяти. Это приводит к быстрому увеличению антигенспецифиче-ских лимфоцитов, дифференцировке их в эф-фекторные клетки и удалению инфекционного агента.

Рисунок 2. Первичный, вторичный иммунный ответ и ответ иммунологической памяти

1-е введение антигена

2-е введение антигена

1 - первичный иммунный ответ (развивается с первых дней); 2 - вторичный иммунный ответ; 3 - ответ иммунологической памяти.

Длительность состояния протективного иммунитета после инфекции обычно составляет 1-2 месяца. Что касается иммунитета, обусловленного иммунологической памятью, то в классическом варианте -после детских инфекций - формируется пожизненный иммунитет. Его стабильность следует связывать не столько с продолжительностью жизни клеток памяти (она должна быть одинаково большой для клеток памяти любой специфичности, между тем продолжительность иммунологической памяти в действительности различна), сколько с персисти-рованием в лимфоидных фолликулах антигена, поддерживающего жизнеспособность клеток памяти.

Таким образом, основой иммунитета в период после впервые перенесенной инфекции являются иммунологическая память и готовность к вторичному иммунному ответу, т.е. к быстрой мобилизации факторов специфической иммунной защиты. Основная функция иммунитета и состоит в том, что срок, необходимый для развертывания вторичного иммунного ответа и формирования защитных механизмов, оказывается меньше, чем время, требуемое микроорганизму для распространения и оказания патогенного действия .

В основе феномена иммунологической памяти лежат два явления:

При первичном иммунном ответе происходит размножение лимфоцитов антиген-специфичного клона, часть лимфоцитов клона «замораживается» и персистирует в организме в течение неопределенного времени (от нуля до пожизненного в зависимости от антигена).

Лимфоциты памяти для начала иммунного ответа на антиген нуждаются в медиаторах доиммунного воспаления и костимуляторных сигналах зна-

Случайное попадание малой дозы антигена в организм через несколько месяцев или лет

чительно меньше, чем неиммунные лимфоциты, и могут начать его вне воспаления или при минимальных симптомах воспаления .

Соотношение первичного, вторичного иммунного ответа и ответа иммунологической памяти графически можно представить следующим образом (рисунок 2).

Подобное соотношение величин первичного иммунного ответа, вторичного иммунного ответа и ответа иммунологической памяти бывает при введении в организм неразмножающихся антигенов (неживых микробов). Ответ иммунологической памяти возникает не всегда, и интенсивность его весьма индивидуальна.

Иммунологическая память имеет высокую специфичность к конкретному антигену, распространяется как на гуморальное, так и клеточное звено иммунитета и обусловлена В- и Т-лимфо-цитами . Клетки памяти представляют собой малые лимфоциты. На основании ряда признаков (преимущественно косвенных, например по наличию на Т-клетках маркера асиалоGM1) сделано заключение, что они находятся не в фазе покоя, как «наивные» малые лимфоциты, а в фазе G1. Безусловно, это позволяет им быстро перейти в стадию пролиферации. Принципиальными для клеток памяти являются два свойства: способность к рециркуляции и большая продолжительность жизни (годы). Первое из этих свойств обеспечивает мобильность и широкое распространение клеток памяти в организме. Это служит основой для быстрого опознавания ими чужеродных агентов, которые могут внедряться в любом участке организма, и для ускоренного реагирования на их антигены. Большая продолжительность жизни обуславливает длительное сохранение иммунитета к возбудителям инфекционных заболеваний и другим вредным биологическим и химическим агентам.

В-КЛЕТКИ ПАМЯТИ

Популяция В-клеток состоит из незрелых, незрелых переходных, зрелых наивных, активированных зрелых и покоящихся В-клеток памяти, а также терминально дифференцированных антитело-секретирующих плазмобластов и плазматических клеток (рисунок 3).

После первичного воздействия антигена переходные незрелые клетки претерпевают быстрое

преобразование, в результате чего формируются три субпопуляции В-клеток - покоящиеся В-клетки памяти, плазмобласты и долгоживущие плазматические клетки. Данные о нормальном диапазоне В-клеток у здоровых лиц, особенно детей раннего возраста, немногочисленны. В-клетки CD19 или CD20 составляют лишь 15-25% циркулирующих лимфоцитов у детей и подростков. Взаимодействие между CD40 лиган-дом (белок CD154) на активированных Т-клет-ках и белка CD40 на активированных В-клетках усиливает дифференцировку наивных В-клеток в В-клетки памяти. Покоящиеся В-клетки памяти составляют 1-10% от общего числа В-клеточ-ной популяции в периферической крови детей в возрасте до 12 месяцев и 19-42% у взрослых, они способны создать быстрый вторичный иммунный ответ при повторном воздействии родственных антигенов .

Известно, что местом образования В-клеток памяти при первичном иммунном ответе являются зародышевые центры вторичных фолликулов лимфоидных органов (их светлая зона). Здесь под влиянием фолликулярных дендритных клеток происходит определение дальнейшего развития В-лимфоцитов в плазматические клетки или клетки памяти. Доказано, что в этом процессе участвуют сигналы, передаваемые с помощью ИЛ-1 и мембранной молекулы CD23. Из зародышевых центров сформировавшиеся В-клетки памяти поступают в рециркуляцию.

Для В-клеток памяти основным опознавательным признаком служит наличие мембранных иммуноглобулинов «поздних» изотипов - IgG или ^А, когда подавляющее большинство нести-мулированных лимфоцитов несет мембранный

Рисунок 3. Путь дифференцировки В-клеток

Незрелые В-клетки эмигрируют из костного мозга, антиген воздействует на В-клетки памяти или плазмобласты. Плазматические клетки возвращаются в костный мозг и выделяют низкий уровень антител.

^М или ^М в сочетании с IgD; на В-клетках памяти эти изотипы практически отсутствуют. Другая особенность В-клеток памяти заключается в преобладании в их составе мутантных V-генов, тогда как в составе рецепторов наивных В-клеток V-гены хотя и перестроены, но основу их составляют нуклеотидные последовательности, свойственные зародышевым V-генам. Также для В-клеток памяти характерна высокая экспрессия ингибитора апоптоза Вс1-2 .

Параметры вторичного ответа по В-лимфоци-там в сравнении с первичным иммунным ответом приведены в таблице 1.

Таблица 1. Параметры В-лимфоцитов при первичном и вторичном иммунном ответе

ПАРАМЕТР ПРИ ПЕРВИЧ- ПРИ ВТОРИЧ-

НОМ ОТВЕТЕ НОМ ОТВЕТЕ

Частота встречаемости антиген-специфичных В-лимфоцитов в лимфоидных тканях 10-4- 10-5 10-3

Изотип продуцируемых антител IgM > IgG IgG, IgM, IgE

Аффинность антител Низкая Высокая

Первичный иммунный ответ характеризуется в ранней фазе преимущественной продукцией антител класса М, тогда как доминирующий изо-тип антител, продуцируемый в раннем вторичном и последующих ответах, - это обычно IgG, в некоторых случаях ^А и ^Е. Эти антитела продуцируются В-клетками, которые уже переключились с продукции ^М на более зрелые изотипы и экспрессируют IgG, ^А или ^Е на их поверхности так же хорошо, как и высокий уровень молекул МНС класса II. Это позволяет В-клеткам памяти начинать их взаимодействие со зрелыми Т-хелперами даже при низких дозах антигена. Кроме того, число В-клеток, которые могут отвечать на антиген, увеличивается после прайминга2 в 5-10 раз, а продуцируемые антитела имеют более высокий аффинитет .

Продолжительность серологической памяти

зависит от выработки патоген-специфических антител, от развития и поддержания популяции В-клеток памяти и популяции плазматических клеток. Описано три механизма в поддержании защитного уровня антител у здоровых лиц. Первый из них - переходный - антиген-зависимая стимуляция В-клеток памяти после повторного воздействия родственных антигенов, что приводит к быстрой пролиферации и дифферен-цировке антитело-секретирующих плазматических клеток. Второй - постоянный - антиген-независимая стимуляция В-клеток развивается в связи с постоянными, поликлональными стимулами, в результате плазмобласты имеют низкий уровень пролиферации и дифференцировки. Третий механизм заключается в постоянно низком уровне выработки долгоживущих плазматических клеток, находящихся в костном мозге .

В исследовании Т. УаПегек^, I. Gunnarsson, М. Widhe и соавт., проведенном на пациентах с СКВ, получавших ритуксимаб, который истощает циркулирующие CD20 + -клетки, но не влияет на клетки в костном мозге, антитела к вирусу кори оставались относительно стабильными после лечения, но антитела к столбняку сократились у большинства пациентов. Эти результаты показывают, что большая часть антител к вирусу кори может быть получена благодаря долгоживущим плазматическим клеткам, проживающим в костном мозге, в то время как антитела к столбняку могут потребовать постоянного, низкого уровня В-клеточной дифференцировки .

Итак, в первой части темы «Иммунологическая память» мы указали истоки зарождения понятия, рассмотрели роль иммунологической памяти в защите организма от реинфицирова-ния, начали разбор структуры и функции В-клеток памяти. Во второй главе мы подробнее рассмотрим Т-клетки памяти, а также механизмы формирования иммунологической памяти.

Продолжение в следующем номереШ

1 В незрелых В-клетках или в любых других клетках организма V-гены (вариабельный домен) и С-гены (постоянный домен), находясь на одной и той же хромосоме, удалены друг от друга на значительное расстояние - до 1 млн пар нуклеотидов. Подобная нативная локализация генов для иммуноглобулинов определяется как состояние зародышевой линии (от англ. - germ1ine). Однако по мере созревания В-клеток происходит реорганизация генома так, что пространственно удаленные генные сегменты оказываются в непосредственной близости друг от друга, образуя единый информационный участок. Этот процесс связан только с соматическими клетками (в случае с иммуноглобулиновыми генами - только с В-клетками), не наследуется и, следовательно, не затрагивает половые клетки.

2 Прайминг в данном контексте - первичная вакцинация. Под праймингом также понимают: активацию примитивных Т-клеток при первичной встрече с антигеном на поверхности профессиональных антиген-презентирующих клеток; а также прайминг - это промежуточная стадия между двумя функциональными состояниями фагоцитов: исходным и активированным.

← Вернуться