Citokinska terapija. Citokini su posebna klasa hormona i citokini su uglavnom u interakciji

5991 0

Imuni sistem je regulisan rastvorljivim medijatorima zvanim citokini. Ove proteine ​​niske molekularne težine proizvode gotovo sve ćelije urođenog i adaptivnog imunološkog sistema, a posebno CD4+ T ćelije, koje regulišu mnoge efektorske mehanizme. Važno funkcionalno svojstvo citokina je regulacija razvoja i ponašanja efektorskih ćelija imunog sistema.

Neki citokini direktno utiču na sintezu i funkciju drugih citokina. Da bismo lakše zamislili kako citokini rade, uporedimo ih sa hormonima - hemijskim prenosiocima endokrinog sistema. Citokini služe kao hemijski posrednici unutar imunološkog sistema, iako takođe stupaju u interakciju sa određenim ćelijama u drugim sistemima, uključujući nervni sistem. Stoga su uključeni u održavanje homeostaze.

Međutim, oni igraju značajnu ulogu u upravljanju preosjetljivošću i upalnim odgovorom i, u nekim slučajevima, mogu doprinijeti razvoju akutnog ili kroničnog oštećenja tkiva i organa.

Regulisani specifičnim citokinom, oni moraju da eksprimiraju receptor za ovaj faktor. Pozitivna i/ili negativna regulacija ćelijske aktivnosti zavisi od količine i vrste citokina na koje je ćelija osetljiva, kao i od povećanja ili smanjenja ekspresije citokinskih receptora. Obično je kompleks ovih metoda uključen u regulaciju urođenih i stečenih imunoloških odgovora.

Istorija citokina

Aktivnost citokina otkrivena je krajem 1960. godine. U početku se pretpostavljalo da oni služe kao faktori amplifikacije koji djeluju na antigen zavisan način, povećavajući proliferativne odgovore T ćelija. To su prvi pokazali I Gery i koautori makrofagi su oslobodili timocitni mitogeni faktor, koji su nazvali faktor aktiviranja limfocita (LAF). Ovaj stav se radikalno promijenio kada je otkriveno da supernatant mononuklearnih stanica periferne krvi stimuliranih mitogenom inducira produženu proliferaciju T stanica u odsustvu antigena i mitogena.

Ubrzo nakon toga, otkriveno je da se faktor proizveden od samih T stanica može koristiti za izolaciju i klonsko proširenje funkcionalnih linija T stanica. Različiti istraživači su ovom faktoru izvedenom iz T ćelija dali različita imena; najpoznatiji među njima je Faktor rasta T ćelija (TCGF). Citokini koje proizvode limfociti nazivaju se limfokini, a oni koje proizvode monociti i makrofagi nazivaju se monokini.

Rezultati istraživanja staničnog izvora limfokina i monokina na kraju su otkrili da ovi faktori nisu isključivo produkti limfocita ili monocita/makrofaga, što otežava razumijevanje problematike. Stoga je termin "citokin" usvojen kao zajednički naziv za ove glikoproteinske medijatore.

Zbog potrebe da se razvije sporazum koji bi regulisao definiciju faktora izvedenih iz makrofaga i T ćelija, 1979. godine stvorena je međunarodna radna grupa za razvoj njihove nomenklature. Budući da citokini prenose signale od leukocita do leukocita, predložen je termin interleukin (IL). Faktor makrofaga LAF i faktor rasta T-ćelija su nazvani interleukin-1 (IL-1) i interleukin-2 (IL-2), respektivno. Do danas je proučavano 29 interleukina, a broj će se nesumnjivo povećavati kako se nastave nastojati da se identifikuju novi članovi ove porodice citokina.

Sa sticanjem novih saznanja o funkcionalnim svojstvima citokina, termini koji su prvobitno bili namijenjeni za definiranje njihovih funkcija počeli su dobivati ​​šire značenje. O tome svjedoči i činjenica da terminologija usvojena 1979. godine postaje zastarjela. Dobro je poznato da mnogi interleukini imaju važne biološke efekte na ćelije izvan imunološkog sistema. Na primjer, IL-2 ne samo da aktivira proliferaciju T-ćelija, već i stimulira osteoblaste, stanice koje formiraju kost.

Transformirajući faktor rasta β (TGFβ) također djeluje na različite tipove ćelija, uključujući fibroblaste vezivnog tkiva, T i B limfocite. Stoga, citokini općenito imaju pleiotropna svojstva u smislu da mogu utjecati na aktivnost mnogih različitih tipova stanica. Osim toga, postoji izražena redundantnost funkcije među citokinima, što se dokazuje, na primjer, sposobnošću da aktiviraju rast, preživljavanje i diferencijaciju B i T stanica pomoću više od jednog citokina (na primjer, i IL-2 i IL -4 može funkcionisati kao faktor rasta T ćelija). Ovaj višak se dijelom objašnjava upotrebom uobičajenih signalnih podjedinica citokinskih receptora od strane određenih grupa citokina.

Konačno, citokini rijetko, ako uopće, djeluju sami u tijelu. Stoga su ciljne stanice osjetljive na okruženje koje sadrži citokine koji često pokazuju aditivna, sinergistička ili antagonistička svojstva. U slučaju sinergije, kombinovano delovanje dva citokina izaziva izraženiji efekat od zbroja efekata pojedinačnih citokina. Suprotno tome, kada jedan citokin inhibira biološku aktivnost drugog, oni govore o njihovom antagonizmu.

Od 1970. godine, znanje o citokinima se brzo povećalo kroz njihovu identifikaciju, funkcionalnu karakterizaciju i molekularno kloniranje. Pogodna nomenklatura koja je prethodno razvijena na osnovu ćelijskih izvora ili funkcionalne aktivnosti određenih citokina nije široko podržana. Međutim, s vremena na vrijeme, kako se identifikuju zajedničke funkcionalne karakteristike nekoliko glikoproteina, uvode se dodatni pojmovi za definiranje ove porodice citokina.

Konkretno, termin "hemokini", usvojen 1992. godine, definira porodicu blisko povezanih hemotaktičkih citokina koji imaju očuvane sekvence i snažni su atraktanti za različite populacije leukocita, kao što su limfociti, neutrofili i monociti. Za studente imunologije, proučavanje brzo rastuće liste citokina sa različitim funkcionalnim karakteristikama može predstavljati značajan izazov. Međutim, dovoljno je fokusirati se na pojedinačne citokine koji zaslužuju posebnu pažnju, što će biti zanimljiv i izvodljiv zadatak.

Opća svojstva citokina

Opća funkcionalna svojstva

Citokini imaju neke zajedničke funkcionalne karakteristike. Neke, kao što su interferon-γ (IFNy) i IL-2, sintetiziraju ćelije i brzo se izlučuju. Drugi, kao što su faktor nekroze tumora a (TNFα) i TNFβ, mogu se lučiti ili eksprimirati kao proteini povezani s membranom. Većina citokina ima vrlo kratak poluživot; stoga se sinteza i funkcionisanje citokina obično odvijaju impulsivno.

Rice. 11.1. Autokrina, parakrina i endokrina svojstva citokina. Na primjer, mozak reagira na citokine kao endokrini utjecaj

Poput polipeptidnih hormona, citokini pružaju komunikaciju između stanica u vrlo niskim koncentracijama (obično od 10-10 do 10-15 M). Citokini mogu djelovati lokalno i na ćeliju koja ih je izlučila (autokrini) i na druge obližnje stanice (parakrine); Štaviše, mogu djelovati sistemski, poput hormona (endokrinih) (slika 11.1). Baš kao i drugi polipeptidni hormoni, citokini pokazuju svoje funkcije vezivanjem za specifične receptore na ciljnim stanicama. U ovom slučaju, ćelije regulisane određenim citokinima moraju da eksprimiraju receptor za ovaj faktor.

Dakle, aktivnost ćelija koje reaguju može biti regulisana količinom i vrstom citokina na koje su osetljive, ili ekspresijom citokinskih receptora gore/dole, koji sami mogu biti regulisani drugim citokinima. Dobar primer poslednje tačke je sposobnost IL-1 da poveća ekspresiju receptora za IL-2 na T ćelijama. Kao što je ranije navedeno, ovo ilustruje jednu zajedničku osobinu citokina, odnosno njihovu sposobnost da djeluju zajedno kako bi stvorili sinergistički učinak koji pojačava njihov učinak na jednu ćeliju.

U ovom slučaju, neki citokini su u antagonističkom odnosu sa jednim ili više citokina i na taj način inhibiraju učinak jedan drugog na datu ćeliju. Na primjer, citokini koje luče T pomoćne (T1) stanice luče IFNy, koji aktivira makrofage, inhibira B stanice i direktno je toksičan za određene stanice. Th2 ćelije luče IL-4 i IL-5, koji aktiviraju B ćelije, i IL-10, koji zauzvrat inhibira aktivaciju makrofaga (slika 11.2).

Rice. 11.2. Citokini koje proizvode Th1 i Th2 ćelije

Kada ćelije proizvode citokine ili hemokine kao odgovor na različite podražaje (tj. infektivne agense), one stvaraju gradijent koncentracije koji im omogućava da kontrolišu ili usmjeravaju migraciju stanica, koja se također naziva kemotaksa (slika 11.3). Migracija stanica (tj. kemotaksa neutrofila) je neophodna za razvoj upalnih odgovora koji su rezultat lokalne invazije mikroorganizama ili druge traume.

Rice. 11.3. Faze kemotakse neutrofila (reverzibilno vezivanje, naknadna aktivacija, adhezija) i transendotelne migracije (kretanje između endotelnih stanica koje formiraju zid krvnih žila, ekstravazacija)

Hemokini igraju ključnu ulogu u osiguravanju signala koji povećavaju ekspresiju adhezionih molekula eksprimiranih na endotelnim stanicama kako bi promovirali kemotaksu neutrofila i transendotelnu migraciju.

Opća aktivnost sistema

Citokini mogu djelovati direktno na mjestu izlučivanja i daljinski, sve do sistemskih efekata. Stoga, oni igraju ključnu ulogu u jačanju imunološkog odgovora, budući da oslobađanje citokina iz samo nekoliko ćelija aktiviranih antigenom dovodi do aktivacije mnogih različitih tipova ćelija koje nisu nužno antigen specifične ili se nalaze direktno u regiji. . To je posebno vidljivo u reakcijama HNL, u kojima je aktivacija rijetkih antigen specifičnih T stanica praćena oslobađanjem citokina. Kao posljedica djelovanja citokina, monociti se privlače u ovu zonu u velikom broju, značajno premašujući inicijalno aktiviranu populaciju T-ćelija.

Takođe treba napomenuti da proizvodnja visokih koncentracija citokina pod uticajem snažnih stimulansa može izazvati razorne sistemske efekte kao što je sindrom toksičnog šoka, o čemu se govori kasnije u ovom poglavlju. Upotreba rekombinantnih citokina ili antagonista citokina sposobnih da utiču na različite fiziološke sisteme pruža mogućnost terapijske korekcije imunog sistema na osnovu spektra biološke aktivnosti koja je povezana sa datim citokinom.

Uobičajeni ćelijski izvori i kaskadni događaji

Određena stanica može proizvesti mnogo različitih citokina. Štaviše, jedna ćelija može biti meta mnogih citokina, od kojih se svaki veže za svoje specifične receptore na površini ćelije. Stoga, jedan citokin može utjecati na djelovanje drugog, što može dovesti do aditivnih, sinergističkih ili antagonističkih efekata na ciljnu ćeliju.

Interakcije mnogih citokina koji se oslobađaju tokom tipičnog imunološkog odgovora obično se nazivaju kaskada citokina. U osnovi, ova kaskada određuje da li će odgovor na antigen biti pretežno posredovan antitijelima (i ako je tako, koje klase antitijela će biti sintetizirane) ili ćelijski posredovane (i ako je tako, koje će ćelije biti aktivirane - imajući citotoksični efekat ili učešće u DTH). Kontrolni mehanizmi, također posredovani citokinima, pomažu u određivanju skupa citokina koji se oslobađa nakon aktivacije CD4+ T ćelija.

Čini se da stimulacija antigenom igra vodeću ulogu u pokretanju citokinskog odgovora ovih stanica. Prema tome, u zavisnosti od prirode antigenskog signala i skupa citokina povezanih sa aktivacijom T-ćelija, naivna efektorska CD4+ T-ćelija će steći specifičan profil citokina koji će na jedinstven način odrediti tip generisanog imunološkog odgovora (antitijelo ili ćelijski). -posredovano). Kaskada citokina povezana sa tipovima imunološkog odgovora također određuje koji su drugi sistemi aktivirani ili inhibirani, kao i ozbiljnost i trajanje imunološkog odgovora.

Uobičajeni receptorski molekuli

Citokini obično imaju preklapajuće, redundantne funkcije: na primjer, i IL-1 i IL-6 uzrokuju groznicu i nekoliko drugih uobičajenih bioloških fenomena. Istovremeno, ovi citokini imaju i jedinstvena svojstva. Kao što će biti razmotreno u nastavku, neki citokini koriste receptore koji se sastoje od više polipeptidnih lanaca da šire svoje efekte na ciljne ćelije, pri čemu neki od ovih receptora imaju najmanje jedan zajednički molekul receptora, koji se naziva zajednički γ-lanac (Slika 11.4). Uobičajeni y-lanac je intracelularna signalna molekula. Ovi nalazi pomažu u objašnjenju preklapajućih funkcija različitih citokina.

Rice. 11.4. Strukturne karakteristike članova porodice citokinskih receptora klase I. Isti Y-lanac (zeleni) prenosi signal u ćeliju

R. Koiko, D. Sunshine, E. Benjamini

Citokini su posebna vrsta proteina koje u tijelu mogu generirati imunološke stanice i ćelije drugih organa. Najveći dio ovih ćelija može biti generiran od strane leukocita.

Uz pomoć citokina tijelo može prenositi različite informacije između svojih stanica. Takva tvar ulazi u površinu ćelije i može kontaktirati druge receptore, prenoseći signal.

Ovi elementi se brzo formiraju i oslobađaju. U njihovom stvaranju mogu biti uključena različita tkiva. Citokini takođe mogu imati određene efekte na druge ćelije. Oboje mogu međusobno pojačati i smanjiti učinak.

Takva tvar može manifestirati svoju aktivnost čak i kada je njena koncentracija u tijelu mala. Citokin također može utjecati na stvaranje različitih patologija u tijelu. Uz pomoć njih liječnici provode različite metode pregleda pacijenta, posebno u onkologiji i zaraznim bolestima.

Citokin omogućava preciznu dijagnozu raka, pa se stoga često koristi u onkologiji za postavljanje rezidualne dijagnoze. Takva tvar se može samostalno razvijati i razmnožavati u tijelu bez utjecaja na njegovo funkcioniranje. Uz pomoć ovih elemenata olakšava se svaki pregled pacijenta, uključujući onkologiju.

Oni igraju važnu ulogu u tijelu i imaju mnoge funkcije. Generalno, posao citokina je da prenose informacije od ćelije do ćelije i obezbeđuju njihov koordiniran rad. Tako, na primjer, mogu:

• Regulišite imune odgovore.
• Učestvuje u autoimunim reakcijama.
• Reguliše upalne procese.
• Učestvujte u alergijskim procesima.
• Odredite životni vek ćelija.
• Učestvujte u krvotoku.
• Koordinirajte reakcije tjelesnih sistema kada su izloženi podražajima.
• Obezbedite nivo toksičnih efekata na ćeliju.
• Održavajte homeostazu.

Doktori su otkrili da citokini mogu učestvovati ne samo u imunološkom procesu. Takođe učestvuju u:

1. Normalan tok raznih funkcija.
2. Proces oplodnje.
3. Humoralni imunitet.
4. Procesi oporavka.

Klasifikacija citokina

Danas naučnici znaju više od dvije stotine vrsta ovih elemenata. Ali nove vrste se stalno otkrivaju. Stoga, kako bi poboljšali proces razumijevanja ovog sistema, doktori su za njih smislili klasifikaciju. Ovo:

• Regulacija upalnih procesa.
• Ćelije koje regulišu imunitet.
• Regulacija humoralnog imuniteta.

Takođe, klasifikacija citokina određuje prisustvo određenih podtipova u svakoj klasi. Da biste ih preciznije razumjeli, trebate pogledati informacije na internetu.

Upala i citokini

Kada u tijelu počne upala, ono počinje proizvoditi citokine. Oni mogu uticati na ćelije koje su u blizini i prenositi informacije između njih. Takođe među citokinima možete pronaći i one koji sprečavaju razvoj upale. Mogu izazvati efekte koji su slični manifestaciji kroničnih patologija.

Proinflamatorni citokini

Limfociti i tkiva mogu proizvesti takva tijela. Sami citokini i određeni patogeni zaraznih bolesti mogu stimulirati proizvodnju. S velikim oslobađanjem takvih tijela dolazi do lokalne upale. Uz pomoć određenih receptora u upalni proces se mogu uključiti i druge ćelije. Svi oni također počinju proizvoditi citokine.

Glavni inflamatorni citokini uključuju TNF-alfa i IL-1. Mogu se zalijepiti za zidove krvnih žila, prodrijeti u krv i potom se proširiti po cijelom tijelu. Takvi elementi mogu sintetizirati stanice koje proizvode limfociti i utjecati na žarišta upale, pružajući zaštitu.

Također, TNF-alfa i IL-1 mogu stimulirati funkcionisanje različitih sistema i uzrokovati oko 40 drugih aktivnih procesa u tijelu. U ovom slučaju, djelovanje citokina može biti na sve vrste tkiva i organa.

Protuupalni citokini

Protuupalni citokini mogu kontrolirati gore navedene citokine. Oni ne samo da mogu neutralizirati efekte prvih, već i sintetizirati proteine.

Kada dođe do upalnog procesa, važna točka je količina ovih citokina. Složenost patologije, njeno trajanje i simptomi uvelike ovise o ravnoteži. Uz pomoć protuupalnih citokina poboljšava se zgrušavanje krvi, stvaraju se enzimi i nastaju ožiljci tkiva.

Imunitet i citokini

U imunološkom sistemu svaka ćelija ima svoju važnu ulogu koju obavlja. Kroz određene reakcije, citokini mogu kontrolirati interakcije stanica. Omogućuju im razmjenu važnih informacija.

Posebnost citokina je u tome što imaju sposobnost da prenose složene signale između stanica i potiskuju ili aktiviraju većinu procesa u tijelu. Uz pomoć citokina dolazi do interakcije između imunog sistema i drugih.

Kada se veza prekine, ćelije umiru. Tako se složene patologije manifestiraju u tijelu. Ishod bolesti u velikoj mjeri ovisi o tome da li citokini u tom procesu mogu uspostaviti komunikaciju između stanica i spriječiti ulazak patogena u tijelo.

Kada zaštitna reakcija tijela nije dovoljna da se odupre patologiji, citokini počinju da aktiviraju druge organe i sisteme koji pomažu tijelu da se bori protiv infekcije.

Kada citokini utiču na centralni nervni sistem, sve ljudske reakcije se menjaju, sintetišu se hormoni i proteini. Ali takve promjene nisu uvijek slučajne. Oni su ili potrebni za zaštitu, ili prebacuju tijelo na borbu protiv patologije.

Analize

Određivanje citokina u tijelu zahtijeva kompleksno testiranje na molekularnom nivou. Uz pomoć takvog testa, stručnjak može identificirati polimorfne gene, predvidjeti pojavu i tijek određene bolesti, razviti shemu prevencije bolesti itd. Sve se to radi isključivo na individualnoj osnovi.

Polimorfni gen se može naći u samo 10% svjetske populacije. Kod takvih osoba može se uočiti povećana imunološka aktivnost tokom operacija ili zaraznih bolesti, kao i drugi efekti na tkivo.

Prilikom testiranja takvih osoba, ćelije čuvara se često otkrivaju u tijelu. Što može uzrokovati gnojenje nakon navedenih postupaka ili septičke poremećaje. Takođe, povećana imunološka aktivnost u određenim slučajevima u životu može ometati osobu.

Da biste položili test, ne morate se posebno pripremati za njega. Da biste izvršili analizu, trebat ćete uzeti dio sluznice iz usta.

Trudnoća

Istraživanja su pokazala da trudnice danas mogu imati povećanu sklonost stvaranju krvnih ugrušaka. To može uzrokovati pobačaj ili infekciju fetusa.

Kada gen počne da mutira u majčinom tijelu tokom trudnoće, to uzrokuje smrt djeteta u 100% slučajeva. U tom slučaju, kako bi se spriječila manifestacija ove patologije, prvo će biti potrebno pregledati oca.

Upravo ti testovi pomažu u predviđanju tijeka trudnoće i poduzimaju mjere ako postoje moguće manifestacije određenih patologija. Ako je rizik od patologije visok, tada se proces začeća može odgoditi na drugi datum, tokom kojeg otac ili majka nerođenog djeteta moraju biti podvrgnuti složenom liječenju.

Citokini- ovo je opsežna porodica biološki aktivnih peptida koji imaju hormonski efekat i osiguravaju interakciju ćelija imunog, hematopoetskog, endokrinog i nervnog sistema.

U zavisnosti od ćelija koje proizvode, razlikuju se interleukini, monokini i limfokini. Sakupljanje citokina iz imunološkog sistema formira "kaskadu citokina". Stimulacija antigenom dovodi do lučenja citokina “prve generacije” - faktora tumorske nekroze α, interleukina -1 β i - δ, koji induciraju biosintezu centralnog regulatornog citokina IL-2, kao i IL-3, IL-4, IL-5, γ-interferon (citokini druge generacije). Zauzvrat, citokini druge generacije utiču na biosintezu ranih citokina. Ovaj princip rada omogućava da sve veći broj ćelija bude uključen u reakciju.

Glavni proizvođači citokina su T-pomoćne ćelije i makrofagi.

U procesu rasta i diferencijacije krvnih zrnaca, kao i razvoja imunološkog odgovora, dolazi do modulacije (indukcije, pojačanja, slabljenja) ekspresije receptora, uslijed čega se povećava sposobnost određene stanice da odgovori na određenu promjene citokina. Citokini često služe kao modulatori ekspresije receptora, au nekim slučajevima citokin može promijeniti ekspresiju vlastitog receptora.

Glavna svojstva citokina:

• sintetizirani tokom imunološkog odgovora;
• regulišu proces imunološkog odgovora;
• aktivni su u vrlo niskim koncentracijama;
• faktori su rasta i diferencijacije ćelija;
• sposoban da obavlja nekoliko funkcija u širokom spektru tkiva i ćelija (pleiotropni efekat);
• sposoban da proizvede slične biološke efekte (fenomen duplikacije);
• mogu biti proizvedene od strane velikog broja ćelija.

Proinflamatorni citokini uključuju IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, γ-IFN, TNF-α, a protuupalni citokini uključuju IL-4, IL-10, IL-13.

Danas se razlikuju sljedeće klase citokina:

• interleukini (obavljaju brojne funkcije);
• interferoni (ograničavaju širenje intracelularnih infekcija i imaju imunoregulacijski učinak);
• faktori koji stimulišu kolonije (regulišu diferencijaciju i podelu prekursora leukocita);
• hemokini (uvježbavaju migraciju stanica na mjesto upale);
• faktori tumorske nekroze (imaju proinflamatorni efekat i posreduju u indukciji apoptoze ugroženih ćelija);
• faktori rasta (regulišu proliferaciju različitih ćelija, što pospješuje zacjeljivanje rana i popravlja defekte uzrokovane upalom).

Faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga α

Faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga α (GM-CSF-α), zajedno sa IL-3, je rani pluripotentni hematopoetski faktor. Podržava klonski rast prekursora koštane srži granulocita-makrofaga. GM-CSF ciljne ćelije takođe uključuju zrele granulocite, monocite i eozinofile. Stimulira antimikrobnu i antitumorsko djelovanje neutrofila, eozinofila i makrofaga, te inducira njihovu biosintezu određenih citokina (TNF-α, IL-1, M-CSF). GM-CSF inhibira migraciju neutrofila, pospješujući njihovu akumulaciju u području upale. Proizvođači GM-CSF-a su stimulirani T-limfociti, monociti, fibroblasti i endotelne ćelije.

Faktor stimulacije kolonije granulocita

Faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF) je kasniji hematopoetski faktor od GM-CSF. Stimulira rast kolonije gotovo isključivo granulocita i aktivira zrele neutrofile. Izlučuju ga makrofagi, fibroblasti, endotelne i stromalne stanice koštane srži. Klinička upotreba G-CSF je usmjerena na obnavljanje broja neutrofila u krvi tokom leukopenije.

Faktor stimulacije kolonija makrofaga

Faktor stimulacije kolonija makrofaga (M-CSF) stimulira ukopavanje kolonija makrofaga iz prekursora koštane srži. Izaziva proliferaciju i aktivira zrele makrofage, izazivajući njihovu biosintezu IL-1β, G-CSF, interferona, prostaglandina, povećavajući njihovu citotoksičnost prema inficiranim i tumorskim ćelijama. Proizvođači citokina su fibroblasti, endotelne ćelije i limfociti.

Eritropoetin

Eritropoetin je glavni citokin koji reguliše stvaranje crvenih krvnih zrnaca iz nezrelih prekursora koštane srži. Glavni organ u kojem se eritropoetin formira tokom neonatalnog razvoja je jetra. U postnatalnom periodu proizvodi se prvenstveno noću.

Hemokini su specijalizirani citokini koji uzrokuju usmjereno kretanje leukocita. Više od 30 različitih hemokina je opisano kod ljudi.

Hemokine proizvode leukociti, trombociti, endotelne ćelije, epitel, fibroblasti i neke druge ćelije. Regulaciju proizvodnje hemokina vrše pro- i antiinflamatorni citokini. Hemokini se klasificiraju na osnovu lokacije prva dva cisteinska ostatka u molekuli. U ovom slučaju razlikuju se sljedeće vrste molekula:

• α-hemokini - hemoatraktanti neutrofila (IL-8, IL-10, itd.);
• β-hemokini - učestvuju u nastanku produžene upale (RANTES, MIP-1, -2, -3, -4);
• γ-hemokini su hemoatraktanti CD4 + i CD8 + T-limfocita, kao i prirodne ćelije ubice (limfotaktin);
• fraktalkin je hemokin specifičan za T-limfocite;
• hemokini lipidne prirode (posebno faktor koji aktivira trombocite).

Faktor nekroze tumora α (TNF-α) je jedan od centralnih regulatora urođenog imuniteta (zajedno sa IL-1β, α/β-IFN). Pokazuje mnoge biološke aktivnosti, od kojih je značajan dio sličan IL-1β. Dugotrajno prisustvo TNF-α u krvotoku dovodi do iscrpljivanja mišićnog i masnog tkiva (kaheksija) i supresije hematopoeze. Mnogi od bioloških efekata TNF-α su potencirani γ-IFN. Glavne ćelije koje proizvode citokine su makrofagi, koji ga luče kada su stimulisani bakterijskim produktima, kao i prirodne ćelije ubice (NK).

Limfotoksin

Limfotoksin (LT, TNF-β) je jedan od prvih opisanih citokina. Spektri biološke aktivnosti LT i TNF-α su identični. Citokin može igrati ulogu u antitumorskom, antivirusnom imunitetu i imunoregulaciji. Ćelije koje proizvode LT su aktivirani T-limfociti. Materijal sa sajta

Transformirajući faktor rasta β (TGF-β) je multifunkcionalni citokin, koji luče T limfociti u kasnim fazama aktivacije i ima supresivni učinak na proliferaciju T i B ćelija. Mogu ga proizvoditi i makrofagi, trombociti, ćelije

I imunoregulacija, koje luče neendokrine ćelije (uglavnom imune) i imaju lokalni učinak na susjedne ciljne stanice.

Citokini regulišu međućelijske i međusistemske interakcije, određuju opstanak ćelija, stimulaciju ili supresiju njihovog rasta, diferencijacije, funkcionalne aktivnosti i apoptoze, a takođe obezbeđuju koordinaciju delovanja imunog, endokrinog i nervnog sistema na ćelijskom nivou u normalnim uslovima iu odgovor na patološke uticaje.

Važna karakteristika citokina koja ih razlikuje od drugih bioliganada je da se ne proizvode „u rezervi“, ne talože se, ne cirkulišu dugo u krvožilnom sistemu, već se proizvode „na zahtev“, žive kratko. vremena i imaju lokalni učinak na obližnje ćelije-cilje.

Citokini se formiraju zajedno sa stanicama koje ih proizvode "mikroendokrini sistem" , koji osigurava interakciju ćelija imunog, hematopoetskog, nervnog i endokrinog sistema. Slikovito možemo reći da uz pomoć citokina, ćelije imunog sistema komuniciraju međusobno i sa drugim ćelijama tela, prenoseći naredbe ćelija koje proizvode citokine da promene stanje ciljnih ćelija. I sa ove tačke gledišta, citokini se mogu nazvati imunim sistemom "citotransmiteri", "citotransmiteri" ili "citomodulatori" po analogiji sa neurotransmiterima, neurotransmiterima i neuromodulatorima nervnog sistema.

Termin "citokini" je predložio S. Cohen 1974. godine.

Citokini zajedno sa faktori rasta referirati na histohormoni (tkivni hormoni) .

Funkcije citokina

1. Proupalni, tj. poticanje upalnog procesa.

2. Protuupalno, tj. inhibiranje upalnog procesa.

3. Rast.

4. Diferencijacija.

5. Regulatorni.

6. Aktiviranje.

Vrste citokina

1. Interleukini (IL) i faktor nekroze tumora (TNF)
2. Interferoni.
3. Mali citokini.
4. Kolonije-stimulirajući faktori (CSF).

Funkcionalna klasifikacija citokina

1. Proinflamatorno, osigurava mobilizaciju upalnog odgovora (interleukini 1,2,6,8, TNFα, interferon γ).
2. Protuupalno, ograničava razvoj upale (interleukini 4,10, TGFβ).
3. Regulatori ćelijskog i humoralnog imuniteta (prirodnog ili specifičnog), koji imaju vlastite efektorske funkcije (antivirusne, citotoksične).

Mehanizam djelovanja citokina

Citokine oslobađa aktivirana stanica koja proizvodi citokine i stupaju u interakciju s receptorima na ciljnim stanicama koje se nalaze blizu nje. Dakle, signal se prenosi iz jedne ćelije u drugu u obliku peptidne kontrolne supstance (citokina), koja u njoj pokreće dalje biohemijske reakcije. Lako je uočiti da su citokini, po svom mehanizmu djelovanja, vrlo slični neuromodulatori, ali samo njih ne luče nervne ćelije, već imuni i neke druge.

Citokini su aktivni u vrlo niskim koncentracijama, njihovo stvaranje i lučenje se odvija kratkotrajno i strogo su regulirani.
Više od 30 citokina bilo je poznato 1995. godine, a 2010. već ih je bilo više od 200.

Citokini nemaju strogu specijalizaciju: isti proces može biti stimuliran u ciljnoj ćeliji različitim citokinima. U mnogim slučajevima se uočava sinergizam u djelovanju citokina, tj. međusobno pojačanje. Citokini nemaju antigensku specifičnost. Stoga je nemoguća specifična dijagnoza infektivnih, autoimunih i alergijskih bolesti određivanjem nivoa citokina. Ali u medicini, određivanje njihove koncentracije u krvi daje informacije o funkcionalnoj aktivnosti različitih tipova imunokompetentnih stanica; o težini upalnog procesa, njegovom prelasku na sistemski nivo i prognozi bolesti.
Citokini djeluju na stanice tako što se vezuju za njihove površinske receptore. Vezivanje citokina za receptor vodi, kroz niz srednjih koraka, do aktivacije odgovarajućih gena. Osetljivost ciljnih ćelija na delovanje citokina varira u zavisnosti od broja citokinskih receptora na njihovoj površini. Vrijeme za sintezu citokina je, po pravilu, kratko: ograničavajući faktor je nestabilnost molekula mRNA. Neki citokini (npr. faktori rasta) se proizvode spontano, ali većina citokina se luči inducibilno.

Sintezu citokina najčešće induciraju mikrobne komponente i produkti (na primjer, bakterijski endotoksin). Osim toga, jedan citokin može poslužiti kao induktor za sintezu drugih citokina. Na primjer, interleukin-1 inducira proizvodnju interleukina-6, -8, -12, što osigurava kaskadnu prirodu kontrole citokina. Biološke efekte citokina karakterizira polifunkcionalnost, odnosno pleiotropija. To znači da isti citokin pokazuje višesmjernu biološku aktivnost, a da u isto vrijeme različiti citokini mogu obavljati istu funkciju. Ovo osigurava sigurnosnu granicu i pouzdanost sistema hemoregulacije citokina. Kada zajednički utiču na ćelije, citokini mogu delovati i kao sinergisti i po kvaliteti antagonisti.

Citokini su regulatorni peptidi koje proizvode tjelesne ćelije. Ovako široka definicija je neizbježna zbog heterogenosti citokina, ali zahtijeva dalje pojašnjenje. Prvo, citokini uključuju jednostavne polipeptide, složenije molekule s unutrašnjim disulfidnim vezama i proteine ​​koji se sastoje od dvije ili više identičnih ili različitih podjedinica, molekulske težine od 5 do 50 kDa. Drugo, citokini su endogeni medijatori koje mogu sintetizirati gotovo sve nukleisane ćelije tijela, a geni nekih citokina eksprimirani su u svim stanicama tijela bez izuzetka.
Sistem citokina trenutno uključuje oko 200 pojedinačnih polipeptidnih supstanci. Svi oni imaju niz zajedničkih biohemijskih i funkcionalnih karakteristika, među kojima su najvažnije: pleiotropija i izmjenjivost biološkog djelovanja, nedostatak specifičnosti antigena, prijenos signala interakcijom sa specifičnim ćelijskim receptorima, formiranje mreže citokina. U tom smislu, citokini se mogu izolovati u novi nezavisni sistem za regulaciju tjelesnih funkcija, koji postoji uz nervnu i hormonsku regulaciju.
Očigledno, formiranje sistema regulacije citokina evoluiralo je uporedo s razvojem višećelijskih organizama i nastalo je zbog potrebe za stvaranjem medijatora međustanične interakcije, koji mogu uključivati ​​hormone, neuropeptide i adhezione molekule. U tom smislu, citokini su najuniverzalniji regulatorni sistem, jer su u stanju da ispolje biološku aktivnost i na daljinu nakon sekrecije od strane ćelije proizvođača (lokalno i sistemski), i tokom međućelijskog kontakta, biološki aktivni u obliku membrane. Ovaj sistem citokina razlikuje se od adhezionih molekula, koji obavljaju uže funkcije samo pri direktnom kontaktu ćelija. Istovremeno, citokinski sistem se razlikuje od hormona koji se uglavnom sintetiziraju u specijalizovanim organima i ispoljavaju svoje djelovanje nakon ulaska u cirkulacijski sistem.
Citokini imaju pleiotropne biološke efekte na različite tipove ćelija, uglavnom učestvujući u formiranju i regulaciji odbrambenih reakcija organizma. Zaštita na lokalnom nivou razvija se kroz formiranje tipičnog inflamatornog odgovora nakon interakcije patogena sa receptorima za prepoznavanje uzoraka (membranski Toll receptori) nakon čega slijedi sinteza takozvanih proinflamatornih citokina. Sintetizirani na mjestu upale, citokini utiču na gotovo sve stanice uključene u nastanak upale, uključujući granulocite, makrofage, fibroblaste, endotelne i epitelne ćelije, a zatim i T- i B-limfocite.

Unutar imunog sistema, citokini posreduju u odnosu između nespecifičnih zaštitnih reakcija i specifičnog imuniteta, djelujući u oba smjera. Primjer citokinske regulacije specifičnog imuniteta je diferencijacija i održavanje ravnoteže između T-limfocita pomoćnih tipova 1 i 2. U slučaju neuspjeha lokalnih zaštitnih reakcija, citokini ulaze u cirkulaciju, a njihovo djelovanje se manifestuje na sistemskom nivou, što dovodi do razvoja akutne faze odgovora na nivou organizma. Istovremeno, citokini utiču na gotovo sve organe i sisteme uključene u regulaciju homeostaze. Utjecaj citokina na centralni nervni sistem dovodi do promjena u cjelokupnom kompleksu bihevioralnih reakcija, sintezi većine hormona, proteina akutne faze u jetri, promjene ekspresije gena za faktore rasta i diferencijacije, te promjene jonskog sastava plazma se menja. Međutim, nijedna od promjena koje se dešavaju nije slučajne prirode: sve su one ili potrebne za direktnu aktivaciju zaštitnih reakcija, ili su korisne u smislu prebacivanja energetskih tokova za samo jedan zadatak – borbu protiv invazivnog patogena. Na nivou tijela, citokini komuniciraju između imunološkog, nervnog, endokrinog, hematopoetskog i drugih sistema i služe da ih uključe u organizaciju i regulaciju jedne zaštitne reakcije. Citokini služe kao organizacioni sistem koji formira i reguliše čitav kompleks patofizioloških promena tokom unošenja patogena.
Posljednjih godina postalo je jasno da regulatorna uloga citokina u tijelu nije ograničena samo na imuni odgovor i može se podijeliti na četiri glavne komponente:
Regulacija embriogeneze, formiranje i razvoj niza organa, uključujući i organe imunog sistema.
Regulacija određenih normalnih fizioloških funkcija, kao što je normalna hematopoeza.
Regulacija odbrambenih reakcija organizma na lokalnom i sistemskom nivou.
Regulacija procesa regeneracije za obnavljanje oštećenih tkiva.
Citokini uključuju interferone, faktore stimulacije kolonija (CSF), hemokine, transformirajuće faktore rasta; faktor tumorske nekroze; interleukine sa istorijski utvrđenim serijskim brojevima i neki drugi. Interleukini, koji imaju serijske brojeve koji počinju od 1, ne pripadaju istoj podgrupi citokina povezanih zajedničkim funkcijama. Oni se, pak, mogu podijeliti na proinflamatorne citokine, faktore rasta i diferencijacije limfocita i pojedinačne regulatorne citokine. Naziv "interleukin" se dodeljuje novootkrivenom posredniku ako su ispunjeni sledeći kriterijumi koje je razvio komitet za nomenklaturu Međunarodne unije imunoloških društava: molekularno kloniranje i ekspresija gena faktora koji se proučava, prisustvo jedinstvenog nukleotida i odgovarajuću sekvencu aminokiselina, i proizvodnju neutralizirajućih monoklonskih antitijela. Osim toga, novu molekulu moraju proizvoditi ćelije imunološkog sistema (limfociti, monociti ili druge vrste bijelih krvnih zrnaca), imati važnu biološku funkciju u regulaciji imunološkog odgovora i imati dodatne funkcije, zbog čega ne može dobiti funkcionalno ime. Konačno, navedena svojstva novog interleukina moraju biti objavljena u recenziranoj naučnoj publikaciji.
Klasifikacija citokina može se izvršiti prema njihovim biohemijskim i biološkim svojstvima, kao i prema tipovima receptora preko kojih citokini vrše svoje biološke funkcije. Klasifikacija citokina prema strukturi (Tabela 1) uzima u obzir ne samo sekvencu aminokiselina, već prvenstveno tercijarnu strukturu proteina, što preciznije odražava evoluciono porijeklo molekula.

). Zbog činjenice da su aktivirali ili modulirali proliferativna svojstva ćelija ove klase, nazvani su imunocitokini. Kada je otkriveno da ova jedinjenja stupaju u interakciju sa više od samo ćelija imunog sistema, njihovo ime je skraćeno na citokine, koji su takođe uključivali faktor koji stimuliše kolonije (CSF) i mnoge druge (videti Vazoaktivni agensi i upala).

Citokini (citokini) [grč. kytos- posuda, ovdje - ćelija i kineo- kretati, ohrabrivati] - velika i raznolika grupa malih (molekularne težine od 8 do 80 kDa) medijatora proteinske prirode - posredni molekuli („komunikacijski proteini“) uključeni u međućelijski prijenos signala uglavnom u imunološkom sistemu. Citokini uključuju faktor nekroze tumora, interferone, niz interleukina, itd. Citokini koje sintetišu limfociti i koji su regulatori proliferacije i diferencijacije, posebno hematopoetske ćelije i ćelije imunog sistema, nazivaju se limfokini. Termin “citokini” predložili su S. Cohen et al. 1974. godine

Sve ćelije imunog sistema imaju specifične funkcije i rade u jasno koordinisanoj interakciji, koju obezbeđuju posebne biološki aktivne supstance – citokini – regulatori imunoloških reakcija. Citokini su specifični proteini uz pomoć kojih različite ćelije imunološkog sistema mogu međusobno razmjenjivati ​​informacije i koordinirati djelovanje. Skup i količine citokina koji djeluju na receptore ćelijske površine - "citokinski milje" - predstavljaju matricu interakcijskih i često promjenjivih signala. Ovi signali su složeni zbog širokog spektra citokinskih receptora i zbog toga što svaki citokin može aktivirati ili potisnuti nekoliko procesa, uključujući vlastitu sintezu i sintezu drugih citokina, kao i formiranje i pojavu citokinskih receptora na površini ćelije. Različita tkiva imaju svoje zdravo „citokinsko okruženje“. Otkriveno je više od stotinu različitih citokina.

Citokini su važan element u interakciji različitih limfocita međusobno i sa fagocitima (slika 4). Pomoću citokina T ćelije pomažu u koordinaciji rada različitih ćelija uključenih u imunološki odgovor.

Od otkrića interleukina 1970-ih, do danas je otkriveno više od stotinu biološki aktivnih supstanci. Različiti citokini regulišu proliferaciju i diferencijaciju imunokompetentnih ćelija. I ako je utjecaj citokina na ove procese prilično dobro proučavan, onda su se relativno nedavno pojavili podaci o učinku citokina na apoptozu. Takođe ih treba uzeti u obzir u kliničkoj upotrebi citokina.

Međućelijska signalizacija u imunološkom sistemu odvija se kroz direktnu kontaktnu interakciju između stanica ili uz pomoć medijatora međućelijskih interakcija. Proučavanjem diferencijacije imunokompetentnih i hematopoetskih ćelija, kao i mehanizama međustanične interakcije koji formiraju imuni odgovor, otkrivena je velika i raznolika grupa rastvorljivih medijatora proteinske prirode - intermedijarnih molekula ("komunikacijskih proteina") uključenih u međućelijski prijenos signala - citokini. Hormoni su općenito isključeni iz ove kategorije na osnovu endokrine (a ne parakrine ili autokrine) prirode njihovog djelovanja. (vidi Citokini: mehanizmi transmisije hormonskog signala). Zajedno sa hormonima i neurotransmiterima, oni čine osnovu hemijskog signalnog jezika kojim se reguliše morfogeneza i regeneracija tkiva u višećelijskom organizmu. Oni igraju centralnu ulogu u pozitivnoj i negativnoj regulaciji imunološkog odgovora. Do danas je više od stotinu citokina otkriveno i proučavano kod ljudi u različitom stepenu, kao što je gore spomenuto, a izvještaji o otkrićima novih se stalno pojavljuju. Za neke su dobijeni genetski modifikovani analozi. Citokini djeluju kroz aktivaciju citokinskih receptora.

Vrlo često se podjela citokina u brojne porodice vrši ne prema njihovim funkcijama, već prema prirodi trodimenzionalne strukture, koja odražava unutargrupnu sličnost u konformaciji i sekvenci aminokiselina specifičnih ćelijskih receptora citokina ( vidi “Receptori za citokine”). Neke od njih proizvode T ćelije (vidi "Citokini koje proizvode T ćelije"). Glavna biološka aktivnost citokina je regulacija imunološkog odgovora u svim fazama njegovog razvoja, u čemu oni imaju centralnu ulogu. Općenito, ova velika grupa endogenih regulatora pruža široku paletu procesa, kao što su:

Indukcija citotoksičnosti u makrofagima,

Mnoge teške bolesti dovode do značajnog povećanja nivoa IL-1 i TNF alfa. Ovi citokini pospješuju aktivaciju fagocita, njihovu migraciju na mjesto upale, kao i oslobađanje inflamatornih medijatora – lipidnih derivata, odnosno prostaglandina E2, tromboksana i faktora aktivacije trombocita. Osim toga, direktno ili indirektno izazivaju dilataciju arteriola, sintezu adhezivnih glikoproteina i aktiviraju T- i B-limfocite. IL-1 pokreće sintezu IL-8, koji potiče hemotaksiju monocita i neutrofila i oslobađanje enzima iz neutrofila. U jetri je smanjena sinteza albumina i povećana sinteza proteina akutne faze upale, uključujući inhibitore proteaze, komponente komplementa, fibrinogen, ceruloplazmin, feritin i haptoglobin. Nivo C-reaktivnog proteina, koji se vezuje za oštećene i mrtve ćelije, kao i neke mikroorganizme, može se povećati 1000 puta. Također je moguće značajno povećanje koncentracije amiloida A u serumu i njegovo taloženje u različitim organima, što dovodi do sekundarne amiloidoze. Najvažniji medijator akutne faze upale je IL-6, iako IL-1 i TNF alfa također mogu uzrokovati opisane promjene u funkciji jetre. IL-1 i TNF alfa međusobno pojačavaju utjecaj na lokalne i opće manifestacije upale, pa kombinacija ova dva citokina, čak i u malim dozama, može uzrokovati zatajenje više organa i upornu arterijsku hipotenziju. Suzbijanje aktivnosti bilo kojeg od njih eliminira ovu interakciju i značajno poboljšava stanje pacijenta. IL-1 jače aktivira T- i B-limfocite na 39*C nego na 37*C. IL-1 i TNF alfa uzrokuju smanjenje čiste tjelesne mase i gubitak apetita, što dovodi do kaheksije tokom produžene groznice. Ovi citokini ulaze u krvotok samo na kratko, ali to je dovoljno da pokrene proizvodnju IL-6. IL-6 je stalno prisutan u krvi, pa je njegova koncentracija u skladu s težinom groznice i drugim manifestacijama infekcije. Međutim, IL-6, za razliku od IL-1 i TNF alfa, ne smatra se smrtonosnim citokinom.

Sažetak. Citokini su mali proteini koji djeluju autokrino (tj. na ćeliju koja ih proizvodi) ili parakrino (na stanice koje se nalaze u blizini). Formiranje i oslobađanje ovih visoko aktivnih molekula je prolazno i ​​strogo regulirano. Citokini, koje sintetišu limfociti i koji su regulatori proliferacije i diferencijacije, posebno hematopoetskih ćelija i ćelija imunog sistema, nazivaju se i limfokini i

Povratak