– это процесс образования эритроцитов. Главная роль эритроцитов (красные кровяные тельца) – транспортировка кислорода из легких человека к клеткам всего организма, а углекислого газа – обратно Нехватка эритроцитов приводит к анемии.
Немного о причинах
- недостаточное количество поступающего с пищей железа;
- нехватка витаминов;
- продолжительные обильные кровопотери;
- распад эритроцитов.
Чтобы лучше разобраться в средствах, влияющих на эритропоэз, обязательно нужно различать виды анемии:
- гипохромная (отмечается дефицит железа);
- гиперхромная (нехватка витамина B12 и фолиевой кислоты).
Средства, стимулирующие эритропоэз
Стимуляторов, положительно влияющих на эритропоэз, на фармакологическом рынке немало. Они применяются при недостатке эритропоэза и при анемиях разной этиологии. К сожалению, все виды анемии нельзя вылечить лекарственными средствами, стимулирующими эритропоэз. Но при перечисленных выше заболеваниях терапевтические методы эффективны. Ниже рассмотрены распространенные препараты, которые влияют на процесс эритропоэза.
Средства, применяемые при гипохромных анемиях
При таком виде анемии количество эритроцитов в крови не уменьшается, а снижается число гемоглобина в них. Самая распространенная причина этой проблемы – кровотечение. Еще гипохромные анемии появляются при недостаточном количестве железа, поступающего с питанием (особенно подвержены риску грудные дети, которые на искусственных молочных смесях). Подвержены риску развития железодефицитной анемии и люди, страдающие расстройством пищеварения (нехватка хлористоводородной кислоты).
Как известно, попадая в организм, железо усваивается преимущественно в отделах тонкого кишечника. В правильном протекании этого процесса большую роль играет хлористоводородная кислота, содержащаяся в соке желудка. Наличие железа обязательно для образования гемоглобина, кроме того, оно является важным элементом в составе некоторых ферментов. Присутствие кобальта и меди оказывает наибольшее влияние на усвоение железа.
Чаще всего из железосодержащих препаратов назначают восстановленное железо. Данные средства, стимулирующие эритропоэз, принимают внутрь в таблетках с особым покрытием, которое предотвращает потемнение зубной эмали. Выпускаются они и в виде капсул. Влияние препарата можно усилить при одновременном приеме лекарственных средств, содержащих хлористоводородную кислоту в разбавленном виде.
В фармакологии, помимо восстановленного железа, применяются и другие виды препаратов:
- Лекарственные средства, содержащие железо, точнее, сульфат закисного железа (ферроплекс, ферроградумет, тардиферон).
- Средства, содержащие кобальт (коамид). Приготовленный раствор вводится внутримышечно.
- Витамины (цианокобаламин, фолиевая кислота, аскорбиновая кислота и прочие).
- Препараты, включающие в себя человеческие эритропоэтины. Эффект от лечения эритропоэтинами наступает не сразу, а через 2-3 недели. Данная группа препаратов стимулирует эритропоэз путем плавного увеличения количества эритроцитов в крови.
Почти все стимуляторы эритропоэза имеют два минуса:
- могут вызвать раздражение пищеварительного тракта, тошноту и рвоту;
- часто возникают запоры, поскольку железосодержащие средства связывают в кишечнике сероводород.
Такие побочные эффекты отсутствуют у препаратов железа, которые вводят внутривенно. К примеру, ферковена.
Средства, используемые при гиперхромных анемиях
Гиперхромные анемии – полная противоположность гипохромным. При таких типах анемий количество гемоглобина в красных кровяных тельцах повышается, но их суммарное число резко падает. И, как следствие, снижается и показатель гемоглобина.
В терапии для лечения этого недуга назначают цианокобаламин, который содержит витамин В12 в растворе. Средство вводят внутримышечно. При применении цианокобаламина довольно быстро достигается положительный эффект. Ликвидируются нарушения в центральной нервной системе, восстанавливается нормальный процесс кроветворения.
Не стоит забывать и про побочные эффекты при приеме цианокобаламина: нервное перевозбуждение, аллергия, тахикардия. Препарат противопоказан при эритроцитозе и острой тромбоэмболии.
Отдельно выделяется достаточно распространенная разновидность гиперхромной анемии – макроцитарная анемия. В данном случае отмечается недостаток фолиевой кислоты. Особенно часто возникает в период беременности.
Фолиевая кислота – это витамин, наличие которого необходимо для эритропоэза. При макроцитарной анемии образуются эритроциты большого диаметра. Однако, общее их количество уменьшается. Для успешного лечения назначается обычная фолиевая кислота (витамин В9). При обычной гиперхромной анемии прием фолиевой кислоты не дает нужного эффекта. Лечение этим препаратом не дает побочных эффектов, но может вызвать аллергические реакции.
Все рассмотренные препараты – стимуляторы эритропоэза. Их назначают только при недостатке или гемоглобина, или эритроцитов в крови. Подобрать подходящее средство может только врач.
Средства, участвующие в коррекции показателей эритроцитов Средства, угнетающие эритропоэз
Существует не только недостаточный эритропоэз. Встречается и состояние, обратное первому: избыточный эритропоэз (эритремия). Наиболее частой причиной такого явления становятся злокачественные опухоли в костном мозге. В этом случае назначаются противоопухолевые средства, которые используются только в специализированных медицинских учреждениях.
К таким препаратам относится раствор фосфата натрия. При его использовании уменьшается количество эритроцитов. Препарат вводится внутривенно.
Немного о лейкопоэзе
Лейкопоэз – это процесс выработки лейкоцитов. Как и эритропоэз, лейкопоэз берет свое начало в стволовых клетках костного мозга человека.
Нарушение лейкопоэза возникает при воздействии ядов, токсикологических веществ, радиации, анальгина, средств, принимаемых при сахарном диабете и эпилепсии. Зачастую лейкопоэз нарушается вместе с эритропоэзом.
Нарушения лейкопоэза может быть двух видов:
- Лейкопения или агранулоцитоз возникает при снижении количества лейкоцитов в крови. Главные признаки лейкопинии – частые инфекционные заболевания, снижение иммунитета, утомляемость, слабость, бледность кожных покровов. В этом случае треубется стимуляция лейкопоэза.
- Лейкоцитоз или лейкимия, наоборот, возникает при увеличении числа лейкоцитов в организме. Главные симптомы: ухудшение памяти, долгое заживление царапин, появление гематом, кровотечение из носа, утомляемость, увеличение лимфоузлов. В этом случае применяются средства, угнетающие лейкопоэз.
Средства, стимулирующие лейкопоэз
К препаратам, которые стимулируют лейкопоэз, относятся:
- Молграмостим (лейкомакс) производится в форме порошка различной дозировки. Вводится внутривенно или подкожно. Побочные эффекты: одышка, тошнота, рвота, снижение веса, мышечные боли, головокружения.
- Метилурацил, пентокисл назначается только при незначительных формах лейкопинии. Производится в форме порошка или таблетках. Пентоксил влияет на ускоренное заживление ранок или царапин, обладает противовоспалительным действием. Часто вызывает нарушения со стороны пищеварительного тракта (тяжесть, раннее насыщение). У метилурацила раздражительное действие отсутствует.
- Нуклеинат натрия. Другое название – натриевая соль нуклеиновой кислоты. Вырабатывается из обычных дрожжей. Препарат вводится внутримышечно.
К средствам, угнетающим лейкопоэз, относятся противоопухолевые препараты. Применяются только в специализированных медицинских учреждениях:
- Циклофосфан выпускается в форме порошка, в таблетках. Раствор вводится внутримышечно или внутривенно;
- Новэмбехин вводится только внутривенно. Выпуск в форме сухого порошка.
Терапия противоопухолевыми средствами проводится только под наблюдением врача.
Важно! Средства, влияющие на эритропоэз и лейкопоэз отпускаются только по рецептам. Без назначения квалифицированного специалиста не применять!
Еще:
Физиология эритропоэза, синтез гемоглобина, как происходит образование эритроцитов?
Лекарственные средства, влияющие на систему кроветворения, подразделяют на воздействующие на процессы эритропоэза и лейкопоэза, т.е. лекарственные средства, влияющие на процессы развития эритроцитов и лейкоцитов.
Клеточные элементы крови образуются в специализированных кроветворных органах, которыми у взрослого человека являются красный костный мозг, расположенный в плоских костях осевого скелета - грудине, ребрах, позвонках. Масса костного мозга у взрослого человека составляет около 2,0-2,5 кг.
Помимо этого определенная роль в кроветворении клеток лимфоидного ряда (лимфоцитов) принадлежит лимфатическим узлам, миндалинам, червеобразному отростку, селезенке, куда предшественники лимфоцитов попадают из костного мозга и вилочковой железы.
Система гемостаза представлена тесно связанными, но самостоятельными процессами: клеточного (первичного) гемостаза, плазменного (вторичного) гемостаза и фибринолиза. В составе каждой из систем имеются факторы, действие которых направлено на сохранение постоянства внутренней среды организма, а именно: поддержание крови в жидком состоянии или по необходимости образования тромба.
Классификация:
Гемостатические и антитромбические средства
Средства, стимулирующие эритропоэз (Препараты этой группы применяются для лечения анемий):
а) средства для лечения железодефицитных (гипохромных анемий)
при железодефицитной анемии
препараты железа: Железа закисного сульфат, Железа закисного лактат,Феррум Лек,
препараты кобальта: Коамид
при анемии некоторых хронических заболеваний
Эпоэтин альфа (Эпрекс) Раствор для инфузий
б) средства для лечения гиперхромных анемий (мегалобластных)
Цианокобаламин Кислота фолиевая
Средства, угнетающие эритропоэз:
Раствор натрия фосфата, меченного фофором-32
Средства, влияющие на лейкопоэз:
а) средства, стимулирующие лейкопоэз
Натрия нуклеинат, Пентоксил, Молграмостим, Филграстим
б) средства, угнетающие лейкопоэз
Новэмбихин, Миелосан, Меркаптопурин, Допан, Тиофосфамид
Стимуляторами эритропоэза являются адренокортикоидный гормон, соматотропный гормон, тиреотропный гормон, гонадотропный гормон, глюкокортикоиды, катехоламины, тироксин и трийодтиронин. Все гормоны оказывают стимулирующее воздействие на костно-мозговое кроветворение за счёт стимуляции выброса эритрокоэтина, который в свою очередь стимулирует процессы дифференцировки и пролиферации всех мегакариоцитов в красном мозге.
К числу стимуляторов кроветворения относится стимулятор витамин В12, фолиевая кислота, витамин В2, витамин В6, аскорбиновая кислота, железо, марганец, кобальт, цинк, медь.
Средства, применяемые при гипохромных (железодефицитных) анемиях. Гипохромными называют анемии, при которых снижается содержание гемоглобина в эритроцитах. Чаще всего гипохромные анемии связаны с недостатком в организме железа, необходимого для синтеза гемоглобина. Железо, поступая в организм с пищей, всасывается в тонком кишечнике. Для нормального всасывания железа необходима хлористоводородная кислота желудочного сока. В организме железо участвует в синтезе гемоглобина, а также входит в состав ряда ферментов. Усвоению железа способствуют небольшие количества меди и кобальта.
Железодефицитные анемии возникают при недостаточном поступлении железа с пищей (например, у грудных детей при искусственном молочном вскармливании), при нарушении всасывания железа в кишечнике (например, при недостатке хлористоводородной кислоты в желудочном соке), при усиленном выделении железа из организма (в случае кровотечений).
Функции крови
Транспортная;
Дыхательная;
Регуляторная;
Защитная.
Гемопоэз (лат.haemopoiesis
Эритропоэз
Лейкопоэз (лат. leucopoesis, leucopoiesis); лейко
4. Плазмозамещающие жидкости.
ЛС, влияющие на эритропоэз
Цианокобаламин
Фолиевая кислота
Эритропоэтин –
Эпоэтин альфа и эпоэтин бета
Фибринолитические средства
Естественным фибринолитиком является фибринолизин (плазмин) - фермент, разрушающий нити фибрина. В качестве фибринолитических средств используются вещества, стимулирующие превращение профибринолизина в фибринолизин - алтеплаза, стрептокиназа, анистреплаза, урокиназа. Вводятся внутривенно.
Алтеплаза (активаза, актилизе) - рекомбинантный препарат тканевого активатора профибринолизина. Действует только в области тромба (в присутствии фибрина); способствует растворению тромба.
Алтеплазу вводят внутривенно в первые часы при инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, при острой тромбоэмболии легочной артерии.
При применении препарата возможны кровотечения, связанные с растворением физиологических тромбов.
Стрептокиназа - фибринолитик, выделенный из культуры гемолитического стрептококка. С профибринолизином образует комплекс, который способствует превращению профибринолизина в фибринолизин в области тромба и в плазме крови. Фибринолизин, образованный в плазме крови, разрушает фибриноген, поэтому уменьшается агрегация тромбоцитов. Продукты превращения фибриногена снижают свертываемость крови.
Стрептокиназу вводят внутривенно капельно при остром инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен.
Побочные эффекты: кровотечения, реакции гиперчувствительности (крапивница; иногда анафилактический шок), брадикардия, снижение артериального давления, нейропатия.
Анистреплаза - комплекс стрептокиназы с профибринолизином. Вводят внутривенно. Длительность действия 4-6 ч.
Урокиназа - препарат естественного фибринолитика, получаемый из культуры клеток почек человека. Способствует превращению профибринолизина в фибринолизин в области тромба и в плазме крови. Вводят внутривенно капельно при тромбоэмболии легочной артерии, остром инфаркте миокарда (при инфаркте миокарда более эффективно внутрикоронарное введение), тромбозе периферических артерий.
Основные побочные эффекты фибринолитических средств - кровотечения. Препараты противопоказаны при геморрагических диатезах, язвенной болезни, опухолях мозга, тяжелых заболеваниях печени, при недавних травмах, в течение 10 дней после хирургических операций.
Антиагреганты
Агрегация тромбоцитов - начальный этап образования тромба. При поверхностном повреждении эндотелия артериальных сосудов происходит адгезия тромбоцитов, которые в виде монослоя защищают место повреждения. При более глубоком повреждении интимы сосудов коллаген стенки сосудов и тромбин начинают агрегацию тромбоцитов.
Антиагреганты предупреждают агрегацию тромбоцитов, т.е. начальный этап образования тромба. Используются для профилактики тромбообразования, в частности, у больных с коронарной недостаточностью (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда), при ишемическом инсульте.
Их применяют для профилактики тромбообразования и снижения риска инфаркта миокарда. Принимают их постоянно, 1 раз в день, преимущественно в первой половине дня, после еды. Они действуют на этапе свертывания крови, во время которого происходит слипание тромбоцитов. Они угнетают (ингибируют) процесс склеивания кровяных пластинок, и свертывания не происходит.
Препараты:
- Ацетилсалициловая кислота и ее производные (Аспирин Кардио, Кардиомагнил, Ацекардол, Аспикор, Кардиаск, Тромбопол, Тромбо АСС,)
Блокаторы АДФ-рецепторов: Клопидогрел (Плагрил, Плагрил А, Зилт, Плавикс)
Ингибиторы фосфодиэстразы: Дипиридамол (Курантил), пентоксифиллин(агапурин, трентал) - обладающий также сосудорасширяющими свойствами.
Д/з: лекция, матрица: гепарин, фибриноген, викасол, губка гемостатическая, кислота аминокапроновая, кальция хлорид. Схема-классификация: лекарственные средства, влияющие на свертываемость крови.
Тема 1.12. Лекарственные средства, влияющие на функции органов кроветворения. Занятие №4. Плазмозамещающие и дезинтоксикационные растворы. Средства парентерального питания. Классификация, их значение в экстренных ситуациях. Характеристика препаратов, синонимы и аналоги, показания и способ применения, противопоказания, побочные действия, особенности назначении и реализации.
При больших кровопотерях (сложные операции), ожогах и отравлениях, травмах и некоторых инфекционных заболеваниях (холера), шоке и других тяжелых состояниях возникает необходимость в переливании крови.
Однако переливание крови не всегда возможно и доступно. Высокий уровень инфицирования населения вирусами (в том числе гепатотропными), стремительное распространение ВИЧ и недостаточный уровень диагностики инфицирования вирусом иммунодефицита человека привели к повышению риска заражения больных при применении донорской крови и ее компонентов в инфузионной терапии. При массовых поражениях населения в условиях мирного или военного времени, а также во время природных или техногенных катастроф применение консервированной крови и ее компонентов весьма проблематично.
В ряде случаев, помимо донорской крови, используют плазмозамещающие растворы.
Плазмозамещающие растворы - лечебные средства, восполняющие дефицит плазмы крови или отдельных ее компонентов.
Плазмозамещающие растворы, близкие по составу к плазме крови и вводимые в больших количествах, называют инфузионными. Эти растворы способны некоторое время поддерживать жизнедеятельность организма или изолированных органов, не вызывая развития патологических сдвигов гомеостаза.
Показания к применению: кровопотери, шок, интоксикации, нарушение белкового обмена, кислотно-щелочного равновесия, электролитного и водного баланса.
Чаще всего плазмозамещающие растворы делят на 6 групп, согласно основным функциям крови, осуществляющим направленность их действия.
Функции крови
Транспортная;
Дыхательная;
Регуляторная;
Защитная.
Кровь состоит на 55% из плазмы, остальное количество приходится на форменные элементы: эритроциты (3,5*10/12), лейкоциты (3,8*10/9), тромбициты (180-320*10/9).
Гемопоэз (лат.haemopoiesis ), кроветворение - это процесс образования, развития и созревания клеток крови - лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов у позвоночных. Классифицируют эмбриональный (внутриутробный) гемопоэз и постэмбриональный гемопоэз.
Эритропоэз (от греч. «erythro - «красный», и греч. poiesis - «делать») - это одна из разновидностей процесса гемопоэза (кроветворения), в ходе которой образуются красные кровяные клетки (эритроциты). Эритропоэз стимулируется уменьшением доставки кислорода к тканям, которое детектируется почками.
Лейкопоэз (лат. leucopoesis, leucopoiesis); лейко - + греч. poiesis выработка, образование; син.: лейкогенез, лейкоцитопоэз) - образование лейкоцитов; обычно протекает в кроветворной ткани костного мозга.
Средства, влияющие на кроветворение. Все ЛС делят на:
1. Средства, регулирующие кроветворение;
2. Средства, действующие на процесс свертывания крови;
3. Средства, влияющие на тромбообразование;
4. Плазмозамещающие жидкости.
1. Средства, регулирующие кроветворение – стимулируют или тормозят образование форменных элементов крови, влияют на образование гемоглобина.
Выделяют две основные группы:
Средства, влияющие на эритропоэз;
Средства, влияющие на лейкопоэз.
ЛС, влияющие на эритропоэз
Анемия – состояние, при которм снижено количество эритроцитов и/или гемоглобина. Различают гипохромная анемия (снижен гемоглобин, цветовой показатель меньше 1, железодифицитное состояние); гиперхромная анемия (дефицит эритроцитов по сравнению с гемоглобином выше, цветовой показатель больше 1, из-за недостатка витамина В12 и фолиевой кислоты.
А) ЛП, при гипохромной (железодефицитной) анемии. Гипохромные анемии обычно связаны с недостаточным усвоением железа, которое входит в состав гемоглобина. Норма железа 2,5 г.
Препараты: железа сульфат – Тардиферон, Актиферрин, (Сорбифер дурулес, Ферроплекс (аскорбиновая кислота) Ферро-фольгамма (В12, фолиевая кислота), Фенюльс (аскорбиновая кислота, рибофлавин, тиамин, никотинамид, пиродоксин, пантетеновая кислота), Мальтофер, Феррум лек.
Особенности всасывания железа. Всасывется в виде железа (2+) – закисная форма. В слизистой оболочке кишечника железо с белком аппоферритином образует комплекс ферритин, который обеспечивает прохождение железа через кишечный барьер в кровь. В крови транспорт железа происходит с помощью белка трансферритина, который синтезируется в клетках печени. Основная часть железа используется на биосинтез гемоглобина в костном мозге.
Данные препараты восполняют дефицит железа в организме.
Б) ЛП, при гиперхромной анемии. При дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты развивается пернициозная (злокачественная) анемия, для которой характерно поражение нервной системы.
Цианокобаламин (витамин В 12) применяют при пернициозной (злокачественной) анемии, связанной с отсутствием в желудке внутреннего фактора Касла, который способствует всасыванию цианокобаламина. Препарат вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно. В первую очередь необходим клеткам костного мозга.
Фолиевая кислота (витамин В с) эффективна при макроцитарной (фолиеводефицитной) анемии.
При недостатке В12 и Вс нарушается синтез ДНК, страдает костный мозг, в результате чего образуются большие эритроциты с высоким содержанием гемоглобина. (суточная потребность в витаминах 3-7 мкг.
Стимуляторы эритропоэза. Препараты эритропоэтина.
Эритропоэтин – гликопротеин, фактор роста, регулирует эритропоэз, образуется в почках и печени. Используют рекомбинантные препараты эритропоэтина человека, полученные методом генной инженерии.
Эпоэтин альфа и эпоэтин бета - применяют при анемиях, связанных с поражением костного мозга СПИДом, онкозаболеваниях, у недоношенных детей), хронической почечной недостаточностью. Вводят под кожу или внутривенно.
Эти препараты используют для лечения анемий.
Анемия - состояние, характеризующееся уменьшением количества эритроцитов (ниже 3,91012/л у женщин и 4,01012/л у мужчин) и/или гемоглобина (ниже 120 г/л) в периферической крови.
Анемии могут развиваться вследствие массивной острой или хронической кро- вопотери (постгеморрагические анемии), при повышенном разрушении эритроцитов в периферической крови (гемолитические анемии); вследствие нарушения кроветворения.
Одним из основных признаков, по которым классифицируются анемии, является цветовой показатель, отражающий степень насыщения эритроцитов гемоглобином. В норме цветовой показатель равен 0,85-1 (насыщение эритроцитов гемоглобином около 100%). В зависимости от величины этого показателя различают гипохромные анемии, при которых дефицит гемоглобина превышает дефицит эритроцитов (цветовой показатель значительно меньше 1) и гипер- хромные анемии, при которых отмечается больший дефицит эритроцитов по сравнению с гемоглобином (цветовой показатель больше 1). Гипохромные анемии характерны прежде всего для железодефицитных состояний, а гипер- хромные анемии развиваются при недостаточности витамина В12 или фолиевой кислоты.
- Препараты, применяемые при гипохромных (железодефицитных) анемиях
В организме здорового человека содержится 2-5 г железа. Большая часть его (2/3) входит в состав гемоглобина, миоглобина и некоторых ферментов, а 1/3 находится в депо - костном мозге, селезенке, печени.
Всасывание железа происходит преимущественно в верхних отделах тонкого кишечника. В кишечнике взрослого человека из пищи всасывается порядка 1-
- мг железа в сутки, что соответствует физиологическим потребностям. Общая потеря железа составляет порядка 1 мг в сутки.
Транспорт поступившего в кровь железа осуществляется с помощью белка трансферрина, синтезируемого клетками печени и относящегося к (3-глобулинам. Этот транспортный белок доставляет железо к различным тканям.
Основная часть железа используется для биосинтеза гемоглобина в костном мозге, часть железа - для синтеза миоглобина и ферментов, оставшееся железо депонируется в костном мозге, печени, селезенке.
Железо из организма выводится со слущенным эпителием слизистой оболочки ЖКТ (невсосавшаяся часть железа), с желчью, а также почками и потовыми железами. Женщины теряют больше железа, что связано с его потерей во время менструаций, а также потерей с молоком во время лактации.
При железодефицитной гипохромной анемии применяют препараты железа.
а) препараты железа для энтерального применения
Железа закисного сульфат (FeS04-7H20) представляет собой двухвалентное ионизированное железо, которое хорошо всасывается из ЖКТ в кровь. В чистом виде препарат применяется редко, но он входит в состав комбинированных препаратов. В состав препарата Ферроплекс входит аскорбиновая кислота, восстанавливающая окисное железо (Fe3+) в закисное железо (Fe2+). Конферон содержит поверхностно-активное вещество диоктилсульфосукцинат натрия, способствующее всасыванию железа. Тардиферон содержит кислоту аскорбиновую и фермент мукопротеазу, повышающий биодоступность ионов железа. В пролонгированном препарате Ферро-градумент сульфат железа закисного находится в специальной полимерной губкообразной массе (градументе), что обеспечивает постепенное выделение железа и всасывание его в ЖКТ в течение нескольких часов.
В некоторых других препаратах железо сочетается с витаминами и различными биологически активными добавками.
Имеются препараты, в которых железо представлено в виде хлорида (Сироп алоэ с железом), фумарата (Хеферол, Ферретаб), лактата (Гемостимулин).
Препараты железа для приема внутрь (таблетки, капсулы, драже) предупреждают контакт железа с эмалью зубов и ее разрушение.
Некоторые компоненты пищи (танин чая, фосфорная кислота, фитин, соли кальция и др.) образуют с железом в просвете ЖКТ трудно всасывающиеся комплексы, поэтому препараты железа следует принимать натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после еды.
Препараты железа применяются длительно до насыщения депо железа и исчезновения явлений анемии, поэтому необходим контроль за уровнем железа в плазме крови. Побочные эффекты железа проявляются в виде анорексии, тошноты, рвоты, болей в животе, металлического привкуса во рту, запоров (обусловлены связыванием железа с сероводородом, который является стимулятором моторики кишечника).
Препараты железа противопоказаны при гемолитической анемии, хронических заболеваниях печени и почек, хронических воспалительных заболеваниях. Из- за возможного раздражающего действия на слизистую оболочку ЖКТ препараты железа противопоказаны при язвенной болезни желудка, язвенном колите.
При нарушении всасывания железа из пищеварительного тракта используют препараты для парентерального введения.
6) препараты железа для парентерального применения
Феррум Лек - комплекс железа с мальтозой (железа полиизомальтозат) в ампулах по 2 мл (для внутримышечного введения) и железа сахарат в ампулах по 5 мл (для внутривенного введения). Препараты применяются в случаях острого дефицита железа в организме, а также при плохой переносимости и нарушении всасывания препаратов железа для энтерального введения. В вену препараты вводят медленно. Внутримышечно вводят через день.
При парентеральном введении препаратов железа могут возникать как местные (спазм вен, флебиты, абсцессы), так и системные реакции (артериальная гипотензия, загрудинные боли, артралгии, боли в мышцах, лихорадка и др.).
- Препараты, применяемые при гиперхромных анемиях
В результате метаболических превращений витамина В]2 в организме образуется его коферментная форма - метилкобаламин, которая необходима для образования тетрагидрофолиевой кислоты, активной формы фолиевой кислоты.
Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе дезокситимидина, который в виде монофосфата включается в ДНК. Поэтому при недостаточности цианокобалами- на, а также при недостаточности фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК. При нарушении синтеза ДНК в первую очередь страдает костный мозг, в котором идет активный процесс деления клеток. В результате нарушения клеточного деления эритробласты увеличиваются в размерах, превращаясь в мегалобласты, образуются крупные эритроциты с большим содержанием гемоглобина (дефицит эритроцитов преобладает над дефицитом гемоглобина, цветовой показатель больше 1). Развивается мегалобластная анемия.
Кроме того, витамин В12 участвует в синтезе миелина, поэтому при недостаточности витамина В]2 нарушается синтез миелина и возникают неврологические нарушения, связанные с поражением нервной системы (пернициозная анемия). Пернициозная (злокачественная) анемия возникает при нарушении всасывания цианокобаламина из-за отсутствия внутреннего фактора Касла при патологии желудка (атрофический гастрит, опухолевые заболевания и др.). Для устранения неврологической симптоматики при пернициозной анемии эффективен только цианокобаламин.
Цианокобаламин вводят внутримышечно, подкожно или внутривенно при пернициозной анемии (по 0,1-0,2 мг 1 раз в 2 дня). Из побочных эффектов наблюдаются аллергические реакции, нервное возбуждение, боли в области сердца, тахикардия. Цианокобаламин противопоказан при острой тромбоэмболии, эритроцитозе.
При дефиците фолиевой кислоты развивается макроцитарная гиперхромная анемия. Это может быть связано с недостаточным поступлением фолиевой кислоты в организм (недостаточное содержание в рационе, нарушение всасывания при синдроме мальабсорбции и др.), с применением антагонистов фолиевой кислоты (метотрексат, триметоприм, триамтерен, пириметамин и др.), повышенной потребностью ее (беременность) и др. В этих случаях назначают фолиевую кислоту. Кроме того фолиевую кислоту применяют вместе с витамином В12 при пернициозной анемии (при этом фолиевая кислота не может быть использована без цианокобаламина, поскольку она не устраняет неврологическую симптоматику пернициозной анемии, патологические изменения со стороны нервной системы могут даже усилиться).
Фо лиевая кислота назначается внутрь по 0,005 г в сутки. Продолжительность курса лечения 20-30 дней. Возможны аллергические реакции. Подробнее о фолиевой кислоте и витамине В|2 см. в гл. 32 «Витамины».
- Препараты эритропоэтина
В клинической практике используются рекомбинантные препараты эритропоэтина человека, полученные методом генной инженерии - эпоэтин-а (Эп- рекс, Эпоген), эпоэтин-р (Рекормон). Применяются при анемиях, связанных с хронической почечной недостаточностью, поражениями костного мозга, хроническими воспалительными заболеваниями, СПИДом, злокачественными опухолями, при анемии у недоношенных детей. Препараты вводят подкожно и внутривенно. Дозируются в МЕ/кг массы тела. Эффект развивается через 1-2 нед, кроветворение нормализуется через 8-12 нед. При применении препаратов возможны боли в грудной клетке, отеки, повышение артериального давления, гипертензивный криз с явлениями энцефалопатии (головная боль, головокружение, спутанность сознания, судороги), тромбозы.
- Средства, угнетающие эритропоэз
В основе эритремии лежит повышенная пролиферация всех ростков кроветворения, особенно эритроидного ростка, что сопровождается значительным увеличением числа эритроцитов в периферической крови. Радиоактивный 32Р из Na2 Н32Р04 накапливается в костномозговой ткани и нарушает образование эритроцитов. Применение препарата приводит не только к снижению числа эритроцитов, но и тромбоцитов. Препарат вводится внутрь или внутривенно и дозируется в милликюри. Лечение проводят под тщательным гематологическим контролем.
Противопоказаниями являются анемия, лейкопения, тромбоцитопения, сердечная недостаточность, нарушения функции печени и почек.
Основная функция эритроцитов состоит в переносе кислорода от легких к органам и тканям, что обеспечивается наличием в них гемоглобина. Уменьшение в крови эритроцитов и (или) гемоглобина приводит к развитию анемии, а резкое увеличение их -- к эритремии (полицитемии).
Нарушение режима тренировок, режима питания, чрезмерные нагрузки являются предпосылками колебаний эритропоэза. Анемии у спортсменов могут быть связаны с кровопотерями при травмах, а у спортсменок -- с обильными менструациями.
Средства, влияющие на эритропоэз, стимулируют синтез гемоглобина и образование эритроцитов, увеличивая их количество в единице объема крови. Эта группа препаратов рассматривается как противоанемические средства. В зависимости от этиологии и патогенеза для лечения анемий используют разные фармакологические средства. Важно помнить о том, что анемии нередко сопутствуют разным заболеваниям, поэтому следует устранить причину, вызвавшую заболевание.
Анемии разделяются на четыре основные группы
Нормобластическая (железодефицитная) анемия характеризуется недостаточным количеством эритроцитов с пониженным содержанием гемоглобина. При этом продуцируются нормальные зрелые эритроциты, но цветной показатель крови низкий, поэтому ее называют гипохромной анемией.
Мегалобластическая анемия отличается тем, что количество эритроцитов уменьшается, определяются пойкилоциты, незрелые формы, которые содержат повышенное количество гемоглобина. Цветной показатель повышен, отсюда название -- гиперхромная анемия. При этой анемии имеется дефицит витамина В12 и (или) фолиевой кислоты.
Гипопластическая анемия характеризуется недостаточным количеством нормальных эритроцитов с пониженным содержанием гемоглобина; нарушена регенерация костного мозга.
Гемолитическая анемия отличается повышенным разрушением нормальных эритроцитов, наблюдается недостаточная активность Г-6--ФДГ.
Среди перечисленных анемий наиболее распространена железодефицитная, она же стоит на первом месте в мире среди других заболеваний. По данным ВОЗ, такая анемия наблюдается у 700 млн человек, чаще всего встречается у тех контингентов населения, у которых повышена потребность в железе. Анемии составляют 65 % всех заболеваний органов кроветворения, а железодефицитная анемия (ЖДА) -- 85 % всех видов анемий. Латентный дефицит железа (ЛДЖ) встречается у 24 % практически здоровых юношей, 30 % спортсменов, у 9 из 10 беременных, а в зонах радиационного влияния частота анемий возрастает в 3--4 раза. Эти анемии наблюдаются у 30--70 % детей и подростков, у 30--40 % женщин.
По данным Академии наук США, в жизни каждого человека можно выделить несколько периодов, когда потребность организма в железе особенно велика и его дефицит становится главной причиной анемий.
- 1. Детям в возрасте от 6 мес до 4 лет необходимо много железа, поскольку их основная пища -- молоко -- отличается низким его содержанием, а в связи с ростом и развитием запасы железа в организме быстро истощаются.
- 2. Подростки нуждаются в большом количестве железа для удовлетворения потребностей растущего организма.
- 3. Организм женщин детородного возраста имеет повышенную потребность в железе, чтобы восполнить потери крови во время месячных.
- 4. Во время беременности у будущей матери возрастает возможность развития железодефицитной анемии. Железо необходимо и самому плоду для выработки собственных эритроцитов.
Дефицит железа нередко возникает при многих заболеваниях, в частности острых и хронических отравлениях гемолитическими ядами, после гастрэктомии, при тяжелых заболеваниях ЖКТ, некоторых наследственных заболеваниях, при кровопотерях.
Главная роль в лечении гипохромных анемий принадлежит препаратам железа.
Фармакокинетика препаратов железа
Распределение железа в организме человека
Железо -- незаменимый микроэлемент (биометалл), который выполняет в организме важную роль, оно входит в состав комплексных соединений. Различают клеточное и внеклеточное железо (табл. 2.18). Его запасы в организме составляют 3--6 г (у мужчин 50 мг-кг-1, у женщин 35 мг-кг"1 массы тела). В организме взрослого человека массой 70 кг содержится 4,5 г железа, что составляет 0,0065 % массы тела.
Около 70 % общего количества железа входит в состав гемоглобина, остальное находится в костном мозге, селезенке, мышцах, печени.
Гемоглобин (Нв) -- главный компонент эритроцитов, благодаря которому осуществляется основная функция крови -- перенос кислорода. По химическому строению гемоглобин принадлежит к хромопротеинам и имеет в своем составе железосодержащую простетическую группу -- гем и белок (глобин). За открытие строения гемоглобина Перутц, немец по происхождению, эмигрировавший в Англию, получил в 1962 г. Нобелевскую премию. В организме здорового человека существует постоянное равновесие между образованием и распадом эритроцитов.
Благодаря механизмам регуляции, в нормальных условиях обеспечивается стабильный уровень эритроцитов в крови. Максимальное влияние на эритропоэз оказывает количество кислорода в органах и тканях. В этом процессе большое значение имеет эритропоэтин, образующийся преимущественно в почках (90 %).
Препараты железа следует назначать за 1,5 ч до еды или через 2 ч после нее. Обмен железа в организме регулируется в первую очередь его усвоением. Всасывание неорганических солей железа может происходить в любом отделе ЖКТ, начиная с двенадцатиперстной кишки; там и в начальном отделе тонкого кишечника абсорбируется основная его часть. В условиях дефицита зона его всасывания распространяется на нижние отделы кишечника. На всасывание железа влияют многочисленные факторы. Активность всасывания зависит от лекарственной формы: лучше всасываются препараты железа в жидкой лекарственной форме. Состояние микрофлоры кишечника влияет на всасывание и фармакологическую активность железа.
Для всасывания ион железа должен восстановиться, т. е. перейти из трехвалентной степени окисления в двухвалентную. Восстановление начинается в желудке и продолжается в тонком кишечнике. Ионизация железа в желудке осуществляется под действием соляной кислоты при рН = 5 При понижении кислотности всасывание железа из продуктов питания может уменьшиться. Восстанавливающие агенты, такие, как аскорбиновая кислота, сукцинат, SH-группы аминокислот (цистеин) и белков, присутствующие в пище, превращают окисное железо в закисное, двухвалентное, способствуя его абсорбции. Стимулируют всасывание также кислота янтарная, кислота пировиноградная, соли меди, марганца, фруктозы. Всасывание железа из пищи животного происхождения в 2--4 раза выше, чем из растительной. При этом "мясной фактор" положительно влияет на всасывание негемового железа, в частности из растений. Содержание железа и аскорбиновой кислоты в различных продуктах представлено в таблице 2.19. Сульфатные соли железа и комплексы железа с аминокислотами способствуют максимальному всасыванию железа. Наибольшее влияние на всасывание железа оказывает серин. При дефиците пиридоксина всасывание железа также повышается несмотря на повышение его уровня в плазме.
Аскорбиновая кислота, в частности, образует с железом специальный комплекс, растворимый в щелочной среде тонкой кишки. Считают, что положительное влияние мяса на всасывание негемового железа обусловлено образованием в процессе пищеварения мяса специальных транспортных систем для усвоения железа, а также связывания полостных факторов, замедляющих его всасывание.
К факторам, уменьшающим всасывание железа, относятся фосфаты, оксалаты, таннин, фитаты. Диета при латентном дефиците железа и железодефицитной анемии должна включать также медь, марганец, цинк и кобальт. Медь входит в состав цитохромоксидазы и дифенолоксидазы, стимулирует синтез гемоглобина, переход ретикулоцитов в эритроциты. Марганец также влияет на синтез гемоглобина, стимулирует окислительные процессы в организме. Цинк способствует образованию гемоглобина и эритроцитов, кобальт входит в состав цианокобаламина, повышает всасывание железа в кишечнике.
Антациды (кальция карбонат, аммония и магнезии гидроксид) уменьшают всасывание железа, возможно, нейтрализуя кислотность желудочного сока. Всасывание железа уменьшается при использовании его препаратов во время или сразу после принятия пиши. Уменьшается всасывание железа при частичной гастрэктомии и массивных резекциях кишечника, кахексии, инфекционных заболеваниях.
Секрет поджелудочной железы оказывает ингибирующее действие на всасывание железа, при хронических панкреатитах и циррозе печени этот процесс значительно усиливается. Панкреатин сдерживает чрезмерное всасывание железа.
Всасывание железа зависит как от формы железа, так и от абсолютного его количества и осуществляется путем активного транспорта или пассивной абсорбции. Активный транспорт осуществляется с участием ферментных механизмов или переносчиков (рис. 2.13). Железо, всосавшееся в закисной форме, в ворсинках тонкого кишечника переходит в фосфат оксида железа.
Фармакокинетика железа
Этот комплекс соединяется с апоферритином в ворсинках эпителия с образованием ферритина. Всасывание железа зависит от количества апоферритина: если он полностью насыщен и превращен в ферритин, всасывание прекращается.
Пассивная абсорбция состоит из диффузии железа через кишечные ворсинки, возможна также в комплексе с такими аминокислотами, как глицин и серии. Этот процесс происходит преимущественно при поступлении железа в дозах, превышающих его содержание в продуктах питания.
После всасывания железо циркулирует в крови в связанном состоянии с (З-глобулином (трансферрином). В норме уровень железа в плазме колеблется в пределах 66--146 мкг-мл"" и зависит от дефицита железа, который сопровождается снижением его уровня в сыворотке и повышением возможности связывать железо.
Ежедневные потери железа у человека составляют 35 мг, основная часть этого количества (21 мг) приходится на нормальный процесс разрушения эритроцитов. Железо, выделяющееся из разрушенных красных кровяных клеток крови, опять утилизируется. Злокачественные новообразования, инфекции, воспаление и уремия уменьшают утилизацию железа.
Около 30 % общего содержания железа в организме находится в депо. Это количество жизненно необходимо, поскольку железодефицитная анемия не проявляется до тех пор, пока полностью не используется депонированное железо. Оно депонируется в форме ферритина и гемосидерина в костном мозге, печени, селезенке и других местах, где доминируют элементы ретикулоэндотелиальных структур. Как ферритин, так и гемосидерин могут быть источником железа в синтезе гема при дефиците железа.
В течение суток из организма экскретируется 0,51 г железа, оно теряется также с десквамирующими элементами кожи и выпадающими волосами. Экскреция железа с мочой составляет 0,1 мг-сут-1, но она увеличивается при протеинурии и перенасыщении железом.
Лечение железодефицитных анемий следует начинать только после установления диагноза и выяснения причин, вызвавших заболевание.
По химическому строению соединения железа условно подразделяют на две группы:
- а) простые, легко ионизирующие соли -- ферроцены, или металлоорганические хелатные соединения;
- б) сложные -- полинуклеарные гидроксильные соединения -- комплексы.
Препараты простых солей железа применяют только перорально, а хелатные соединения и полинуклеарные гидроксильные комплексы -- внутримышечно и внутривенно. В лечении железодефицитных анемий лучше использовать соли двухвалентного железа с хорошей биодоступностью. Преимущество отдается препаратам с высоким содержанием железа и добавками, содержащими аскорбиновую, янтарную, фумаровую кислоты, аминокислоты, мукопротеазу и др.
Состав, форма выпуска и дозы некоторых железосодержащих препаратов
Такие препараты, применяемые внутрь, имеют определенные преимущества, а именно:
- · разнообразие лекарственных форм -- таблетки, драже, капсулы, капли, эликсиры, удобные для всех возрастных категорий больных;
- · рационально подобранный состав лекарственной формы обеспечивает возможность увеличения биологической доступности железа;
- · наличие в составе препаратов витаминов, органических кислот, ферментов способствует уменьшению побочных эффектов железа и улучшению его всасывания;
- · пероральный путь введения -- это естественный путь поступления железа в организм.
Для лучшего всасывания железа необходимо достаточное количество свободной соляной кислоты для растворения и диссоциации в применяемых препаратах, т. е. для растворения солей железа и перевода в диссоциированную форму, а также для восстановления ионов Fe3+ в Fe2+, которое лучше усваивается. Поэтому при недостаточной секреторной функции желудка препараты железа следует использовать вместе с желудочным соком или разведенной соляной кислотой. Белки слизистой оболочки желудка и кишечника образуют с железом комплексы, что способствует его всасыванию.
Средства, влияющие на кроветворение группы ферроценов имеют ограниченное применение, поскольку, несмотря на хорошее усвоение, они обладают свойством депонироваться в жировой ткани, что нежелательно. Хелатные соединения железа малотоксичны, но у них короткий период полувыведения, а полинуклеарные гидроксильные комплексы железа нельзя применять внутрь, их назначают только внутримышечно или внутривенно.
Для определения ориентировочной курсовой дозы препаратов железа для парентерального введения предложено ряд формул. Однократное парентеральное введение препарата не должно превышать 100 мг элементарного металла в связи с невозможностью его полного усвоения.
При внутривенном введении препаратов железа микроэлемент только через 12--24 ч начинает поступать в эритроциты. Активность всасывания железа при внутримышечном введении зависит от комплекса железа с другими компонентами. Например, в первые сутки всасывается только 50 мг комплекса железа с декстрином, остальное -- в последующее время. При передозировке железо начинает откладываться во внутренних органах, что приводит к развитию гемосидероза.
При назначении препаратов внутрь нужно придерживаться необходимого режима дозирования: в организм должно поступить не менее 20--30 мг Fe2+ в сутки. Примерно 30 % находится в депо -- ферритин, гемосидерин. Это может обеспечить доза 100 мг в пересчете на Fe2*. Если пациент хорошо переносит препарат, дозу увеличивают. Максимальная суточная доза составляет 300--400 мг (больше не всасывается). Суточную дозу делят на 3--4 приема, а если железо плохо переносится -- на 6--8 приемов.
Первые признаки положительного действия препаратов железа при пероральном лечении гипохромной анемии появляются через несколько дней в виде ретикулоцитоза. Через 2--4 нед наблюдается увеличение гемоглобина в крови на 1 г-л"1 в сутки.
Лечение длительное, иногда 2--3, а нередко и 4--6 мес. Длительность лечения ЖДА этими препаратами определяется показателями нормализации периферической крови и содержанием сывороточного железа. Если нормализация состава периферической крови наступает в течение 1--2 мес (т. е. содержание гемоглобина у мужчин достигает 140--180 г-л-1, у женщин -- 120-- 140 г-л"1), лечение продолжают еше 1 мес, но уже в меньших дозах -- 60--80 мг элементарного железа в сутки.
При длительном кровотечении применяют поддерживающую терапию по 20--40 мг элементарного железа ежедневно в течение недели; после каждого 3--4-недельного перерыва -- повторно в течение недели.
Среди препаратов для принятия внутрь раньше широко использовали железа лактат, железа сульфат, железо восстановленное. В настоящее время их применяют редко в связи с наличием отрицательных свойств. Преимущество отдается феррамиду, ферроцерону и комбинированным препаратам, содержащим железа сульфат.
Феррамид -- комплексное соединение железа с никотинамидом применяют при постгеморрагической анемии и ЖДА любого генеза (по 100 мг 3 раза в день в течение 3--4 нед).
Ферроцерон -- натриевая соль ортокарбоксибензолферроцерона, назначается по 300 мг 2 раза в сутки после еды при ЖДА любого генеза. Препарат хорошо переносится.
Феррокаль -- таблетки, содержащие железа сульфат (200 мг), кальция фруктозодифосфат (100 мг) и церебролецитин (200 мг). Применяют при лечении ЖДА, общем упадке сил после инфекционных заболеваний, операционных вмешательств (2--6 табл. 3 раза в день после еды).
Конферрон -- капсулы, содержащие 250 мг сульфата железа и 35 мг диоксидсульфосукцината натрия, обладающего определенной поверхностной активностью и обеспечивающего хорошее всасывание железа и увеличение терапевтического эффекта при получении 1--2 капсул 3 раза в день после принятия пищи.
Инъекционные препараты железа применяют после обширных резекций тонкой кишки, при нарушении всасывания в кишечнике, когда необходимо ускорить этот процесс, например, перед оперативным вмешательством, а также при хронических кровопотерях, когда потеря железа превышает пероральное поступление.
Ранферрон -- активный комбинированный препарат, содержащий в 1 капсуле железа фумарат (305 мг), фолиевую кислоту (0,75 мг), витамин В, (5 мкг), аскорбиновую кислоту (75 мг) и цинка сульфат (5 мг).
Препарат успешно используется при разного рода железодефицитных и фолиеводефицитных анемиях по 1 капсуле 2--3 раза в сутки или по 3--4 ч. ложки эликсира в сутки.
Фербитол --водный раствор железосорбитолового комплекса, содержащего около 50 % железа, применяют при ЖДА различной этиологии ежедневно по 2 мл (внутримышечно!) в течение 15-- 30 дней. Переносится препарат хорошо, только в отдельных случаях возможна тошнота. Противопоказан при гемохроматозе, нарушениях функций печени и при остром нефрите.
Ферковен -- комбинированный препарат для внутривенного введения. Содержит железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов. Наличие кобальта способствует активации эритропоэза. Вводят в вену очень медленно: в первые 2 дня по 2 мл, потом по 5 мл. После ликвидации дефицита железа в организме лечение гипохромной анемии продолжают препаратами для перорального применения. После первых инъекций ферковена, как и при передозировке, возможны гиперемия лица и шеи, чувство стеснения за грудиной, боль в пояснице. Эти проявления исчезают после введения под кожу аналгетика и атропина сульфата (0,5 мл 0,1 %-го раствора).
Феррум-лек -- препарат для внутривенного и внутримышечного введения. Для внутримышечных инъекций он содержит трехосновное железо в комплексе с мальтозой, для внутривенных -- железа сахарат. Внутримышечно вводят по 4 мл через день, а внутривенно -- в 1-й день 2,5 мл (содержимое 0,5 ампулы), на 2-й -- 5 мл, на 3-й день -- 10 мл, потом по 10 мл 2 раза в неделю. Разводят изотоническим раствором натрия хлорида в соотношении 1:2.
Появление через несколько дней ретикулоцитоза свидетельствует о положительном действии препаратов железа. Через 2--4 нед отмечается увеличение гемоглобина в крови на 1 г-л"1 в сутки.
Длительность лечения ЖДА этими препаратами определяется показателями нормализации периферической крови и содержания сывороточного железа. В Украине применяют также актиферин, тарунгрерон.
Побочные эффекты. После приема внутрь могут возникать тошнота, рвота, снижение аппетита. Это объясняется способностью препаратов железа легко диссоциировать с образованием свободных ионов железа, которые могут денатурировать белки микроворсинок слизистой оболочки пищеварительного тракта с развитием раздражения и воспаления. Железо может вызывать запор вследствие связывания сероводорода в кишечнике. Возможна и диарея, когда при взаимодействии железа с сероводородом образуется серное железо -- соединение, которое раздражает стенку кишки. Иногда появляются металлический привкус во рту, темное окрашивание кала, темная кайма на зубах или потемнение их вследствие связывания с сероводородом. При длительном применении возможно развитие инсомии, тахикардии, высыпаний на коже. При парентеральном введении препаратов железа может возникать боль в месте инъекции, в пояснице, сдавливание в груди, аллергические реакции -- крапивница, лихорадка, артралгия, иногда анафилактический шок, коллапс.
Препараты двухвалентного железа могут повреждать мембранные структуры, способствовать освобождению и активации биологически активных веществ, микросомальных ферментов в связи с их прооксидантными свойствами и способностью инициировать свободнорадикальные реакции, приводить к повреждению органов и тканей. Поэтому для предупреждения таких осложнений в состав некоторых препаратов вводят вещества с антиоксидатным действием и стимуляторы абсорбции железа.
В последнее время появились препараты, содержащие железо в микродиализных гранулах или специфические матрицы, что способствует постепенному освобождению железа из препарата, обеспечивает хорошее всасывание и усвоение (например, ферро-градумент).
При остром отравлении препаратами железа используют специфический антидот -- дефероксамин, который выпускают в ампулах по 0,5 г сухого препарата. Для связывания невсосавшегося железа его применяют внутрь -- 5--10 г (содержимое 10--20 ампул); для внутримышечного введения используют 10 %-й раствор, растворив содержимое ампулы в 45 мл воды для инъекций. Внутримышечно препарат вводят из расчета 60-- 80 мг на 1 кг массы тела.
Для лечения гипохромных анемий кроме железосодержащих препаратов используют также средства, влияющие на кроветворение содержащие кобальт, в частности, коамид. Они также стимулируют кроветворение, способствуют усвоению железа организмом, синтезу гемоглобина и пр.
Коамид -- комплексное соединение кобальта и никотинамида, может использоваться с препаратами железа. Легко абсорбируется, содержится в костном мозге, печени, почках, в белках плазмы крови, эритроцитах. Выводится почками, а также с содержимым кишечника.
Фармакодинамика. Способствует усвоению железа и его подключению к метаболическим процессам. Стимулируя выработку эритропоэтина, активирует эритропоэз. Повышает синтез аминокислот, активность сукцинатдегидрогеназы, цитохромоксидазы, увеличивает содержание в тканях РНК и ДНК.
Вводят подкожно 1 мл 1 %-го раствора 1 раз в сутки, можно применять порошок внутрь по 100 мг 3 раза в сутки.
Побочные эффекты: изредка -- тошнота, головокружение.
При лечении гипохромных анемий назначают ряд витаминов и тяжелых металлов.
Аскорбиновая кислота (ее включают в ряд препаратов железа) образует комплексы с железом, хорошо усваивающиеся в кишечнике. Восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное, чем также способствует его усвоению и препятствует раздражению слизистой оболочки кишечника.
Витамин Е активирует синтез гема, тормозит пероксидное окисление липидов клеточных мембран эритроцитов, предотвращая клеточный гемолиз и продлевая период существования.
Пиридоксин может нормализовать кроветворение у больных с сидеробластной анемией (врожденной и приобретенной). У таких больных нарушается синтез гемоглобина и обнаруживается накопление железа в перинуклеарных митохондриях эритроидных клеток.
Рибофлавин косвенно способствует синтезу глобина, чем тоже увеличивает образование гемоглобина.
Меди сульфат назначают при ее дефиците, наблюдаемом у плохо питающихся детей раннего возраста. Медь способствует всасыванию железа в кишечнике и включению железа в гемоглобин, являясь составной частью гемостимулина.
В последние десятилетия клиницисты все чаще встречаются с анемией, возникающей при хронической почечной недостаточности (ХПН), применении высоких доз цитостатиков и в терминальной стадии злокачественных опухолей, которая не поддается традиционным методам лечения (препараты железа, витамин В12, фолиевая кислота). Вместе с тем количество случаев такого вида анемии прогрессивно растет в связи с драматическим увеличением заболеваемости сахарным диабетом, одним из осложнений которого является ХПН, онкологическими заболеваниями и расширением применения высокодозовой химиотерапии для их лечения. Результаты исследований свидетельствуют, что такой вид анемии обусловлен недостатком в организме цитокина эритропоэтина (ЭПО). Благодаря развитию ДНК-технологии стало возможным производить синтетические рекомбинантные препараты ЭПО.
История использования рекомбинантного эритропоэтина человека началась в 1977 г., когда впервые в очищенном виде он был выделен из мочи человека. В 1983 г. сотрудниками компании "Amgen" впервые был получен рекомбинантный препарат ЭПО путем внедрения человеческого гена ЭПО в овариальные клетки китайских хомячков. В 1985 г. рекомбинантный человеческий ЭПО (эпоэтина) впервые был назначен с лечебной целью больному и получен хороший терапевтический эффект. С 1987 г. в Европе впервые стал доступен рекомбинантный ЭПО. Именно с этого года и началось применение ЭПО в спорте. За период 1987--1990 г. отмечено несколько смертельных случаев среди голландских и бельгийских велосипедистов, которые связывают с использованием ЭПО. В 1988 г. Международная федерация лыжного спорта включает ЭПО в список допинговых средств, а в 1989 г. Food and Drug Administration, государственный орган США, контролирующий производство и распространение лекарств в стране, разрешает производство рекомбинантного ЭПО. В 1990 г. применение ЭПО было запрещено МОК. В 1993-1994 г. ИА-АФ внедряет процедуру забора крови на восьми соревнованиях розыгрыша Кубка мира, в 1997 г. Международный союз велосипедистов и Международная федерация лыжного спорта утверждают процедуру выборочного тестирования по крови перед началом соревнований, установив предельно допустимые уровни гематокрита и гемоглобина. Хотя превышение установленных показателей не является основанием для дисквалификации, однако проведение этой процедуры направлено на защиту организма спортсмена от возникновения возможных осложнений, связанных с повышенным содержанием гемоглобина и повышенным гематокритом. В 1998 г. разоблачение случаев использования ЭПО на велогонке "Тур де Франс" было широко освещено средствами массовой информации. В 1999 г. были интенсифицированы исследования по разработке надежного метода обнаружения ЭПО к Играм Олимпиады в Сиднее.
Эндогенно образуемый ЭПО представляет собой гликолизированный гликопротеин. Молекула ЭПО состоит из 60 % аминокислот и 40 % углеводов. ЭПО принадлежит к семейству цитокинов, т. е. гормоноподобных иммуномодуляторов, играющих роль межклеточных медиаторов при иммунном ответе и многих других физиологических и патологических реакциях. В организме человека ЭПО образуется преимущественно в почках, в основном в перитубулярных интерстициальных фибробластах коры, отчасти в печени (только 10--15 % общей продукции). ЭПО является одним из центральных регуляторов образования эритроцитов в организме млекопитающих, первичным медиатором нормальной физиологической реакции на гипоксию. Основная особенность ЭПО -- контроль пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда в костном мозге. Регуляция эритропоэза -- сложный механизм, в котором кроме ЭПО участвуют и другие ростовые факторы. Так, в норме он вместе с интерлейкинами 1, 3, 4 и гранулоцитарномакрофагальным колониестимулирующим фактором стимулирует дифференцировку прогени-торных клеток для эритроцитарной колониеформирующей единицы. Высокие концентрации эритропоэтина могут непосредственно влиять на нормобласты и способствовать раннему выходу ретикулоцитов в кровь.
Другая важная особенность ЭПО -- это свойство предотвращать апоптоз эритроидных клеток-предшественников на поздних стадиях развития путем торможения их фагоцитоза макрофагами.
Среди препаратов ЭПО в медицинской практике наиболее широко используют Эпоэтина (эпоген, рекормон) при анемиях, обусловленных ХПН, ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, при анемии у недоношенных новорожденных. ЭПО часто сочетают с препаратами железа, иначе возникает его недостаток из-за быстрого расходования на синтез гемоглобина во вновь образовавшихся эритроцитах, и эффективность ЭПО резко снижается. Для увеличения терапевтического эффекта рекомендуют назначать его одновременно не только с препаратами железа, но и с фолиевой кислотой, цианокобаламином и пиридоксином.
Побочные эффекты: возможны головная боль, артралгия, гиперкалиемия, аплазия костного мозга.
Эффект развивается через 1--2 нед, нормализация кроветворения -- через 8--12 нед. Если не ликвидировать ХПН, эффект ЭПО через 3 нед после отмены препарата исчезает. Больным мегалобластной В.,-дефицитной анемией назначают цианокобаламин (вит. В.,). Такая анемия характеризуется угнетением процессов синтеза гемоглобина и образованием эритроцитов мегалобластического типа. Несмотря на возрастание содержания гемоглобина в каждом эритроците, общее количество его в крови снижается в связи с уменьшением количества эритроцитов.
Цианокобаламин -- это кристаллический порошок рубиново-красного цвета, сложная структура, включающая атом кобальта. В природе он синтезируется сине-зелеными водорослями, бактериями, актиномицетами, в организме человека и животных вырабатывается микрофлорой кишечника. Поступает в организм с продуктами животного происхождения (печень, яйца, молочные продукты). Суточная потребность составляет 2 мкг.
Фармакокинетика. Всасывание витамина В12 возможно только при наличии в желудке гастромукопротеина -- внутреннего фактора Кастла, который секретируется париетальными клетками слизистой оболочки желудка. В комплексе с гастромукопротеином витамин В12 достигает дистальных отделов слепой кишки, где ресорбируется через высокоспецифический рецепторно-транспортный механизм. В кровь цианокобаламин поступает в свободном состоянии и до 93 % его соединяется с глобулином. Из крови он переходит в печень, где превращается в активную форму -- кобамамид, который входит в состав многих ферментов. Незначительная часть его поступает в различные ткани и лейкоциты. Из печени он проникает в кишечник и снова всасывается. Активность всасывания зависит от структуры и функции слизистой, которая поддерживается фолиевой кислотой. Резерв цианокобаламина и его кофермента в печени достаточен для того, чтобы удовлетворить потребность в нем в течение 2--3 лет.
При парентеральном введении витамина более 50 % его выводится почками и только 6--7 % через кишечник, после перорального приема почками выделяется 1--2 %, тогда как большая часть оказывается в кале.
Фармакодинамика. Мегалобластическая анемия характеризуется течением гемопоэза по мегалобластическому типу (эритробласт -- гиперхромный мегалоблает -- мегалоцит), дегенеративными изменениями в нервной системе (головной и спинной мозг, периферические нервы), изменениями эпителиальной ткани, особенно ЖКТ. Цианокобаламин стимулирует переход мегалобластического типа кроветворения в нормобластический, снижает процессы гемолиза эритроцитов. Эритропоэтический эффект циано-кобаламина обусловлен влиянием на процессы обмена. Совместно с фолиевой кислотой он принимает участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, вследствие чего усиливается синтез нуклеиновых кислот, далее активируется синтез метионина -- белка, донора мобильных метальных групп для образования холина, креатина, нуклеиновых кислот, необходимых для ге-мопоэза. Цианокобаламин принимает участие в обмене жиров, в частности, в синтезе миелина и других липопротеинов, а также в углеводном обмене, способствует активному накоплению этиловых соединений, положительно влияет на функцию печени, нервной системы, обладает иммуномодулирующим воздействием и др.
Показания к применению: злокачественная мегалобластная анемия (авитаминоз В|2), другие формы анемии -- гипохромная (в сочетании с фолиевой кислотой), гипопластическая, лучевая болезнь, трофические и воспалительные заболевания центральной и периферической нервной системы (полиневриты), резекция тонкого кишечника, длительные кишечные инфекции, заболевания желудка и кишечника с нарушением всасывания, реконвалесценция после тяжелых истощающих заболеваний.
Цель лечения мегалобластной анемии цианокобаламином состоит не только в нормализации картины крови и ликвидации клинических проявлений заболевания, но и в максимальном восполнении депо этого витамина. Для этого цианокобаламин сначала вводят внутримышечно по 100--1000 мкг ежедневно или через день в течение 1--2 нед (период насыщения), затем проводят поддерживающую терапию: препарат в тех же дозах вводят один раз в месяц в течение всей жизни. Положительный результат такого лечения отмечается уже через 2--3 сут в виде ретикулоцитоза, полная нормализация кроветворения наблюдается в конце 1--2-го месяца лечения.
Побочные эффекты: аллергические реакции, повышенная возбудимость, тахикардия, боль в области сердца, липидная инфильтрация печени.
Существует также фолиеводефицитная или макроцитарная анемия, развивающаяся при увеличении потребности организма в фолиевой кислоте, например, повышенные физические нагрузки в спорте, беременность. Макроцитарная анемия характеризуется появлением в крови больших эритроцитов (макроцитов), богатых гемоглобином, но общее количество их резко уменьшено. Эффективным средством лечения этого заболевания является фолиевая кислота.
Фолиевая кислота (вит. Вс) содержится в листьях растений, печени, грибах. Впервые она была выделена в 1941 г., химическое строение установлено в 1945 г. Молекулу составляют птеридин, парааминобензойная и глютаминовая кислоты. В пищевых продуктах содержится в конъюгированной форме (полиглютамат). Во многих тканях имеется фермент, расщепляющий конъюгаты фолиевой кислоты. Суточная потребность человека -- 50 мкг фолиевой кислоты или 400 мкг полиглютамата. Запасы фолиевой кислоты в организме достаточны для жизнедеятельности в течение нескольких месяцев. Провоцируют возникновение дефицита фолиевой кислоты некоторые противосудорожные средства (дифенин), оральные контрацептивы, изониазид и др., нарушая ее абсорбцию в ЖКТ. Дефицит фолиевой кислоты проявляется в виде макроцитарной анемии.
Фармакокинетика. Фолиевая кислота из пищевых продуктов свободно и полностью всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника (около 50--200 мкг-сут-1)- Содержание в крови через 36 ч составляет 92--98 %. Почти 87 % содержится в эритроцитах, остальное -- в плазме крови. Из крови поступает в печень, где депонируется и превращается в активные формы. Около 50 % препарата выделяется почками, остальное -- кишечником.
Фармакодинамика. В организме фолиевая кислота под влиянием фолатредуктазы превращается в тетрагидрофолиевую кислоту, ее активную форму, которая принимает участие в синтезе пуриновых оснований, необходимых для образования РНК и ДНК, метионина, серина, играющего существенную роль в кроветворении. Благодаря участию в нуклеиновом обмене, кислота фолиевая также стимулирует лейкопоэз, обладает рано-заживляющим эффектом, оказывает положительное влияние на кроветворение. Характеризуется липотропными свойствами, снижает содержание жира в печени, регулирует обмен и содержание холина в плазме и печени.
Показания к применению: макроцитарная анемия, анемии и лейкопении, вызванные химическими соединениями и ионизирующим излучением, анемии, возникающие в связи с резекцией желудка, алиментарная макроцитарная анемия новорожденных. При мегалобластной анемии назначают с цианокобаламином. (Изолированное ее применение при этой патологии приводит к нарастанию патологических изменений со стороны спинного мозга.)
Очень важным является профилактическое применение фолиевой кислоты за 1 мес до запланированной беременности и в I триместр беременности для предупреждения аномалий развития плода, в частности, дефектов нервной трубки (spina bifida).
В профилактических целях кислоту фолиевую назначают внутрь по 0,02--0,05 мг ежедневно, а в лечебных -- 5 мг в сутки в течение 20--30 дней. Уже в первую неделю лечения наблюдается увеличение уровня гемоглобина в крови, полная коррекция анемии происходит в течение 1--2 мес.
Больным различными формами анемий, заболеваниями печени, атрофическим гастритом назначают препарат свежей печени большого рогатого скота, витогепат.
Витогепат -- прозрачная жидкость желтого цвета, содержит цианокобаламин, кислоту фолиевую и другие биологически активные вещества. Вводят внутримышечно по 1--2 мл в день.
Гипопластическая и гемолитическая формы анемий тяжело поддаются лечению. Важно установить причину и устранить этиологический фактор. Из лекарственных средств используют цианокобаламин, кислоту фолиевую, аскорбиновую, никотиновую и другие витамины -- тиамин, рибофлавин, пиридоксин. Применяют также переливание крови, пересадку костного мозга.
Для лечения больных анемией широко используют фитопрепараты. Растения и их препараты богаты разнообразными биологически активными веществами и микроэлементами, они повышают стойкость к неблагоприятным влияниям, общую активность организма и гемопоэз.
Плоды земляники лесной содержат кислоты аскорбиновую и фолиевую, пектины, сахара, соли железа, кобальта, кальция, марганца, фосфора и др.
Смородина черная содержит кислоту аскорбиновую, рутин, тиамин, каротин, пектины, сахара, органические кислоты, калий, железо (почти 10 мг в 100 г) и др.
Названные плоды используют в натуральном виде, сиропах, компотах и др.
Плоды шиповника содержат кислоту аскорбиновую, рутин, рибофлавин, филохинон, токоферол, органические кислоты, пектины, сахара, флавоновые глюкозиды, соли железа, марганца, магния и др. Применяют преимущественно в виде настоя 1:20.
Применение в практике спортивной подготовки. В спорте, где физические нагрузки давно уже вышли за пределы, хотя бы отдаленно доступные просто физически развитому человеку, переоценить влияние состояния всей системы кровоснабжения на спортивный результат просто невозможно.
Повышение уровня гемоглобина на 10--30 % приводит к такому значительному приросту результатов и спортивной работоспособности, что может выступить в качестве основной причины победы. Безусловно, для повышения содержания гемоглобина наибольшее применение нашли разрешенные стимуляторы кроветворения (церулоплазмин), особенно в циклических видах спорта, ориентированных на общую и силовую выносливость. Вместе с тем ставшие популярными в последнее время методики предельного развития саркоплазматической и митохондриальной гипертрофии дают основания для использования этих групп препаратов в силовых видах спорта. Увеличение числа красных кровяных клеток при сохранении реологических свойств крови (т. е. текучести) приводит к увеличению снабжения тканей кислородом и питательными веществами, а также выраженной стимуляции обменных, в частности анаболических, процессов в организме спортсмена. Это дает почву для резкого роста спортивных результатов.
Препараты эритропоэтина при лечении анемии у спортсменов вводятся подкожно, и начальная дозировка их составляет порядка 20 ME на 1 кг массы тела 3 раза в неделю, либо 10 ME на 1 кг массы тела ежедневно. В случае недостаточной эффективности препарата каждые 4 нед доза может увеличиваться на 20 ME на 1 кг массы тела 3 раза в неделю (60 ME на 1 кг в неделю). При внутривенном введении начальная дозировка составляет 40 ME на 1 кг массы тела 3 раза в неделю, через 4 нед доза может быть удвоена. Независимо от способа введения максимальная дозировка не должна превышать 300 единиц на 1 кг массы тела в неделю. В дальнейшем поддерживающую дозу подбирают таким образом, чтобы гематокрит не превышал 45 %. При назначении препаратов эритропоэтина необходимо учитывать, что крайне важно обеспечить организм адекватным количеством всех основных питательных веществ (макронутриентов), а также витаминов, минералов, особенно железа, витамина В12 и фолиевой кислоты.
При несанкционированном применении ЭПО в спорте вследствие нарушения реологических свойств крови и агрегационной способности эритроцитов и тромбоцитов активируется тромбообразование. В профессиональном велоспорте, где очень широко применяют препараты ЭПО, уровень гематокрита в 50 % и выше служит основанием для снятия участника со старта.
В профессиональном спорте препараты эритропоэтина часто применяют в сочетании со станозолоном, инсулином и гормоном роста, однако следует помнить о том, что препараты ЭПО отнесены к допинговым, поэтому следует воздержаться от их использования.
Кроме препаратов эритропоэтина для стимуляции кроветворения могут использоваться и другие, незапрешенные, лекарственные средства: различные препараты железа, витамина В12, кислота фолиевая, метилурацил, нуклеинат натрия, церулоплазмин. Вместе с тем эффективность их использования изучена недостаточно.