Железо — один из жизненно важных человеческого тела, участвует в транспорте кислорода, тканевом дыхании, процессах детоксикации, деления клеток, передаче генетической информации, защите от инфекций. проводится в лаборатории.

В теле человека находится 3-4 грамма железа или 50 мг/кг у мужчины и 35 мг/кг у женщины в репродуктивном возрасте (13-50 лет).

Распределение железа

• до 2/3 железа находится в составе эритроцитов крови и их предшественниках в красном костном мозге, переносит кислород к тканям
• 10% в миоглобине – белке скелетных мышц
• 15% в ферментах печени обеспечивающих обезвреживание
• 10% в макрофагах
• 0,1% железа связано с трансферрином в крови, т.е. находится «в пути» по кровеносным сосудам, за день это количество обновляется 5 раз

Уровень железа в сыворотке крови у взрослого 8-10 мг/л.

Виды железа

1. функционирующее или «рабочее » — выполняет нужные организму функции, составляет 75% железа
2. депонированное – запасное или резервное железо для пополнения рабочего пула, представлено ферритином и гемосидерином, до 25%

Формы

Биомолекула	Количество железа	Форма железа
гемоглобин	2600 мг или 65%	Fe 2+
миоглобин	130 мг или 6%
трансферрин	3 мг или 0,1%
ферритин	520 мг или 13%
гемосидерин	480 мг или 12%
каталазы , пероксидазы
цитохромы

А сколько нужно?

Потребности человеческого организма в железе меняются на протяжении жизни.

Количество железа у доношенного новорожденного ребенка составляет около 75 мг/кг массы тела, большая часть его была получена плодом в третьем триместре беременности. Данные объемы быстро израсходуются на протяжении первых месяцев жизни из-за активного роста ребенка.

Только с достижением половой зрелости нормы потребления железа уравновешиваются с расходами.

Дневная потребность, мг/день

Дети

• 0-6 месяцев – 0,27
• 7-12 месяцев – 11
• 1-3 года – 7
• 4-8 лет – 10
• 9-13 лет – 8

Мужчины

• 14-18 лет – 11
• 19-90 лет – 8

Женщины

• 14-18 лет – 15
• 19-50 лет – 18
• 51-90 лет – 8

Беременность — 27

Кормление грудью — 10

Да, железо, безусловно нужный микроэлемент, но в то же время — токсичный.

Свободное железо Fe 2+ стимулирует образование свободных радикалов, при этом повреждает печень, сердечную мышцу, эндокринные железы (щитовидная, яичники/яичник, гипофиз). Поэтому железо всегда связано с одним из переносчиков, а его всасывание и распределение находятся под строгим контролем. У мужчин железа в теле больше чем у женщин, что вызвано не только большей мышечной массой, но и количеством эритропоэтина (подробнее читай в статье о ).

Обмен железа

Метаболизм железа направлен на регуляцию процессов его поглощения и выведения с целью поддержания оптимального баланса.

Основные органы в обмене железа:

• кишечник
• печень
• красный костный мозг
• макрофаги в ретикуло-эндотелиальной системе (РЭС) – селезенка, лимфатические узлы, костный мозг

Этапы обмена железа:

1. всасывание
2. транспорт
3. использование
4. выделение

Поступление

При рождении ребенок имеет 250 мг железа, при грудном кормлении получает его с грудным молоком, при искусственном – из молочных смесей.

Железо пищевых продуктов находится в в 2-х формах:

1. гемовое (ионизированное, закисное) Fe 2+ — легко всасывается, источник — продукты животного происхождения
2. негемовое (неионизированное, окисное) Fe 3+ — самостоятельно не всасывается, требует превращения в Fe 2+ , источник – растительные продукты

Для человека основной источник железа — гемовое железо Fe 2+ , его больше всего в красном мясе (до 2/3 потребляемого Fe). О источниках железа в продуктах питания написано .

Всасывание

На поверхности слизистой 12-ти перстной и верхней части тощей кишки у здорового человека всасывается около 10% железа пищи — 1-2 мг за сутки, это количество отвечает объему физиологических потерь (1-2 мг/сутки). При повышенной потребности, например, при кровотечениях, поглощение вырасает в 10 раз.

В зависимости от валентности всасывание железа проходит разными путями:

1. негемовое железо Fe 3+ переходит в Fe 2 + под влиянием фермента на поверхности каймы энтероцита – дуоденального цитохромома содержащего витамин С (аскорбиновую кислоту).
2. Fe 2+ поступает в клетку эпителия кишечника при помощи специального переносчика DMT 1

Гемм в энтероците освобождается от переносчика ферментом гемоксигеназой на свободное железо. Точные механизмы транспорта железа внутри кишечных клеток не установлены.

Внутри энтероцита железо хранится в форме ферритина или переносится в .

С базальной мембраны энтероцита, обращенной к сосудам, железо попадает в кровь при помощи феропортина и связывается со своим специфическим переносчиком – трансферрином . При выходе из клетки железо переходит в техвалентную форму Fe 3+ с помощью гефестина, а процесс контролируется белком гепсидином (читай далее).

Процесс всасывания железа контролируется, но выведение – нет!

Транспорт в крови

Одна молекула трансферрина связывает 2 молекулы трехвалентного железа.

Метаболизм железа экономен, это закрытый цикл, где максимально используется железо уже находящееся в обороте. Основой этого круговорота служат молекулы из «погибших» . Таким образом, за день рециркулируется около 20 мг железа, что в 10 раз больше поступлений.

На втором месте по значению в рециркуляции находятся макрофаги, захватывающие старые эритроциты. Внутри макрофага эритроцит распадается, а гемоксигеназа высвобождает железо из гемоглобина. Железо из макрофага после окисления церулоплазмином через феропортин попадает снова в кровь к трансферрину.

Использование клетками тела

Клетка, которой нужно железо, располагает на своей поверхности трансферриновые рецепторы, с которыми связывается трансферрин.

Рецептор-опосредованным эндоцитозом внутрь клетки попадают комплекс «трансферриновый рецептор-трансферрин-железо».

Fe 3+ высвобождается из этой связи и превращается в Fe 2 + , выходит из эндосомы через специальный транспортер-переносчика DMT 1 (тот же что и на слизистой кишечника). Трансферриновый рецептор возвращается на поверхность клетки и отщепляет свободный трансферрин в кровь.

Внутри клетки Fe 2 + или поступает в митохондрии (где фермент ферохелатаза вкладывает его в протопорфирин – так заканчивается синтез гемма для гемоглобина) или депонируется в форме ферритина – сложной молекулы из белков и железа (Fe 3+).

При железодефиците повышается количество трансферриновых рецепторов, при избытке – уменьшается.

Выведение

Потеря железа постоянна — при слущивании эпителия кишечника (выходит с калом) и с кровью (в физиологических условиях только при менструациях). За сутки 1-2 милиграмма.

Организм не способен избыток железа удалить.

Складирование

Ферритин и гемосидерин — депо-формы железа. Но, из ферритина его можно использовать повторно, из гемосидерина – нет.

Темы

13.1. Синтез гема и его регуляция

13.2. Обмен железа

13.3. Катаболизм гема

Цели изучения Уметь:

1. Описать диагностические признаки порфирий, железодефицитной анемии, гемохроматоза, желтух разной этиологии, используя знания о молекулярных механизмах нарушений метаболизма гема и железа.

2. Интерпретировать уровни биохимических показателей продуктов катаболизма гема в биологических жидкостях для диагностики различных типов желтух.

Знать:

1. Роль железа в метаболизме, пути его поступления, транспорта, депонирования, реутилизации и потерь в организме.

2. Основные этапы синтеза и катаболизма гема.

3. Значение определения концентрации билирубина в биологических жидкостях для диагностики желтух разной этиологии.

ТЕМА 13.1. СИНТЕЗ ГЕМА И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ

1. Гем является простетической группой гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы.

2. Гем синтезируется во всех клетках, но наиболее активно синтез идет в печени и костном мозге. Эти ткани нуждаются в больших количествах гема, необходимого для образования гемоглобина и цитохромов. Субстратами синтеза гема являются глицин, сукцинил-КоА и Fe 2 +. В матриксе митохондрий из глицина и сукцинил-КоА под действием пиридоксальзависимого фермента 5-аминолевулинатсинтазы образуется 5-аминолевулиновая кислота, которая поступает в цитоплазму. В цитоплазме фермент 5 -аминолевулинатдегидратаза катализирует реакцию конденсации двух молекул 5-аминолевулиновой кислоты с образованием порфобилиногена. Далее из четырех молекул порфобилиногена последовательно образуются промежуточные метаболиты - порфириногены, последний из которых поступает в митохондрии и превращается в протопорфирин ГХ. Фермент феррохелатаза завершает образование гема, присоединяя Fe 2 + к протопорфирину IX (рис. 13.1).

Рис. 13.1. Синтез гема.

В митохондриях клеток пиридоксальзависимый фермент 5-аминолевулинатсинтаза катализирует первую реакцию синтеза гема. Затем 5-аминолевулиновая кислота поступает в цитоплазму, где 5-аминолевулинатдегидратаза катализирует превращение двух молекул 5-аминолевулината в порфобилиноген, имеющий циклическое строение. В результате последовательных реакций в цитоплазме образуется протопорфирин IX. Он поступает в митохондрии и под действием фермента феррохелатазы соединяется с Fe+ 2 с образованием гема

3. Две первые реакции синтеза гема катализируют ферменты, аллостерическим ингибитором которых является гем. Вместе с тем гем является индуктором синтеза α- и β-цепей гемоглобина. В ретикулоцитах Fe 2 + индуцирует синтез 5-аминолевулинатсинтазы (рис. 13.2). Стероидные гормоны и некоторые лекарства (барбитураты, диклофенак, сульфаниламиды, эстрогены, прогестины) являются индукторами синтеза 5-аминолевулинатсинтазы.

4. В результате генетических дефектов или нарушений регуляции ферментов, участвующих в биосинтезе гема, развиваются порфирии. Первичные порфирии обусловлены генетическими дефектами в структуре генов,

Рис. 13.2. Регуляция синтеза гема и гемоглобина.

Гем по принципу отрицательной обратной связи ингибирует 5-аминолевулинатсин- тазу и 5-аминолевулинатдегидратазу, а также является индуктором трансляции α- и β-цепей гемоглобина. Ионы Fe 2 + индуцируют синтез 5-аминолевулинатсинтазы

кодирующих ферменты синтеза гема, вторичные - связаны с нарушениями регуляции реакций синтеза гема. Порфирии может вызвать прием лекарственных препаратов, являющихся индукторами синтеза 5-аминолевулинат- синтазы. Эти заболевания сопровождаются накоплением в клетках промежуточных метаболитов синтеза гема порфириногенов, которые оказывают токсическое действие на нервную систему и вызывают нейропсихические симптомы. Порфириногены на свету превращаются в порфирины, которые при взаимодействии с кислородом образуют активные радикалы, повреждающие клетки кожи.

ТЕМА 13.2. ОБМЕН ЖЕЛЕЗА

Железо входит в состав гемсодержащих белков, а также металлофлавопротеинов, железосерных белков, трансферрина, ферритина.

1. Источником железа при биосинтезе белков, содержащих железо, являются пищевые продукты. Обычно всасывается не более 10% железа пищи. Железо, освобождающееся при постоянном распаде эритроцитов в клетках печени и селезенки, может повторно использоваться для синтеза железосодержащих белков.

Кислая среда желудка и присутствие в пище аскорбиновой кислоты, восстанавливающей Fe 3 +, способствуют освобождению железа из солей органических кислот пищи (рис. 13.3).

2. Поступление железа из энтероцитов в кровь зависит от скорости синтеза в них белка апоферритина. Апоферритин улавливает железо в клетках слизистой кишечника и превращается в ферритин, который остается

Рис. 13.3. Обмен железа.

Железо поступает с пищей, транспортируется кровью в форме трансферрина, запасается в виде ферритина и используется для синтеза цитохромов, железосодержащих ферментов, гемоглобина и миоглобина.

Организм теряет железо с мочой, калом, потом и при кровотечениях.

Гемосидерин аккумулирует избыток железа

в энтероцитах. Это снижает поступление железа в кровь из клеток кишечника. Когда потребности в железе невелики, скорость синтеза апоферритина повышается. Слущивание клеток слизистой оболочки кишечника освобождает организм от излишков железа. При недостатке железа в организме апоферритин в энтероцитах почти не синтезируется.

Фермент крови ферроксидаза (церулоплазмин) окисляет железо, оно связывается с гликопротеином крови трансферрином и транспортируется кровью (рис. 13.4).

3. Трансферрин взаимодействует со специфическими рецепторами и поступает в клетки. Количество рецепторов трансферрина зависит от содержания железа в клетках и регулируется на уровне транскрипции гена белкарецептора. При снижении содержания железа в клетках скорость синтеза рецепторов повышается, и наоборот.

Рис. 13.4. Поступление экзогенного железа в ткани.

В полости кишечника Fe 3 + высвобождается из белков и солей органических кислот пищи. Усвоение Fe 3 + улучшает аскорбиновая кислота, восстанавливающая его до Fe+ 2 . Поступление Fe 2 + из слизистой оболочки кишечника в кровь сопровождается окислением железа медьсодержащим ферментом плазмы крови ферроксидазой. Избыток поступившего в клетки слизистой оболочки кишечника железа соединяется с белком апоферритином, который окисляет железо и превращается в ферритин. В крови Fe 3 + транспортирует белок плазмы крови трансферрин. В тканях Fe 2 + используется для синтеза железосодержащих белков или депонируется в составе ферритина.

4. Белок ферритин играет роль депо железа в клетках печени, селезенки, костного мозга. Избыток железа аккумулируется в печени и других тканях в составе гранул гемосидерина. Если количество железа в клетках превышает объем ферритинового депо, то оно откладывается в белковой части молекулы ферритина. Таким образом ферритин превращается в гемосидерин, который плохо растворим в воде и может содержать до 37% железа. Накопление гранул гемосидерина в ретикулоэндотелиоцитах печени и селезенки может привести к повреждению органа - гемохроматозу.

При недостаточном поступлении или нарушении утилизации железа развивается железодефицитная анемия.

ТЕМА 13.3. КАТАБОЛИЗМ ГЕМА

1. Распад гема происходит в эндоплазматическом ретикулуме клеток эндотелиальной системы селезенки, костного мозга и печени при участии ферментов гемоксигеназной системы (рис. 13.5). В результате ряда превращений образуется непрямой (не дающий прямую реакцию с диазореактивом, так как связан с белком альбумином) - неконъюгированный билирубин. Билирубин плохо растворим в воде и транспортируется кровью в печень в комплексе с альбумином.

Рис. 13.5. Катаболизм гема

2. Билирубин поступает в гепатоциты по механизму облегченной диффузии с помощью белков-переносчиков лигандина и протеина Z. В печени билирубин конъюгирует с глюкуроновой кислотой под действием ферментов эндоплазматического ретикулума УДФ-глюкуронилтрансферазы I, катализирующей образование билирубинмоноглюкуронида и УДФ-глюкуронилтрансферазы II, образующей билирубиндиглюкуронид. В результате реакций конъюгации образуется прямой или конъюгированный, билирубин (рис. 13.6).

Рис. 13.6. Образование билирубинмоноглюкуронида и билирубиндиглюкуронида (прямого билирубина) в гепатоцитах

Синтез УДФ-глюкуронилтрансфераз индуцируют некоторые лекарственные препараты, например, фенобарбитал.

3. По механизму активного транспорта прямой билирубин в составе желчи поступает в двенадцатиперстную кишку. В кишечнике ферментами микрофлоры он гидролизуется с образованием билирубина и глюкуроновой кислоты. Билирубин в результате нескольких реакций восстановления превращается в бесцветные тетрапирролы - уробилиногены. В результате окисления они превращаются в уробилин, который выводится из организма, являясь пигментом кала уробилином (стеркобилином) (200-300 мг/сут). Небольшая часть уробилиногенов всасывается в кишечнике, с кровью воротной вены транспортируется в печень, оттуда поступает в кровь, затем в почки и, окисляясь в пигмент желтого цвета уробилин, удаляется с мочой(3-4 мг/ сут).

4. Концентрация общего билирубина в крови здорового человека составляет 1,7-17 мкмоль/л (0,1-1 мг/дл). Повышение концентрации билирубина в крови - гипербилирубинемия - может быть обусловлено увеличением образования билирубина, превышающим способность гепатоцитов его конъюгировать и экскретировать в кишечник, закупоркой желчевыводящих протоков, генетическими дефектами ферментов и белков, участвующих в метаболизме билирубина в печени. Когда концентрация билирубина в крови превышает норму более чем в 2,5 раза, он поступает в ткани, окрашивая их в желтый цвет. Пожелтение склер глаз, кожи и слизистых оболочек из-за отложения в них билирубина называют желтухой.

5. При дифференциальной диагностике желтух в крови определяют концентрацию прямого, непрямого и общего билирубина, в моче - содержание прямого билирубина и уробилина, в кале - содержание уробилина (стеркобилина). В зависимости от механизма возникновения различают несколько типов желтух.

Гемолитическая (надпеченочная) желтуха является следствием ускоренного гемолиза эритроцитов при генетических дефектах глюкозо- 6-фосфат дегидрогеназы, пируваткиназы или белков плазматической мембраны эритроцитов, отравлении сильными окислителями, переливании несовместимых групп крови. При этом увеличивается по сравнению с нормой поступление билирубина в кровь и образование непрямого билирубина. Уровень непрямого билирубина в крови возрастает в 2-3 раза по сравнению с нормой, так как потенциальная способность гепатоцитов инактивировать билирубин ограничена. В моче и кале повышено содержание уробилина и стеркобилина, соответственно.

Механическая (подпеченочная) желтуха является результатом нарушения секреции желчи, вызванным закупоркой желчных протоков камнями или послеоперационными рубцами. В крови повышается концентрация непрямого и прямого билирубина, который поступает в мочу, придавая ей коричневый цвет. В моче и кале отсутствуют уробилин и стеркобилин, поэтому кал больных ахолический (бесцветный).

Печеночно-клеточная (печеночная) желтуха сопровождает разные формы гепатита. В этом случае снижается способность гепатоцитов захватывать билирубин из крови и экскретировать его в кишечник, поэтому в крови повышается концентрация прямого и непрямого билирубина, а в моче и кале снижается содержание конечных продуктов распада гема. Поскольку концентрация прямого билирубина в крови превышает почечный порог, то он фильтруется в мочу, окрашивая ее в коричневый цвет. Из-за снижения содержания стеркобилина кал больных светлый.

Желтуха новорожденных - это «физиологическая» желтуха. Она обусловлена большим по сравнению взрослым организмом количеством эритроцитов в расчете на массу тела. После рождения ребенка эритроциты разрушаются, так как HbF замещается HbA. Кроме того, у новорожденных может наблюдаться запаздывание «включения» гена глюкуронилтрансферазы, недостачная способность гепатоцитов улавливать билирубин из крови и экскретировать прямой билирубин в желчь. Неконъюгированный билирубин проходит через гематоэнцефалический барьер и, являясь разобщителем окислительного фосфорилирования, снижает синтез АТФ в клетках головного мозга и вызывает пирогенное действие. Дегенеративные изменения нервных клеток приводят к билирубиновой энцефалопатии. Новорожденным назначают барбитураты для индукции синтеза глюкуронилтрансферазы. Кроме того, для снижения уровня неконъюгированного билирубина используют фототерапию новорожденных сине-зеленым светом с длиной волны 620 нм. В результате такого облучения билирубин окисляется и превращается в гидрофильные фотоизомеры, которые поступают в почки и выводятся из организма с мочой.

Наследственные желтухи обусловлены генетическими дефектами белков, участвующих в метаболизме билирубина в печени. Например, синдром Жильбера связан с генетическими дефектами белков, захватывающих билирубин из крови, синдром Дубина-Джонса - с дефектом белков, участвующих в экскреции прямого билирубина в кишечник, а при синдроме Криглера-Найяра нарушена первичная структура глюкуронилтрансферазы.

ЗАДАНИЯ ДЛЯ ВНЕАУДИТОРНОЙ РАБОТЫ

1. Составьте схему синтеза гема, указав регуляторные ферменты и их аллостерические ингибиторы.

2. Рассчитайте количество молекул глицина, необходимое для синтеза молекулы гема, и число атомов азота аминогрупп глицина, включающихся в состав пиррольных колец гема.

3. Объясните, почему при наследственных дефектах ферментов синтеза гема кожа больных обладает повышенной чувствительностью к солнечному облучению, а моча приобретает красный цвет. Накопление каких промежуточных продуктов синтеза гема вызывает эти симптомы? Как называются болезни, обусловленные генетическими дефектами ферментов синтеза гема?

4. Укажите причину возникновения порфирий у некоторых новорожденных при лечении сульфаниламидами.

5. Используя схему метаболизма железа (рис. 13.7), укажите обозначенные цифрами:

1 - условия среды и витамин, способствующие освобождению железа из

солей органических кислот, содержащихся в пище;

2 - белок, регулирующий поступление железа из энтероцитов в капил-

ляры крови;

3 - белок, связывающий избыток железа в энтероцитах;

4 - фермент, окисляющий железо в крови и облегчающий включение

железа в апотрансферрин;

5 - белок, транспортирующий железо в крови;

6, 7 - белки, которые аккумулируют и депонируют железо в тканях; основные железосодержащие белки:

8 - костного мозга;

10-других тканей;

11-основной гемсодержащий белок эритроцитов.

6. Перенесите в тетрадь и заполните таблицу 13.1. Таблица 13.1. Анемии и их характеристики

Рис. 13.7. Поступление, транпорт и использование железа в организме

7. В схеме превращения билирубиндиглюкуронида в кишечнике (рис. 13.8) укажите вещества А, Б, В, Г.

Рис. 13.8. Превращения билирубиндиглюкуронида в кишечнике

Таблица 13.2. Дифференциальная диагностика различных видов наследственных желтух

Синдром	Причины возникновения	Биохимические показатели обмена билирубина
		Кровь			Моча
		Общий билирубин	Билирубин непрямой	Билирубин прямой	Билирубин прямой	Уробилин	Стеркобилин
Синдром Жильбера	Нарушен захват гепатоцитами билирубина из крови
Криглера-	Дефект глюкуронилтранс- феразы
Синдром Ротора и Дубина- Джонсана	Нарушено выделение билирубина в желчь

ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

1. Выберите правильные ответы. Синтез гема:

A. Происходит в эритроцитах

Б. Снижается при авитаминозе В 6

B. Регулируется гемом и гемоглобином

Г. Тормозится при дефиците железа в организме Д. Локализован в митохондриях

2. Выберите правильный ответ. Феррохелатаза:

A. Активируется аскорбиновой кислотой Б. Содержит кофермент биотин

B. Присоединяет железо к порфобилиногену Г. Является аллостерическим ферментом

Д. Присоединяет железо к протопорфирину

3. Выберите правильные ответы.

A. Суточная потребность в железе - 10-20 мг

Б. Причина макроцитарной анемии - дефицит железа в организме

B. После распада гема железо используется повторно

Г. Основная часть железа в организме содержится в геме

Д. Большая часть железа в организме находится в ферритине

4. Выберите правильные ответы. Железо в организме:

A. Необходимо для синтеза гемопротеинов Б. Депонируется в ферритине

B. Транспортируется церулоплазмином

Г. Избыток аккумулируется гемосидерином Д. Транспортируется гемоглобином

5. Выберите правильные ответы. Железодефицитные анемии могут возникнуть при:

A. Систематических кровопотерях

Б. Повышении свертываемости крови

B. Снижении синтеза трансферрина Г. Беременности

Д. Недостатке железа в пище

6. Выберите правильные ответы. Причинами гемохроматоза могут быть:

A. Недостаточность синтеза ферритина Б. Интенсивная лактация

B. Частые переливания крови

Г. Повышение всасывания железа в кишечнике Д. Снижение свертываемости крови

7. Установите правильную последовательность событий. При катаболизме гема:

A. Гемоксигеназная система эндоплазматического ретикулума превращает гемоглобин в биливердин

Б. Билирубин соединяется с альбумином

B. Биливердинредуктаза восстанавливает биливердин в билирубин Г. В гепатоцитах образуется конъюгированный билирубин

Д. Непрямой билирубин транспортируется кровью в печень

8. Выберите правильные ответы. Глюкуронилтрансфераза:

A. Катализирует реакцию конъюгации

Б. Индуцируется фенобарбиталом и этанолом

B. Участвует в образовании прямого билирубина Г. Содержится в гепатоцитах

Д. Необходима для обезвреживания прямого билирубина

9. Установите соответствие.

A. Непрямой билирубин

Б. Билирубиндиглюкуронид

B. Уробилиноген Г. Биливердин Д. Уробилин

1. Концентрация в крови повышается при гемолитической желтухе

2. В составе желчи секретируется в кишечник

3. В норме содержится в моче

10. Выберите правильные ответы. При паренхиматозной желтухе:

A. Увеличивается концентрация прямого билирубина в крови Б. В моче присутствует билирубин

B. В кале увеличено содержание стеркобилина

Г. Повышается уровень непрямого билирубина в крови Д. Кал ахолический (обесцвечен)

ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ К «ЗАДАНИЯМ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ»

1. Б, В, Г

3. В, Г

4. А, Б, Г

5. А, В, Г, Д

6. В, Г

7. А→В→Б→Д→Г

8. А, Б, В, Г

9. 1-А, 2-Б, 3-Д

10. А, Б, Г

ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ПОНЯТИЯ

2. Порфирии

3. Ферритин

4. Ферроксидаза (церулоплазмин)

5. Трансферрин

6. Железодефицитная анемия

7. Гемохроматоз

8. Биливердин

9. Билирубин (прямой и непрямой)

10. Уробилиногены

11. Уробилин

12. Стеркобилин

13. Желтухи: гемолитическая (надпеченочная), печеночно-клеточная (печеночная), механическая (подпеченочная), новорожденных, наследственные.

ЗАДАНИЯ ДЛЯ АУДИТОРНОЙ РАБОТЫ

Решите задачи

1. Молодая девушка обратилась к дерматологу по поводу красноты, отечности и зуда, появившихся на открытых участках кожи после загородной прогулки в солнечный день. Врач выяснил, что пациентка принимала лекарство

бисептол (препарат, содержащий сульфаниламид) в связи с обострением хронического бронхита. В крови больной обнаружены 5-аминолевулинат и порфобилиноген, моча окрашена в красный цвет. Объясните причину фотодерматоза у этой пациентки и установите заболевание, которым она страдает. Для этого:

а) напишите две первые реакции метаболического пути, в котором обнаруженные в крови пациентки вещества являются промежуточными продуктами;

б) назовите фермент, синтез которого индуцируют сульфаниламиды, укажите механизм его регуляции;

в) объясните молекулярные механизмы возникновения симптомов заболевания.

2. Больному, страдающему железодефицитной анемией, врач назначил лекарственный препарат ферро-фольгамма, содержащий аскорбиновую кислоту, сульфат железа, фолиевую кислоту и витамин В 12 Обоснуйте рекомендацию врача, описав роль каждого компонета препарата в метаболизме железа, синтезе гема и гемоглобина.

3. Врожденная атрансферринемия (болезнь Хелмейера) сопровождается нарушением включения железа в синтез гема. Объясните причину железодефицитного состояния, обусловленного недостаточностью трансферрина. Для этого:

а) опишите этапы поступления экзогенного железа в клетки;

б) укажите роль трансферрина в метаболизме железа.

4. В инфекционное отделение больницы поступил пациент с жалобами на слабость, повышенную температуру - 38,5 °С и с выраженной желтушной окраской кожи и слизистых оболочек. Концентрации прямого и непрямого билирубина в крови пациента повышены. В моче присутствует прямой билирубин, содержание уробилина в моче и стеркобилина в кале снижено. Каким типом желтухи страдает пациент? Для ответа на вопрос:

а) представьте схему образования непрямого билирубина;

б) напишите схему реакций конъюгации билирубина;

в) перечислите свойства прямого и непрямого билирубина, объясните причины токсичности неконъюгированного (непрямого) билирубина;

г) укажите, активность каких органоспецифичных ферментов гепатоцитов определяют в крови для диагностики патологий печени, и опишите основные принципы, лежащие в основе энзимодиагностики.

5. Двум новорожденным, у которых была обнаружена желтуха, врач рекомендовал фототерапию. У одного ребенка состояние улучшилось и симптомы желтухи исчезли. Второму ребенку облучение сине-зеленым светом не помогло, поэтому ему назначили фенобарбитал. Однако такое лечение оказалось неэффективным, и у ребенка появились симптомы энцефалопатии. Обоснуйте рекомендации врача и объясните результаты лечения. Для этого:

а) объясните возможные причины возникновения «физиологической» желтухи новорожденных;

б) укажите, как изменяется концентрация билирубина в крови, стеркобилина и уробилина соответственно в кале и моче больных детей;

в) объясните механизмы лечебного действия фототерапии и фенобарбитала и напишите схему реакции, на скорость которой влияет фенобарбитал;

г) перечислите возможные причины желтухи у второго новорожденного.

6. У больного с генетическим дефектом белка плазматической мембраны эритроцитов появилась желтушность склер, слизистых оболочек и кожи. В крови пациента повышена концентрация непрямого билирубина, кал интенсивно окрашен, в моче билирубин отсутствует. Какой диагноз можно поставить этому пациенту? Для ответа на вопрос:

а) укажите концентрацию общего билирубина в крови в норме;

б) опишите этапы катаболизма гема;

в) объясните причину повышения непрямого билирубина в крови пациента.

7. При определении концентрации прямого и непрямого билирубина в крови трех больных с желтушностью склер, слизистых оболочек и кожи были получены результаты, представленные в табл. 13.3.

Таблица 13.3. Содержание прямого и непрямого билирубина в крови мкмоль/л

Установив соответствие, определите, каким типом желтухи страдает каждый из обследованных пациентов:

а) гемолитическая желтуха, вызваннная генетическим дефектом белка плазматической мембраны эритроцитов;

б) паренхиматозная желтуха, развившаяся при вирусном гепатите;

в) обтурационная желтуха, вызванная обострением желчнокаменной болезни.

АНЕМИИ

Дефицит железа в организме человека является довольно частым состоянием и выявляется по данным многочисленных авторов у 10-20% населения. Особенно часто дефицит железа обнаруживается у женщин в репродуктивном периоде, достигая 30%. Клинически значимые проявления в виде гипохромной анемии выявляются в 2-3 раза реже. Развитие анемии характеризует значительное истощение содержания железа в организме и отражает несвоевременную коррекцию при выявлении факторов риска его дефицита. Своевременное выявление железодефицитных состояний позволит не допустить их прогрессирование с развитием гипохромных анемий.

Следует отметить, что гипохромия не является достоверным свидетельством дефицита железа в организме. Около 10% гипохромных анемий являются следствием других состояний, не связанных с дефицитом железа, при которых назначение препаратов железа не только не эффективно, но и оказывает повреждающее действие в виде сидероза внутренних органов.

ОБМЕН ЖЕЛЕЗА В ОРГАНИЗМЕ

Общее содержание железа в организме человека зависит от антропометрических данных и пола – вариации ОЦК, мышечной массы, объёма естественных потерь. Обычно у женщин содержание железа на 500-800 мг меньше чем у мужчин. Учитывая некоторые различия в количественной трактовке содержания железа в организме, мы приводим усреднённые данные, отражающие принципиальные процессы обмена железа в организме.

У мужчины весом 70 кг общее содержание железа в организме составляет 4,2 гр. Почти всё железа входит в состав различных белков, что позволяет выделить его различные фрагменты.

1.Гемовое железо составляет 3 г. или около 70% общего содержания железа в организме. В свою очередь оно подразделяется на:

А) железо гемоглобина – 2,6 г;

Б) железо миоглобина – 0,4 г.

2. Запасное железо – 1,0-1,2 г.

3. Транспортное железо – 20-40 мг.

4. Ферментативное (внутриклеточное) - 20-40 мг.

ГЕМОВОЕ ЖЕЛЕЗО

Гемоглобин осуществляет перенос кислорода от лёгких к тканям. Гемоглобин является сложной трёхкомпонентной структурой, подразделяющейся на белковую часть – глобин и гемм, состоящий из 4 пирольных колец, соединённых друг с другом в кольцо протопорфирина (порфирин 111) и молекулы железа. Одна молекула гемоглобина содержит 4 гемма. На долю железа приходиться 0,35%, на долю гемма – 3,5% и глобина 96% от общей массы гемоглобина А, поэтому периферические эритроциты в 100 мл крови содержат около 50 мг железа.

В эритроците происходит синтез протопорфирина, превращающегося в гемм после включения железа, затем присоединяется глобиновый комплекс. По мере синтеза гемма содержание протопорфирина в эритроците прогрессивно снижается. Синтез гемоглобина начинается на стадии превращения базофильного нормоцита в полихроматофильный. Излишек железа, не вошедший в состав гемоглобина, включается в ферритиновый комплекс, представляющий собой запасное железо (депо), что обнаруживается при окраске берлинской лазурью в виде сидеробластов и сидероцитов.

В норме для эритропоэза используется главным образом железо, высвобождающееся при макрофагальном фагоцитозе стареющих эритроцитов. Железо макрофагов захватывается плазменным трансферрином, который перемещает его в костный мозг, где оно используется для синтеза гемоглобина. Ежедневно разрушается 0,8-1% эритроцитов (длительность жизни 100-120 дней), что аналогично 45 мл крови, с высвобождением 22-25 мг железа. Плазменный трансферрин, нагруженный железом, связывается в костном мозге с рецепторами на поверхности эритроцитов и поглощается. Как только железо включается в синтез гемоглобина, трансферрин-рецепторный комплекс снова возвращается на поверхность клетки, трансферрин высвобождается и снова включается в транспортный цикл, то есть промежуточный обмен железа в основном связан с процессами синтеза и распада гемоглобина. Суточный расход железа на синтез гемоглобина составляет 20-22 мг в сутки.

Миоглобин также является гемосодержащим протеином, обеспечивающим поступление кислорода в миоциты адекватно их метаболической активности. В отличие от гемоглобина он содержит одну молекулу гемма с одним атомом железа. Различаются «красные» мышцы с высоким содержанием миоглобина, постоянно работающие, и соответственно с большим потреблением кислорода. К ним относятся антигравитационная поперечно-полосатая мускулатура, сердечная мышца, гладкая мускулатура внутренних органов (прежде всего сфинктеры), сосудистой стенки. Локомоторные мышцы относятся к «белым» с меньшим содержанием миоглобина.

ЗАПАСНОЕ ЖЕЛЕЗО

Запасное железо (депо) представлено в виде белково-железистых комплексов: ферритина и гемосидерина. В депо откладывается железо не вошедшее в синтез гемоглобина и железосодержащих ферментов. Белок апоферритин связывает свободное двухвалентное железо и депонирует его в виде трёхвалентного, превращаясь в ферритин. На долю железа ферритина, находящегося в печени, приходится 600-700 мг, в мышцах содержится 400-600 мг ферритина. Железо в виде ферритина содержиться также в макрофагах костного мозга, эритрокариоцитах, селезёнке. В макрофагах ферритин может быть превращён в гемосидерин. Железо ферритина быстро используется для синтеза гемма (лабильное депо), в то время как железо гемосидерина гораздо медленнее включается в метаболизм.

Сывороточный ферритин находится в равновесии с содержанием ферритина в тканях и отражает величину запасов железа в организме. В норме концентрация сывороточного ферритина составляет от 20 до 250 мкг/л.

Качественным методом, характеризующим содержание железа депо, является окрашивание берлинской лазурью макрофагов пунктата или биопата костного мозга, выявляющее внутриклеточные гранулы ферритина и гемосидерина. Аналогичные включения ферритина, не израсходованные на синтез гемоглобина, содержатся в норме в 40-60% эритрокариоцитов, обозначаемых как сидеробласты. При окраске периферической крови включения ферритина выявляются в 10-20 эритроцитах – сидероциты. Количество сидеробластов менее 20% и сидероцитов менее 10% свидетельствует о дефиците запасного железа.

ТРАНСПОРТНОЕ ЖЕЛЕЗО

Трансферрин – транспортный белок железа (из фракции бета-глобулинов) синтезируется в печени, производящей 15-20 мг трансферрина на 1 кг массы тела. Сывороточная концентрация трансферрина составляет в среднем от 2,3 г/л у женщин и 3 г/л у мужин до 4 г/л. Одна молекула трансферрина связывает две молекулы трёхвалентного железа. Трансферрин способен связать ионы других металлов (цинка, кобальта). Только 30-50 % трансферрина содержит железо (коэффициент насыщения трансфкррина). Коэффициент насыщения трансферрина железом рассчитывается исходя из концентрации трансферрина в крови и сывороточного железа. Коэффициент насыщения трансферина является производным от деления концентрации сывороточного железа в мг/л на концентрацию сывороточного трансферрина в г/л, умноженным на 100. В норме он составляет 30-55%. При дефиците железа наблюдается снижение концентрации сывороточного железа при увеличении концентрации трансферрина, что ведёт к уменьшению процента насыщения трансферрина и является достоверным признаком железодефицитного состояния.

Косвенным показателем концентрации трансферрина может служить общая железо связывающая способность сыворотки (ОЖСС), так как около половины транспортного железа может быть связано с другими белками плазмы крови. На долю трансферрина, в зависимости от процента насыщения, приходится 6-8 мг железа. Под ОЖСС понимают не абсолютное количество трансферрина, а количество железа, которое может связать трансферрин при его недонасыщенности. В норме ОЖСС составляет 54-72 мкмоль/л.

Показатели сывороточного или диссоциированного железа менее диагностичны и дают лишь косвенное представление о количестве железа, транспортируемого плазмой. Возможно его увеличение при некротических процессах в тканях (печёночный, мышечный цитолиз), снижение при воспалительных процессах. Нижняя граница концентрации сывороточного железа в норме составляет для женщин 9,0 и для мужчин – 11,5 мкмоль/л.

Вычитая из ОЖСС железо сыворотки определяют латентную или ненысыщенную ЖСС, составляющую в норме в среднем 50 мкмоль/л. Производное от деления железа сыворотки на ОЖСС, выраженное в процентах, характеризует коэффициент насыщения железом крови, составляющий в среднем 30%.

Сывороточный трансферрин играет ключевую роль в промежуточном обмене железа в организме. Он поставляет железо эритрону для синтеза гемоглобина (22-24 мг в сутки) прежде всего из макрофагов, осуществляющих лизис эритроцитов, в меньшем количестве поступающее при распаде миоглобина и железо содержащих ферментов. Трансферрин осуществляет транспорт пищевого железа из энтероцитов, восполняющего естественную потерю его из организма. Он же осуществляет транспорт железа из депо при избыточной его потере и восполняет дефицит запасов при его поступлении (лекарственном, пищевом), превышающем потребность.

ФЕРМЕНТАТИВНОЕ ЖЕЛЕЗО

Менее 1% железа организма (около 40 мг) находится в виде железосодержащих ферментов внутриклеточной дыхательной цепи и окислительно-восстановительных ферментов: цитохромы, железосеропротеины, оксидазы, гидроксилазы, супероксиддисмутазы и др.

ВСАСЫВАНИЕ ЖЕЛЕЗА

При полноценной диете с пищей поступает 15-20 мг железа у мужчин и 10-15 мг у женщин. Основное значение в всасывании железа имеет мясная пища, содержащее гемовое железо (миоглобин, гемоглобин) и ферритин – телятина, говядина, печень и в меньших количествах мясо птицы и рыбы. Растительная пища (овощи, злаки) имеет меньшее значение, так как содержит фосфаты и фитаты, препятствующие всасыванию железа. Аскорбиновая кислота (цитрусовые), органические кислоты, лактоза, фруктоза, сорбит увеличивают всасывание железа. Соляная кислота увеличивает всасывание трёхвалентного железа, не влияя на всасывание гемового железа, поэтому ахилия ограничивает всасывание пищевого железа не более чем на 0,5 мг/сутки.

Железо всасывается в 12 перстной и тощей кишке. Всасывание пищевого железа лимитированные процесс, обусловленный содержанием мукозного апотрансферрина, секретируемого энтороцитами проксимальных отделов тонкой кишки. Мукозный апотрансферрин, располагаясь на поверхности энтероцитов, захватывает пищевое железо, превращаясь в мукозный трансферрин, который проникает обратно в энтероцит. Там он отдаёт железо своему плазменному аналогу, вновь превращаясь в апотрансферрин, способный снова захватить железо из кишечного содержимого. При предельном насыщении плазменного трансферрина высвобождение мукозного апотрансферрина не происходит и всасывание железа прекращается. Истощение содержания железа в организме и снижение насыщения плазменного трансферрина ведёт к большому захвату железа из энтероцитов с высвобождением большего количества мукозного апотрансферрина и большему всасыванию железа, то есть всасывание лимитируется белковотранспортной ёмкостью мукозного апоферритина. Таким образом, пищевого железа всасывает столько, сколько железа теряется из организма, но не более 2-2,5 мг в сутки. Даже избыточное употребление мяса не может привести к перенасыщению организма железом.

Небольшое количество железа превращается в энтероцитах в ферритин, что обуславливает потерю с калом в сутки 0,6 мг железа из-за постоянного слущивания эпителия кишечника.

Суточная естественная потеря железа у мужчин составляет 1 мг в сутки: кал (эпителий, желчь), слущивание эпителия кожи и слизистых, волосы (дефицит чаще у рыжих), ногти, моча, пот. У 80-70% женщин репродуктивного периода выведение железа из организма составляет 1,5-1,8 мг в сутки за счёт дополнительной кровопотери в период месячных, что соответствует 15-25 мг железа или до 50 мл крови в месяц. Такое же количество железа усваивается из пищи.

ЭРИТРОПОЭЗ

Родоначальницей эритропоэза взрослого человека является морфологически не идентифицируемая унипотентная стволовая клетка КОЕ-Э – колоний образующая эритроцитарная единица эритропоэза, пролиферативная активность которой регулируется посредством секреции эритропэтина (эритропоэтино чувствительная). Первым морфологически распознаваемым предшественником эритропоэза является эритробласт, последовательно дифференцирующийся в пронормоцит и нормоциты. Существуют некоторые разночтения в обозначении распознаваемых элементов эритропоэза. Мы придерживаемся терминологией, предложенной в руководстве по гематологии под редакцией А.И.Воробьёва. В скобках даны синонимы.

Первым морфологически идентифицируется эритробласт (проэритробласт), последовательно дифференцирующийся в пронормоцит (пронормобласт), а затем в нормоциты (эритробласты), различающиеся по степени гемоглобинизации и соответственно окраски цитоплазмы на базофильные, политохромофильные и оксифильные. Синтез гемоглобина начинается на стадии полихроматофильных нормоцитов и завершается на стадии оксифильных. С началом гемоглобинизации цитоплазмы происходит инволюция ядра. Последним делящимся является полихроматофильный нормоцит. На стадии оксифильного нормоцита клетка лишается ядра, превращаясь в ритикулоцит с остаточной ядерной субстанцией в виде сеточки (ретикулум). До выхода на периферию ретикулоциты 2-4 дня задерживаются в костном мозге, где в основном окончательно теряют ретикулум, превращаясь в зрелый эритроцит. Цикл превращения эритробласта в эритроцит занимает в среднем 5-7 суток.

Эритроцит человека в норме имеет двояковогнутую, дискоидную форму, обеспечивающую большую диффузионную поверхность, Поверхностный цитоскелет эритроцита обеспечивает его высокую способность к деформации. За 100-120 дней циркуляции снижается стойкость эритроцита к деформации и осмотическому лизису, что и обуславливает макрофагальный фагоцитоз стареющих эритроцитов в селезёнке.

Размеры нормальных эритроцитов человека изменчивы, но можно установить пределы средних колебаний. Диаметр эритроцитов составляет 7,5-8,3 мкм, толщина 2,1 мкм, что и определяет средний объём эритроцитов в пределах 86-101 .

Средний объём рассчитывается исходя из числа эритроцитов и гематокрита.

Количественное соотношение эритроцитов разных объёмов выражается графически – эритроцитметрия (кривая распределения Прайс-Джонса). На абсциссе (горизонтальная линия) отмечаются объёмы эритроцитов, а на ординате (вертикальная линия) процентное распределение эритроцитов в зависимости от объёма. Пик кривой характеризует объём преобладающей популяции эритроцитов. Нередко нормальная средняя величина отражает суммацию клонов эритроцитов, различающихся по объёму вследствие неодинаковой активности клонов по захвату железа и витамина В12. В этом случае отмечается уширение основания кривой, отражающее присутствие эритроцитов разных объёмов (анизоцитоз). Сдвиг к меньшим объёмам указывает на присутствие микроцитов, к большим объёмам – макроцитов. Микроцитоз отражает активацию эритропоэза эритропоэтином, характерную для дефицита железа.

Эритропоэз регулируется эритропоэтином, вырабатываемым главным образом в перитубулярных интерстициальных клетках внутренней части коркового и наружной мозгового вещества почек. Предполагается основная локализация эритропоэтин продуцирующих клеток в юкстагломерулярном треугольнике, контактирующим с артериолоами и дистальным канальцем.Небольшое количество эритропоэтина синтезируется в печени. Концентрация эритропоэтина в норме поддерживается на определённом для каждого человека уровне, что определяет индивидуальные колебания эритроцитов и гемоглобина.

Эритропоэтин активирует пролиферацию и дифференцировку клеток эритроцитарного ростка. Физиологическим стимулом, увеличивающим синтез эритропоэтина, является гипоксемия – снижение кислородной ёмкости крови при анемии, дыхательная недостаточность, высотная гипоксия. Повышение секреции эритропоэтина обычно наблюдается при уровне гемоглобина 100 г/л и ниже. Существует обратная отрицательная связь – снижение секреции эритропоэтина при эритроцитозах.

Провоспалительные цитокины: фактор некроза опухоли, интерлейкин-1, интерферон – подавляют секрецию эритропоэтина и пролиферацию клеток эритроидного ряда. Кроме того, снижается поступление железа к эритрону из макрофагов, основного источника транспортного железа, что обуславливает гипохромную анемию при воспалительных процессах при нормальном содержании железа в организме.

Развитие дефицита железа в организме, учитывая большой объём его депо в норме, представляет собой, как правило, хронический процесс. Острота возникновения железодефицитной анемии в большинстве случаев является лишь кажущейся, так как часто имеет длительную и нередко комплексную предысторию в виде факторов риска, формирующих истощение запасов железа в организме. Классификация железодефицитных состояний служит не только основой диагностического поиска при уже выявленной анемии, но и диктует необходимость определения показателей обмена железа в организме при факторах риска его дефицита для своевременной коррекции до развития анемии. Таким образом, анемия является финалом истощения запасов железа в организме.

Дефицит железа в организме формируется в основном в результате двух процессов – избыточная потеря, превышающая лимит всасывания, и ограничение всасывания. Часто наблюдается сочетание обоих факторов формирования дефицита.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ

(Анемий)

Хронические постгеморрагические:

маточные кровотечения;

кровотечения из органов ЖКТ;

геморрагические диатезы;

почечные кровотечения;

лёгочные кровотечения;

кровотечения других локализаций.

Беременность.

Врождённый дефицит железа.

Нарушения всасывания.

Пищевой дефицит

Менструации (физиологическая кровопотеря) при нормальном балансе железа в организме не могут привести к его дефициту. Однако 10-20% женщин репродуктивного периода теряют за период месячных более 40 мг железа (более 70 мл крови) и около 5% - более 45 мг (более 90 мл крови). То есть, в пересчёте на суточную, потеря железа составит 2-2,5 мг/сутки. Учитывая другие естественные пути выведения железа из организма (0,7-1 мг/сутки), общая потеря железа достигает 2,7-3,5 мг/сутки, что превышает лимит всасывания на 0,5-1 мг/сутки. Таким образом, в течение 5-10 лет, иногда и более, происходит полное истощение запасов железа в организме.

Метроррагии (маточные кровотечения вне цикла) могут привести, учитывая больший объём кровопотери, к дефициту железа и в более короткие сроки.

Эндомитриоз – эктопически распложенные полости, выполненные эндометрием. При расположении эндомитриозной полости в теле матки, других органах кровотечения в период месячных (отторжение эндометрия) происходят в замкнутое пространство без реутилизации железа, что увеличивает его потерю без видимых кровотечений. У части женщин эндомитриозная полость сообщается с полостью матки, обуславливая гиперполименоррею. При её локализации в бронхах, кишечнике возникают наружные кровотечении\ (лёгочные, кишечные), совпадающие с периодом месячных.

У мужчин и неменструирующих женщин самыми частыми причинами дефицита железа являются кровотечения из желудочно-кишечного тракта, что требует обязательного детального обследования: эзофаго-гастро-дуоденоскопия, колоноскопия.

Кровопотери из органов ЖКТ имеют разную локализацию, нередко трудно идентифицируемую. Видимые кровотечения (гематомезис, милена) возникают при объёме излившейся крови, превышающей 100 мл/сутки. Анализ кала на скрытую кровь выявляет кровопотерю, превышающую 30 мл/сутки (реакция Вебера с бензидином) или 15 мл/сутки (реакция Грегерсена с гваяковым реактивом) и не являются специфичными. Более чувствительны иммунохимические («Гемоселект») и радиологические (эритроциты меченные хромом) методы, выявляющие кровопотерю более 2 мл/сутки.

Источниками пищеводных кровотечений являются: варикозно расширенные вены пищевода при портальной гипертензии (нередко диапедезные), рецидивирующие эрозии при рефлюкс-эзофагите, рецидивирующий синдром Малори-Вейса, опухоли.

Атрофический гастрит без эрозий не может рассматриваться как причина дефицита железа, так как отсутствие соляной кислоты снижает всасывание железа лишь на 0,5 мг/сутки. Снижение желудочной секреции может лишь способствовать дефициту железа при избыточной его потере.

Значимыми в плане развития железодефицитных состояний являются: грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, обострения язвенной болезни, хронический эрозивный гастрит, злокачественные и доброкачественные опухоли.

Источниками кровопотери могут быть злокачественные и доброкачественные опухоли кишечника (преимущественно толстого), дивертикулы (дивертикул Меккеля) с воспалением и эрозиями в них, болезнь Крона, язвенный колит, геморрой.

Кровотечения при геморрагических диатезах чаще имеют органную направленность: наружные, гематомные - при гемофилиях; желудочно-кишечные, маточные - при тромбоцитопениях; слизистые полости рта, носа, бронхов - при болезни Рендю-Ослера.

Почечные потери железа из организма наблюдаются как при частых рецидивах макрогематурии (гематурическая форма хронического гломерулонефрита – болезнь Берже, МКБ, опухолевые процессы почек и мочевыводящих путей), так и при гемоглобино- и гемосидеринуриях, сопровождающих внутрисосудистый гемолиз (гемолитические анемии, болезнь Маркиафавы-Микели).

Помимо рецидивирующих, наружных лёгочных кровотечений (туберкулёз, бронхоэктатическая болезнь, опухоли) значительно реже потеря железа происходит при диапедезе эритроцитов в лёгочную ткань. Лёгочные макрофаги, высвобождая железо, откладывают его в виде гемосидерина без последующей утилизации. Данный механизм присутствует при идиопатическом лёгочном сидерозе, синдроме Гудпасчера.

Возможно развитие дефицита железа при рецидивирующих носовых кровотечениях, систематическом донорстве, глистных инвазиях (анкилостомидоз), чрезмерном потоотделении.

Во время беременности и в послеродовом периоде происходят следующие процессы, повышающие потребность в железе.

Внутриутробная передача железа в депо плода, составляющая 400-600 мг в зависимости от многоплодия и сроков беременности.

Увеличение ОЦК во 2-3 триместр беременности за счёт плацентарного кровотока, требующая 400-500 мг железа (обратимая потеря).

В период беременности суточная потребность в железе достигает 5-8 мг/сутки, что значительно превышает суточное пищевое поступление (2-2,5 мг) и ведёт к мобилизации железа депо.

Кровотечение в родах, объём крови в плаценте – 50-100 мг.

Лактация, определяющая потерю 150-200 мг железа.

Таким образом, в период беременности, родов и лактации женщина необратимо теряет из организма 700-800 мг железа. Одна беременность и лактация без предшествующего дефицита железа не приводят к существенному истощению его запасов и в последующем компенсируется пищевым железом в течение 1,5-2 лет. Последующие через короткий срок беременности, особенно при многоплодии, ведут к нарастающему дефициту железа. Первая беременность, протекающая на фоне скрытого дефицита железа, может сразу привести к развитию гипохромной анемии. Всем женщинам, планирующим беременность, особенно с факторами риска дефицита железа, необходимо определение показателей железа депо (сывороточный ферритин) и транспортного (ОЖСС, сывороточное железо) для своевременной пищевой и лекарственной коррекции.

Врождённый дефицит железа в организме детей, матери которых имели дефицит железа в беременность. Причина дефицита обусловлена сниженным поступлением железа в депо плода из крови матери и меньшим содержанием железа в молоке матери. Риском развития дефицита железа может являться многоплодие, недоношенность. У детей, в отличие от взрослых всасывание железа при его дефиците не увеличивается, а уменьшается, так как для усвоения пищевого железа (молоко матери)требуются ферменты кишечника, также содержащие железо.

Значительный дефицит железа обычно проявляется уже в младшем возрасте, в период ускоренного роста и связан с повышенной в нём потребностью (увеличение ОЦК, мышечной массы). Чаще это происходит у девочек в возрасте 5-8 лет и у мальчиков – 6-10 лет. Развитию анемии предшествует сидеропенический синдром.

Латентный дефицит железа обычно проявляется у девушек с появлением месячных, повышающих потребность в железе – ювенильный хлороз. У юношей в период полового созревания увеличение андрогенов активирует всасывание железа и эритропоэз.

Пищевой дефицит. Существенную роль в развитии дефицита железа, особенно у женщин, играет вегетарианство. Ограничивают всасывание железа продукты, содержащие кальций (молоко и молочные продукты), препараты кальция, кофе, чай.

Снижение всасывания железа с развитием его дефицита наблюдается при хронических энтеритах, резекции тощей кишки и, как правило, является одним из проявлений общего синдрома нарушенного всасывания. Характерно сочетание с поносами, гипопротеинемией и гипохолестеринемией. Нередко анемия имеет сочетанный генез за счёт развития дефицита В12 и фолиевой кислоты.

При анализе этиологических факторов дефицита железа в организме часто выявляется комплекс причин, каждая из которых может не достигать значимой выраженности: гиперменоррагии на фоне неполноценного питания или врождённого дефицита; беременность при неполноценном питании или нарушении всасывания; грыжа пищеводгого отверстия диафрагмы с хроническим атрофическим гастритом и нарушенным всасыванием; эндометриоз и вегетарианство; незначительное опухолевое кровотечение (чаще в толстой кишке) на фоне исходного дефицита железа. Указанное диктует необходимость детального обследования больных на предмет выявления всех этиологических факторов, не останавливаясь на одно, двух установленных.

Развитие дефицита железа, учитывая большой запас его в норме, чаще всего длительный процесс, позволяющий выявить ряд этапов его формирования. Выделяются прелатентный и латентный периоды, предшествующие развитию гипохромной, микроцитарной анемии. Указанное обусловлено главенствующей ролью железа эритрона – гемоглобина, обеспечивающего захват кислорода и его транспорт к тканям.

При несоответствии поступления пищевого железа потребностям в нём организма вначале происходит мобилизация железа депо с постепенным его истощением, что обозначается как прелатентный дефицит железа. Прелатентный дефицит железа необходимо выявлять у лиц, имеющих факторы риска его развития, так как общеклинические проявления отсутствуют.

Диагностика прелатентного периода основывается прежде всего на снижении сывороточного ферритина(ниже 20 мкг/л). Установление снижения содержания железа в макрофагах костного мозга при окраске берлинской лазурью, как правило, не проводится и имеет скорее теоретическое значение. Однако, учитывая главенствующую роль эритрона в захвате транспортного железа, количество сидеробластов (40-60%) и сидероцитов (10-20%) находиться в пределах нормы. В этот период запасы железа в организме не превышают 100-300 мг. Особую важность выявление этого периода имеет при предполагаемой беременности, когда резко возрастёт потребность в железе, обуславливая дефицит его у плода. Пока депо железа значительно не истощено показатели транспортного железа сохраняются в пределах нормы, анемия отсутствует, гипохромии и повышения протопорфирина (норма 30-50 мкг%) в эритроцитах нормального объёма – нет.

При дальнейшем истощении запасов железа развивается латентный период. Железо в макрофагах костного мозга не определяется, количество сидеробластов – менее 20% и сидероцитов – менее 10%. Происходит дальнейшее снижение сыворточного ферритина (менее 15 мкг/л). Истощение железа депо ведёт: к снижению насыщения трансферрина (менее 30%) и соответственно к увеличению общей (более 70 мкмоль/л) и латентной (более 80 мкмоль/л) ЖСС. Концентрация сывороточного железа падает ниже 9,5 мкмоль/л у женщин и 11 мкмоль/л – у мужчин. Концентрация гемоглобина чаще находится в пределах 100-120 г/л.Этот период не сопровождается повышением синтеза эритропоэтина и интенсификацией эритропоэза, поэтому микроцитоз и гипохромия не выявляются. Возможно лёгкая анемия нормоцитарного, нормохромного характера, так как активность эритропоэза снижается из-за недостатка железа, необходимого для синтеза гемма. В эритроцитах выявляется избыток протопорфирина, не включённого в гемм (более 100 мкг%). В этот же период снижается синтез миоглобина и уменьшается количество железосодержащих внутриклеточных окислительно-восстановительных ферментов, что сказывается прежде всего на регенерации и функции эпителия. Латентный период прявляется в комплексе клинических проявлений, обозначаемых как сидеропенический синдром.

Дальнейшее истощение содержания железа ведёт к развитию железодефицитной анемии разной степени тяжести с появлением циркуляторно-гипоксического синдрома. Интенсификация эритропоэза эритропоэтином сначала ведёт к микроцитозу (снижение МСУ), а затем и к их гипохромии (снижение МСН) при гемоглобине ниже 100 г/л. Выявляется дальнейшее снижение сывороточного ферритина (ниже 10 мкг/л), насыщения трансферрина (ниже 10%), увеличение общей (более 75 мкмоль/л) и латентной (более 70 мкмоль/л) ЖСС. Концентрация протопорфирина в эритроцитах превышает 200 мкг%.

Н.Г.Колосова, Г.Н.Баяндина, Н.Г.Машукова, Н.А.Геппе
Кафедра детских болезней Первого МГМУ им.И.М.Сеченова

Уменьшение количества железа в организме (в тканевых депо, в сыворотке крови и костном мозге) приводит к нарушению образования гемоглобина и снижению темпов его синтеза, развитию гипохромной анемии и трофическим расстройствам в органах и тканях. Лечение анемии у детей должно быть комплексным и базироваться на нормализации режима и питания ребенка, возможной коррекции причины железодефицита, назначении препаратов железа, сопутствующей терапии. Современные требования к пероральным препаратам железа, применяемым в детской практике, включают высокую биодоступность, безопасность, хорошие органолептические свойства, возможность выбора наиболее удобной лекарственной формы, комплаентность. В наибольшей степени этим требованиям отвечают препараты железа (III)-гидроксид-полимальтозного комплекса (Мальтофер).
Ключевые слова: анемия, железодефицит, дети, Мальтофер.

Iron exchange in the body and ways of correction of its abnormalities
N.G.Kolosova, G.N.Bayandina, N.G.Mashukova, N.A.Geppe
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

Decrease of iron in the body (inside tissue depots, in serum and bone marrow) resulted in disturbances of hemoglobin formation, hypochromic anemia development and trophic disorders in organs and tissues. Treatment of anemia in children should be complex and based on normalization of nutrition, correction of cause of iron deficiency, iron preparation administration and concomitant therapy. Current demands for per oral iron medications for childrens include high bioavailability, safety, good organoleptic properties, possibility to choose most comfortable form of drug as well as appropriate compliance. Iron (III)-hydroxide polymaltose complex drugs such as Maltofer® comply with these criteria best of all.
Key words: anemia, iron deficiency, childrens, Maltofer.

Сведения об авторах:
Колосова Наталья Георгиевна – доцент кафедры детских болезней, к.м.н.
Баяндина Галина Николаевна – доцент кафедры детских болезней, к.м.н.
Машукова Наталья Геннадьевна – ассистент кафедры детских болезней, к.м.н.
Геппе Наталья Анатольевна – д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, зав. кафедрой детских болезней

Железо – очень важный микроэлемент для нормального функционирования биологических систем организма. Биологическая ценность железа определяется многогранностью его функций и незаменимостью другими металлами в сложных биохимических процессах, таких как дыхание, кроветворение, иммунобиологические и окислительно-восстановительные реакции. Железо является незаменимой составной частью гемоглобина и миогемоглобина и входит в состав более 100 ферментов, контролирующих: обмен холестерина, синтез ДНК, качество иммунного ответа на вирусную или бактериальную инфекцию, энергетический обмен клеток, реакции образования свободных радикалов в тканях организма. Суточная потребность ребенка в железе в зависимости от возраста составляет 4-18 мг. Как правило, поступающей пищи хватает, чтобы перекрывать потребность организма в железе, но в некоторых случаях необходимо дополнительное поступление железа. Основными источниками железа служат: крупа, печень, мясо. У детей до 1 года усваивается до 70% железа пищи, у детей до 10 лет – 10%, у взрослых – 3%.
В организме железо содержится в нескольких формах. Клеточное железо составляет значительную часть от общего количества, участвует во внутреннем обмене и входит в состав гемсодержащих соединений (гемоглобина, миоглобина, ферментов, например, цитохромов, каталаз, пероксидазы), негемовых ферментов (например, НАДН-дегидрогеназы), металлопротеидов (например, аконитазы). К внеклеточному железу относят свободное железо плазмы и железосвязывающие сывороточные белки (трансферрин, лактоферрин), участвующие в транспорте железа. Железо запасов находится в организме в виде двух белковых соединений – ферритина и гемосидерина – с преимущественным отложением в печени, селезенке и мышцах и включается в обмен при недостаточности клеточного железа.
Источником железа в организме являются пищевое железо, всосавшееся в кишечнике, и железо из разрушаемых в процессе обновления клеток эритроцитов. Различают гемовое (содержащее протопорфирин) и негемовое железо. Обе формы усваиваются на уровне эпителиоцитов двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тощей. В желудке возможна абсорбция только негемового железа, на долю которого приходится не более 20%. В эпителиоцитах гемовое железо распадается на ионизированное железо, окись углерода и билирубин, причем усвоение его не связано с кислотно-пептической активностью желудочного сока. Негемовое железо, получаемое из пищи, первоначально образует легко растворимые соединения с компонентами пищи и желудочного сока, что благоприятствует его усвоению. Ускоренное усвоение железа происходит под влиянием янтарной, аскорбиновой, пировиноградной, лимонной кислот, а также фруктозы, сорбита, метионина и цистеина. Напротив, фосфаты, а также сок поджелудочной железы, содержащий ингибиторы всасывания железа, ухудшают его абсорбцию.
Транспорт железа осуществляется белком трансферрином, который переносит железо в костный мозг, в места клеточных запасов железа (паренхиматозные органы, мышцы) и во все клетки организма для синтеза ферментов. Железо погибших эритроцитов фагоцитируют макрофаги. Физиологическая потеря железа происходит с калом. Незначительная часть железа теряется с потом и клетками эпидермиса. Общая потеря железа – 1 мг/сут. Также физиологическими считают потери железа с менструальной кровью, с грудным молоком.
Дефицит железа в организме развивается, когда потери его превышают 2 мг/сут. Организм регулирует запасы железа в зависимости от его потребностей путем увеличения его усвоения при прежнем количестве. Кальций, витамины С, В12, кислота желудочного сока, пепсин, медь способствуют усвоению железа, особенно если они поступают из животных источников. Фосфаты, входящие в состав яиц, сыра и молока; оксалаты, фитаты и танины, содержащиеся в черном чае, отрубях, кофе препятствуют усвоению железа. Снижение кислотности желудочного сока в результате продолжительного приема антацидов или препаратов для уменьшения кислотности также сопровождается уменьшением усвоения железа.
Всасываемость железа определяется взаимоотношением трех главных факторов: количеством железа в просвете тонкой кишки, формой катиона железа, функциональным состоянием слизистой оболочки кишечника. В желудке ионное трехвалентное железо переходит в двухвалентную форму. Всасывание железа осуществляется и наиболее эффективно протекает главным образом в двенадцатиперстной и в начальной части тощей кишки. Этот процесс проходит следующие этапы:

Захват клетками слизистой оболочки (ворсинками) тонкого кишечника двухвалентного железа и окисление его в трехвалентное в мембране микроворсинок;
перенос железа к собственной оболочке, где оно захватывается трансферрином и быстро переходит в плазму.

Механизмы регуляции всасывания железа окончательно не выяснены, но твердо установлено, что всасывание ускоряется при его дефиците и замедляется при увеличении его запасов в организме. В дальнейшем, часть железа поступает в депо слизистой оболочки тонкой кишки, а другая – всасывается в кровь, где соединяется с трансферрином. На уровне костного мозга трансферрин как бы «отгружает» железо на мембрану эритрокариоцитов, а проникновение железа внутрь клетки происходит при участии трансферриновых рецепторов, расположенных на мембране клеток. В клетке железо освобождается от трансферрина, поступает в митохондрии и используется в синтезе гема, цитохромов и других железосодержащих соединений. Хранение и запас железа после вхождения его в клетку регулируют железорегуляторные белки. Они связываются с трансферриновыми рецепторами и ферритином; на этот процесс влияют содержание эритропоэтина, уровень запасов тканевого железа, оксид азота, окислительный стресс, гипоксия и реоксигенация. Железорегуляторные белки служат модуляторами метаболизма железа в клетке. В клетках – предшественницах эритропоэза эритропоэтин повышает способность регуляторных белков связываться с трансферриновыми рецепторами, благодаря чему повышается захват железа клетками. При железодефицитной анемии этот процесс активируется в связи с уменьшением запасов железа в депо, гипоксией и повышенным синтезом эритропоэтина.
Факторы, влияющие на поглощение ионного железа:

Факторы органов пищеварения – наиболее важные из них: желудочный сок; термолабильные белки сока поджелудочной железы, препятствующие поглощению органического железа; восстановительные агенты пищи, увеличивающие поглощение железа (аскорбиновая, янтарная и пировиноградная кислота, фруктоза, сорбит, алкоголь) или тормозящие его (бикарбонаты, фосфаты, соли фитовой кислоты, оксалаты, кальций);
эндогенные факторы – количество железа в запасе влияет на скорость его поглощения; высокая эритропоэтическая активность увеличивает поглощение железа в 1,5-5 раз и наоборот; уменьшение количества гемоглобина в крови увеличивает поглощение железа.

Несмотря на относительную легкость диагностики и лечения дефицит железа остается основной проблемой здравоохранения во всем мире. По данным ВОЗ, дефицит железа встречается, как минимум, у каждого 4-го младенца; у каждого 2-го ребенка в возрасте до 4 лет; у каждого 3-го ребенка в возрасте от 5 до 12 лет.
Особенно чувствительны к недостатку железа маленькие дети. Так как железо участвует в построении некоторых структур головного мозга, недостаток его во внутриутробном периоде и у детей первых двух лет жизни приводит к серьезным нарушениям обучаемости и поведения. Эти нарушения очень стойки, возможно, пожизненны. Дефицит железа у плода, новорожденного, в грудном возрасте может привести к нарушению умственного развития, гипервозбудимости в сочетании с синдромом невнимательности, плохой познавательной функцией и задержке психомоторного развития, вследствие функциональной недостаточности миоцитов и замедления миелинизации нервных волокон.
У новорожденных и детей грудного возраста значительную долю среди всех видов анемий занимает железодефицитная анемия (ЖДА). Известно, что единственным источником железа для плода является кровь матери. Поэтому решающую роль в процессах антенатального поступления железа в организм плода играют состояние маточно-плацентарного кровотока и функциональный статус плаценты, при нарушении которых уменьшается поступление железа в организм плода. Непосредственной причиной развития ЖДА у ребенка является дефицит железа в организме, который зависит от обеспеченности плода железом внутриутробно и новорожденного после рождения (экзогенное поступление железа в составе грудного молока или смесей и утилизация железа из эндогенных запасов).
Так как дети первых месяцев жизни быстро растут, у них очень быстро истощаются запасы железа, полученные во внутриутробном периоде. У доношенных детей это происходит к 4-5-му месяцу жизни, а у недоношенных детей уже к 3-му месяцу жизни.
Известно, что кроветворение недоношенных новорожденных с 2,5-3-месячного возраста вступает в железодефицитную фазу с развитием у большинства из них, без дополнительного введения железа, поздней анемии недоношенных, характеризующейся всеми признаками дефицита этого микроэлемента. Развитие анемии в этой возрастной группе объясняется первоначально небольшим депо железа (в результате недостаточных фетальных запасов железа к моменту рождения), большей потребностью в железе в процессе роста и недостаточным его поступлением с пищей. Частота возникновения поздней анемии недоношенных составляет 50-100% и зависит от степени недоношенности, вредных факторов перинатального периода (гестоз, ЖДА беременных II-III степеней, хронические болезни матери, инфекции, перинатальные кровопотери), характера выхаживания и вскармливания, патологии постнатального периода (дисбактериоз, гипотрофия, рахит), а также от своевременности и качества профилактики анемии препаратами железа.
У детей и подростков с дефицитом железа развивается эпителиопатия с нарушением кишечного всасывания и недостаточностью дериватов кожи (плохой рост волос и ногтей). У подростков дефицит железа приводит к нарушениям памяти и социального поведения, снижению интеллектуальных возможностей. Дефицит железа способен вызвать и другие расстройства в состоянии здоровья детей в связи с избирательными эффектами металлоферментов, содержащих Fe, а их известно более 40.
Причины дефицита железа:

Недостаточное поступление (неадекватное питание, вегетарианская диета, недоедание);
снижение всасывания железа в кишечнике;
нарушение регуляции обмена витамина С;
избыточное поступление в организм фосфатов, оксалатов, кальция, цинка, витамина Е;
поступление в организм железосвязывающих веществ (комплексонов);
отравление свинцом, антацидами;
усиленное расходование железа (в периоды интенсивного роста и беременности);
потери железа связанные с травмами, кровопотерями при операциях, обильными менструациями, язвенными болезнями, донорством, занятиями спортом;
гормональные нарушения (дисфункция щитовидной железы);
гастриты с пониженной кислотообразующей функцией, дисбактериоз;
различные системные и опухолевые заболевания;
глистная инвазия.

Основные проявления дефицита железа:

Развитие железодефицитных анемий;
головные боли и головокружения, слабость, утомляемость, непереносимость холода, снижение памяти и концентрации внимания;
замедление умственного и физического развития у детей, неадекватное поведение;
учащенное сердцебиение при незначительной физической нагрузке;
растрескивание слизистых оболочек в углах рта, покраснение и сглаженность поверхности языка, атрофия вкусовых сосочков;
ломкость, утончение, деформация ногтей;
извращение вкуса (тяга к поеданию непищевых веществ), особенно у детей младшего возраста, затрудненное глотание, запоры;
угнетение клеточного и гуморального иммунитета;
повышение общей заболеваемости (простудные и инфекционные болезни у детей, гнойничковые поражения кожи, энтеропатии);
увеличение риска развития опухолевых заболеваний.

При железодефицитной анемии в анализах периферической крови еще до снижения показателей гемоглобина и числа эритроцитов, появляются признаки анизоцитоза (выявляемые морфологически или регистрируемые по увеличению RDV-показателя ширины распределения эритроцитов свыше 14,5%) за счет микроцитоза (снижение показателя MCV – среднего объема эритроцитов, менее 80 фл). Затем выявляется гипохромия (снижение цветового показателя до уровня менее 0,80 или показателя MCH – среднего содержания гемоглобина – менее
27 пг). В амбулаторной практике чаще используется морфологическая характеристика эритроцитов и определение цветового показателя.
Биохимическим критерием ЖДА является снижение уровня сывороточного ферритина до уровня менее 30 нг/мл (норма 58-150 мкг/л). Ферритин – растворимый в воде комплекс гидроокиси железа с белком апоферритином. Он находится в клетках печени, селезенки, костного мозга и ретикулоцитах. Ферритин является основным белком человека, депонирующим железо. Хотя в крови ферритин присутствует в небольших количествах, его концентрация в плазме отражает запасы железа в организме. Определение ферритина в сыворотке используется для диагностики и мониторинга дефицита или избытка железа, дифференциальной диагностики анемий. Другие показатели, такие как сывороточное железо, железосвязывающая способность сыворотки, коэффициент насыщения трансферрина и др., менее чувствительны, лабильны и поэтому недостаточно информативны.
Лечение анемии у детей должно быть комплексным и базироваться на нормализации режима и питания ребенка, возможной коррекции причины железодефицита, назначении препаратов железа, сопутствующей терапии. При ЖДА препараты железа назначают обычно внутрь, и лишь при заболеваниях, сопровождающихся нарушением всасывания или выраженных побочных явлениях, показаны внутримышечные или внутривенные инъекции лекарств. Длительность курса лечения составляет от 3 до 6 мес в зависимости от степени тяжести анемии. Такое длительное лечение необходимо, потому что восстановление запасов железа происходит медленно, уже после нормализации уровня гемоглобина. Суточная доза препаратов железа подбирается в соответствии с массой тела и возрастом ребенка, степенью тяжести дефицита железа. Учитывая длительность лечения, важно, чтобы препараты железа имели: хорошую переносимость, достаточную степень усвоения, эффективность.
Современные препараты железа, используемые в детской практике, делятся на 2 группы: препараты, содержащие соли железа (сульфат, хлорид, фумарат, глюконат) и препараты на основе полимальтозного комплекса. Следует отметить, что при применении препаратов солей железа возможны побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боль в животе, нарушения стула), а также окрашивание зубов и/или десен.
Препараты, представляющие собой неионные соединения железа на основе гидроксид-полимальтозного комплекса трехвалентного железа, относятся к высокоэффективным и безопасным препаратам железа. Структура комплекса состоит из многоядерных центров гидроксида Fe (III), окруженных нековалентно связанными молекулами полимальтозы. Комплекс имеет большой молекулярный вес, что затрудняет его диффузию через мембрану слизистой кишечника. Химическая структура комплекса максимально приближена к структуре естественных соединений железа с ферритином. Абсорбция железа в виде ГПК имеет принципиально иную схему по сравнению с его ионными соединениями и обеспечивается поступлением Fe (III) из кишечника в кровь путем активного всасывания. Из препарата железо переносится через щеточную каемку мембраны на белке-переносчике и высвобождается для связывания с трансферрином и ферритином, в блоке с которыми депонируется и используется организмом по мере необходимости. Физиологические процессы саморегуляции полностью исключают возможность передозировки и отравления. Существуют данные, свидетельствующие о том, что при насыщении организма железом его резорбция прекращается по принципу обратной связи. Основываясь на физико-химических особенностях комплекса, в частности, на том, что активный транспорт железа осуществляется по принципу конкурентного обмена лигандами (их уровень определяет скорость абсорбции железа), доказано отсутствие его токсичности. Неионная структура комплекса обеспечивает его стабильность и перенос железа с помощью транспортного белка, что предотвращает в организме свободную диффузию ионов железа, т.е. прооксидантные реакции. Взаимодействия гидроксид-полимальтозного комплекса Fe3+ с компонентами пищи и лекарственными препаратами не происходит, что позволяет использовать неионные соединения железа, не нарушая режим питания и терапии сопутствующей патологии. Побочные эффекты практически не встречаются при использовании препаратов нового поколения (гидроксид-полимальтозный комплекс) и, как показали клинические испытания, проведенные в России и за рубежом, они эффективны, безопасны, лучше переносятся детьми.
В раннем детском возрасте, когда необходимо длительное, в течение нескольких недель и месяцев, введение лекарственных средств, абсолютное предпочтение отдается специальным детским формам препаратов. Из имеющихся на отечественном рынке ферропрепаратов вызывает интерес Мальтофер. Препарат представляет собой комплексное соединение гидроксида трехвалентного железа с полимальтозой. Мальтофер выпускается в форме жевательных таблеток, сиропа и капель, что делает его удобным в применении в любом возрасте, в том числе и у новорожденных. Жидкая консистенция препарата обеспечивает максимальный контакт с абсорбирующей поверхностью кишечных ворсинок. Эффективность и безопасность препаратов на основе ГПК трехвалентного железа, разработанного Швейцарской фирмой «Вифор» Интернэшнл, Инк., продемонстрированы в более чем 60 рандомизированных исследованиях.
Препарат Мальтофер показан с младенческого возраста для коррекции железодефицитного состояния (прелатентного и латентного) и лечения ЖДА, обусловленной кровопотерями, алиментарного происхождения, при повышенных потребностях организма в железе в период интенсивного роста. Железодефицитные состояния характеризуются изолированной сидеропенией без снижения уровня гемоглобина и являются функциональными расстройствами, предшествующими развитию ЖДА. Препарат назначается в детском возрасте внутрь, во время или сразу после еды, капли допустимо смешивать с фруктовыми и овощными соками или с искусственными питательными смесями, не опасаясь снижения активности препарата. Дозировка и сроки лечения зависят от степени недостатка железа. Суточная доза может быть разделена на несколько приемов или принята однократно.
Клиническая эффективность препарата высока и приближается к 90%. Восстановление уровня гемоглобина при легкой и среднетяжелой анемии достигается уже к третьей неделе терапии. Однако критерием излечения ЖДА является не столько повышение уровня гемоглобина, сколько ликвидация дефицита железа в организме, ликвидация сидеропении. Поэтому критерием излечения является восстановление нормального уровня ферритина сыворотки. По данным исследователей, при использовании препарата Мальтофер сывороточный ферритин восстанавливается до нормальных значений к 6-8-й неделе терапии. Мальтофер хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных реакций. Возможны небольшая диспепсия и изменение окраски кала (обусловлена выведением невсосавшегося Fe и не имеет клинического значения).
Таким образом, Мальтофер представляет собой современный антианемический препарат, обеспечивающий физиологические потребности организма в железе, а также максимальный терапевтический эффект и высокую безопасность при лечении железодефицитной анемии у взрослых и детей. Многообразие форм делает препарат Мальтофер очень удобным для использования, особенно в гематологической педиатрической практике.
Значимость проблемы железодефицитной анемии у детей обусловлена ее большой распространенностью в популяции и частым развитием при различных заболеваниях, что требует постоянной настороженности врачей любых специальностей. Тем не менее, на современном этапе в арсенале врача имеется достаточно диагностических и лечебных возможностей для раннего выявления и своевременной коррекции анемии у детей.

Рекомендуемая литература
1. Анемии у детей. Диагностика, дифференциальная диагностика, лечение. Н.А.Финогенова и др. М.: МАКС Пресс, 2004; 216.
2. Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей. М.: Славянский диалог, 2001.
3. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А., Калашникова Г.В. и др. Новые возможности ферротерапии железодефицитной анемии. Клиническая фармакология и терапия. 2000; 9: 2: 88-91.
4. Коровина Н. А., Заплатников А. Л., Захарова И. Н. Железодефицитные анемии у детей. М.: 1999.
5. Соболева М.К. Железодефицитная анемия у детей раннего возраста и кормящих матерей и ее лечение и профилактика Мальтофером и Мальтофером-Фол. Педиатрия. 2001; 6: 27-32.
6. Block J., Halliday J.et al. Iron Metabolism in Health and Disease.­­ W. B. Saunders company, 1994.
7. Maltofer, Product Monograph, 1996. Vifor (International) Inc.75 pp.

Общее содержание железа в организме человека составляет в среднем 4-5г. Ежедневно с пищей поступает около 15-20г железа. В обычных условиях в 12-перстной кишке и проксимальных отделах тощей кишки всасывается 1-1,5 мг, а при повышенной потребности организма всасывается до 10 мг. Суточная потребность составляет для мужчин 10 мг, для женщин – 18 мг (в период беременности и лактации – 38 и 33 мг соответственно). Железо в организме содержится в нескольких формах:

Клеточное железо составляет значительную часть от общего количества железа в организме, участвует во внутреннем обмене железа и входит в состав гемсодержащих соединений (гемоглобина, миоглобина, ферментов, например цитохромов, пероксидазы, каталаз), негемовых ферментов (например, НАДН-дегидрогеназы), металлопротеидов (например, аконитазы)

Внеклеточное железо. К нему относят свободное железо плазмы и железосвязывающие сывороточные белки (трансферрин, лактоферрин), участвующие в транспорте железа.

Железо запасов находится в организме в виде двух белковых соединений - ферритина и гемосидерина, с преимущественным отложением в печени, селезёнке и мышцах и включается в обмен при недостаточности клеточного железа.

Затраты железа на эритропоэз составляют 25 мг в сутки, что весьма значительно превышает возможности всасывания железа в кишечнике. В связи с этим для гемопоэза постоянно используется железо, освобождающееся при распаде эритроцитов в селезенке.

Распространенность. ЖДА – наиболее распространенная форма анемии, составляющая 80-95% всех анемий. Люди, страдающие скрытым дефицитом железа и ЖДА, составляют 15-30% населения Земли. Наиболее широко ЖДА распространена среди детей, подростков, женщин детородного возраста, пожилых людей.

Этиология.

Хронические кровопотери:

маточные кровотечения – несомненно, самая частая причина ЖДА у женщин;

желудочно-кишечные кровотечения (язвы и эрозии желудка и 12-перстной кишки, опухоли ЖКТ, десневые кровотечения, дивертикулы ЖКТ, в т.ч. дивертикул Меккеля, геморрой, варикозное расширение вен пищевода, кровотечения в замкнутые полости – эндометриоз, синдром Гудпасчера);

носовые кровотечения;

донорство

Повышенная потребность в железе – беременность, роды, лактация; период полового созревания и роста, интенсивные занятия спортом

Нарушение всасывания железа :

Хронические энтериты и энтеропатии с развитием синдрома мальабсорбции

Резецированный желудок и кишечник

Другие причины – ХПН, гемосидероз легких, вегетарианство

Патогенез ЖДА. Недостаточность железа Hb приводит к гемической гипоксии, так как снижается способность эритроцитов к связыванию и транспорту кислорода, развивается тканевая гипоксия – нарушение метаболизма в тканях, ацидоз.

Уменьшение синтеза миоглобина ведет к мышечной гипотонии и дистрофии.

Истощение клеточных ферментов (цитохромоксидаз ), участвующих в основных видах обмена, приводит к нарушению трофики клеток и тканей, их дегенеративным изменениям – сидеропения.

Недостаточное поступление железа в костный мозг обусловливает нарушение эритропоэза.

Снижение активности некоторых железосодержащих ферментов в лейкоцитах нарушает их фагоцитарную и бактерицидную функции и угнетает защитные иммунные реакции.

Классификация

1. По этиологии

Вследствие хронических кровопотерь (хроническая постгеморрагическая анемия)

Вследствие повышенного расхода железа (повышенной потребности в железе)

Вследствие недостаточного исходного уровня железа (у новорожденных и детей младшего возраста)

Алиментарная (нутритивная)

Вследствие недостаточного всасывания в кишечнике

Вследствие нарушения транспорта железа

По степени тяжести:

Клиническая картина

Легкая степень анемии чаще протекает бессимптомно

Клинические проявления ЖДА можно сгруппировать в два важнейших синдрома.

Анемический синдром (вследствие снижения содержания Hb и эритроцитов) – слабость, утомляемость, головокружение, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами, сердцебиение, одышка при физической нагрузке, могут быть обмороки, у больных с ИБС – обострение заболевания, учащение приступов.

Объективно: бледность кожи и видимых слизистых. Анемия обусловливает развитие синдрома миокардиодистрофии, который проявляется одышкой, тахикардией, часто аритмией. При аускультации сердца выслушивают негромкий систолический шум функционального характера, тахикардию, возможна артериальная гипотензия. При тяжелой и длительной анемии миокардиодистрофия может привести к выраженной недостаточности кровообращения.

Сидеропенический синдром (вследствие тканевого дефицита железа):

извращение вкуса – пристрастие к мелу, зубному порошку, глине, углю, сырому тесту;

извращение обоняния – запах бензина, ацетона, лаков, красок и др.;

дистрофические изменения кожи и ее придатков (сухость, шелушение кожи, тусклость, ломкость и выпадение волос, истончение, ломкость, поперечная исчерченность ногтей, койлонихии – ложкообразно вогнутые ногти)

ангулярный стоматит – трещины, «заеды» в углах рта;

глоссит – жжение языка, атрофия сосочков – «лакированный» язык. Склонность к пародонтозу и кариесу

атрофические изменения слизистой оболочки ЖКТ – дисфагия, атрофический гастрит и энтерит

симптом «голубых» склер (глаза Мальвины) – в результате дефицита железа нарушается синтез коллагена в склере, она истончается и через нее просвечивает сосудистая оболочка глаза

предрасположенность к ОРВИ и хронизации инфекций из-за снижения иммунитета.

Диагностика. Важнейшим является общий анлиз крови , в котором отмечается - снижение Hb и эритроцитов, снижение ЦП (гипохромная анемия), среднего содержания Hb в эритроцитах, микроцитоз, анизоцитоз (эритроциты различной величины), пойкилоцитоз (различной формы), может быть увеличение СОЭ до 20-25 мм/ч.

В биохимическом анализе крови – характерно снижение уровня сывороточного железа (N у мужчин - 13-30 мкмоль/л, у женщин – 11-25 мкмоль/л), ферритина (N у мужчин - 85-130 мкг/л, у женщин – 58-150 мкг/л). Одновременно отмечается повышение общей (в норме 44,8-70 мкмоль/л) и латентной (28,8-50,4 мкмоль/л) железосвязывающей способности сыворотки , снижение процента насыщения трансферрина железом (25-40%).

На ЭКГ – снижение амплитуды зубца Т, этот зубец может быть отрицательным, возможна экстрасистолия.

Таким образом, в едущие диагностические критерии ЖДА – микроцитарный гипохромный характер анемии, снижение содержания сывроточного железа и ферритина, повышение общей и латентной железосвязывающей способности сыворотки.

После установления диагноза ЖДА врач обязан выяснить причину и источник кровопотери. Проводится весь комплекс необходимых исследований (эндоскопическое, рентгенологическое и УЗ-исследование ЖКТ, гинекологическое обследование, исследование кала на скрытую кровь в реакции Грегерсена, рентгенологическое исследование органов грудной клетки и др.).

Лечение ЖДА. Основная задача – устранение причины кровопотери .

Восстановить запасы железа только диетой невозможно, так как всасывание железа из пищевых продуктов ограничено. В рационе необходимо достаточное количество животных белков (говядина, телятина, печень).

Если нет синдрома нарушенного всасывания, то препараты железа нужно принимать перорально , при этом необходимо учитывать содержание в таблетке чистого Fe 2+ .

В организм больного в сутки должно поступать не менее 20-30 мг Fe 2+ , что может быть обеспечено суточной дозой 100 мг. При эффективной терапии препаратами железа через 8-12 дней в крови повышается количество ретикулоцитов. Повышение Hb отмечают обычно с 3-й недели терапии. После достижения концентрации Hb 120 г/л прием препаратов железа продолжают еще 1-2 месяца.

Пероральные препараты железа: железа сульфат, железа глюконат, сорбифер-дурулес, ферроплекс, актиферрин, тардиферрон, фенюльс.

При ненарушенном всасывании железа в кишечнике предпочтительно назначение парентеральных препаратов железа.

Парентеральные препараты железа : феррум-лек, ферковен. При внутривенном введении они высокоаллергенны, при внутримышечном – болезненны и накапливаются в тканях, оставляют пигментацию.

Заместительная терапия . Трансфузию эритроцитарной массы проводят только по жизненным показаниям, так как при хронической ЖДА больной часто адаптирован к низким показателям Hb и терапия проводится препаратами железа внутрь.

Профилактика. Первичная – заключается в употреблении продуктов с высоким содержанием железа (мясо, печень, сыры, творог, желток, гречневая крупа) лицами группы риска (беременные, доноры, подростки, женщины с полименореей).

Вторичная – при продолжающихся кровопотерях профилактический прием препаратов железа.

Течение и прогноз ЖДА благоприятны при своевременной диагностике и адекватной терапии, устранении этиологического фактора, регулярной вторичной профилактике дефицита железа.

← Вернуться