Uvod
Unatoč dostignućima moderne anestezije, nastavlja se potraga za manje opasnim lijekovima za anesteziju, razvojem različitih opcija za višekomponentnu selektivnu anesteziju, koja može značajno smanjiti njihovu toksičnost i negativne nuspojave.
Kreiranje novog lekovite supstance uključuje 6 faza:
Stvaranje ljekovite supstance korištenjem kompjuterskog modeliranja.
Laboratorijska sinteza.
Bioskrining i pretklinička ispitivanja.
Kliničkim ispitivanjima.
Industrijska proizvodnja.
U posljednje vrijeme kompjutersko modeliranje sve više ulazi u tehnologiju stvaranja novih sintetičkih medicinskih supstanci. Prethodno sprovedeni kompjuterski skrining štedi vreme, materijale i trud tokom otkrivanja analognih lekova. Za predmet istraživanja odabran je lokalni anestetik Dicain, koji ima veći stupanj toksičnosti od svojih analoga, ali nije zamjenjiv u oftalmološkoj i otorinolaringološkoj praksi. Kako bi se smanjio i održao ili pojačao lokalni anestetički učinak, razvijaju se kompozicije koje dodatno sadrže antihistaminike, amino blokatore i adrenalin.
Dikain pripada klasi estera P-aminobenzojeva kiselina (β-dimetilaminoetil ester P-butilaminobenzojeva kiselina hidrohlorid). C-N udaljenost u 2-aminoetanolnoj grupi određuje kontakt molekula dikaina u dvije tačke sa receptorom kroz dipol-dipol i jonske interakcije.
Osnova za modifikaciju molekule dikaina za stvaranje novih anestetika je princip uvođenja hemijskih grupa i fragmenata u postojeći anesteziofor, koji pojačavaju interakciju supstance sa bioreceptorom, smanjuju toksičnost i proizvode metabolite sa pozitivnim farmakološkim dejstvom.
Na osnovu toga, predložili smo sljedeće opcije za nove molekularne strukture:
„Oplemenjujuća“ karboksilna grupa je uvedena u benzenski prsten, a dimetilamino grupa je zamenjena farmakoaktivnijom dietilamino grupom.
Alifatični n-butil radikal je zamijenjen fragmentom adrenalina.
Aromatična baza P-aminobenzojeva kiselina je zamenjena nikotinskom kiselinom.
Benzenski prsten je zamijenjen piperidinskim prstenom, koji je karakterističan za djelotvoran anestetik promedol.
U radu je izvršeno kompjutersko modeliranje svih ovih struktura pomoću programa HyperChem. U kasnijim fazama kompjuterskog dizajna, biološka aktivnost novih anestetika proučavana je pomoću PASS programa.
1. Pregled literature
1.1 Lijekovi
Unatoč ogromnom arsenalu dostupnih lijekova, problem pronalaženja novih visoko učinkovitih lijekova ostaje relevantan. To je zbog nedostatka ili nedovoljne efikasnosti lijekova za liječenje određenih bolesti; prisustvo nuspojava određenih lijekova; ograničenja roka trajanja lijekova; dugi rok trajanja lijekova ili njihovih dozni oblici.
Stvaranje svake nove originalne lekovite supstance rezultat je razvoja fundamentalnih znanja i dostignuća medicinskih, bioloških, hemijskih i drugih nauka, intenzivnih eksperimentalnih istraživanja i ulaganja velikih materijalnih troškova. Uspjesi moderne farmakoterapije rezultat su dubokih teorijskih proučavanja primarnih mehanizama homeostaze, molekularne osnove patoloških procesa, otkrivanja i proučavanja fiziološki aktivnih spojeva (hormona, medijatora, prostaglandina itd.). Razvoj novih hemoterapeutskih sredstava olakšan je napretkom u proučavanju primarnih mehanizama infektivnih procesa i biohemije mikroorganizama.
Lijek je jednokomponentni ili složeni sastav koji ima preventivnu i terapijsku djelotvornost. Ljekovita supstanca je pojedinačni hemijski spoj koji se koristi kao lijek.
Oblik doziranja – fizičko stanje lijek, pogodan za upotrebu.
Lijek je dozirani lijek u doznom obliku primjerenom za individualnu upotrebu i u optimalnom dizajnu sa napomenom o njegovim svojstvima i upotrebi.
Trenutno, svaka potencijalna ljekovita supstanca prolazi kroz 3 faze proučavanja: farmaceutsku, farmakokinetičku i farmakodinamičku.
U farmaceutskoj fazi utvrđuje se blagotvorno djelovanje ljekovite supstance, nakon čega se ona podvrgava pretkliničkom proučavanju drugih pokazatelja. Prije svega, utvrđuje se akutna toksičnost, tj. smrtonosna doza za 50% eksperimentalnih životinja. Subhronična toksičnost se zatim utvrđuje u uslovima dugotrajne (nekoliko meseci) primene leka terapijske doze Oh. Istovremeno se uočavaju moguće nuspojave i patološke promjene u svim sistemima organizma: teratogenost, efekti na reprodukciju i imunološki sistem, embriotoksičnost, mutagenost, kancerogenost, alergenost i druge štetne nuspojave. Nakon ove faze, lijek može biti primljen u klinička ispitivanja.
U drugoj fazi – farmakokinetičkoj – proučava se sudbina lijeka u tijelu: putevi njegove primjene i apsorpcije, distribucija u biofluidima, prodiranje kroz zaštitne barijere, pristup ciljnom organu, putevi i brzina biotransformacije, putevi izlučivanja iz organizma (sa urinom, izmetom, znojem i disanjem).
U trećoj - farmakodinamičkoj - fazi, proučavaju se problemi prepoznavanja ljekovite supstance (ili njenih metabolita) od strane mete i njihove naknadne interakcije. Mete mogu biti organi, tkiva, ćelije, ćelijske membrane, enzimi, nukleinske kiseline, regulatorni molekuli (hormoni, vitamini, neurotransmiteri itd.), kao i bioreceptori. Razmatraju se pitanja strukturne i stereospecifične komplementarnosti interakcionih struktura, funkcionalne i hemijske korespondencije lekovite supstance ili metabolita sa njenim receptorom. Interakcija između ljekovite supstance i receptora ili akceptora, koja dovodi do aktivacije (stimulacije) ili deaktivacije (inhibicije) biocilja i praćena odgovorom tijela u cjelini, uglavnom je osigurana slabim vezama - vodikovim, elektrostatičkim, van der Waals, hidrofobna.
1.2 Kreiranje i istraživanje novih lijekova. Glavni smjer pretraživanja
Stvaranje novih ljekovitih supstanci pokazalo se mogućim na osnovu napretka u oblasti organske i farmaceutske hemije, primjene fizičko-hemijskih metoda, te tehnoloških, biotehnoloških i drugih proučavanja sintetičkih i prirodnih spojeva.
Općeprihvaćena osnova za stvaranje teorije ciljanih pretraga određenih grupa droga je uspostavljanje veza između farmakološko djelovanje i fizičke karakteristike.
Trenutno se potraga za novim lijekovima odvija u sljedećim glavnim područjima.
1. Empirijsko proučavanje jedne ili druge vrste farmakološke aktivnosti različitih supstanci dobijenih hemijskim putem. Ova studija se zasniva na metodi „pokušaja i greške“, u kojoj farmakolozi uzimaju postojeće supstance i pomoću skupa farmakoloških tehnika utvrđuju njihovu pripadnost određenoj farmakološkoj grupi. Zatim se među njima biraju najaktivnije supstance i utvrđuje stepen njihove farmakološke aktivnosti i toksičnosti u poređenju sa postojećim lekovima koji se koriste kao standard.
2. Drugi pravac je odabir jedinjenja sa jednom specifičnom vrstom farmakološke aktivnosti. Ovaj pravac se naziva usmjereno otkrivanje lijekova.
Prednost ovog sistema je brži odabir farmakološki aktivnih supstanci, a nedostatak je nedostatak identifikacije drugih, eventualno vrlo vrijednih vrsta farmakološke aktivnosti.
3. Sljedeći pravac traženja je modifikacija strukture postojećih lijekova. Ovaj put do pronalaženja novih lijekova sada je vrlo čest. Sintetički kemičari zamjenjuju jedan radikal drugim u postojećem spoju i uvode druge u sastav originalne molekule hemijski elementi ili napravite druge modifikacije. Ovaj put vam omogućava da povećate aktivnost lijeka, učinite njegovo djelovanje selektivnijim, a također i smanjite neželjene aspekte djelovanja i njegovu toksičnost.
Ciljana sinteza lekovitih supstanci podrazumeva traženje supstanci sa unapred određenim farmakološka svojstva. U toj klasi se najčešće izvodi sinteza novih struktura sa pretpostavljenom aktivnošću hemijska jedinjenja, gdje su već pronađene tvari koje imaju specifičan smjer djelovanja na dati organ ili tkivo.
Za osnovni kostur željene supstance mogu se odabrati i one klase hemijskih jedinjenja, koje uključuju prirodne supstance uključene u obavljanje telesnih funkcija. Ciljana sinteza farmakoloških supstanci je teže izvodljiva u novim kemijskim klasama spojeva zbog nedostatka potrebnih početnih informacija o odnosu između farmakološke aktivnosti i strukture tvari. U tom slučaju su potrebni podaci o prednostima supstance ili elementa.
Zatim se odabranom osnovnom skeletu supstance dodaju različiti radikali, koji će pospješiti otapanje tvari u lipidima i vodi. Preporučljivo je sintetiziranu strukturu učiniti topljivom i u vodi i u mastima kako bi se apsorbirala u krv, iz nje prošla kroz krvno-tkivne barijere u tkiva i stanice, a zatim stupila u kontakt sa ćelijske membrane ili prodre kroz njih u ćeliju i povežu se s molekulima jezgra i citosola.
Ciljana sinteza ljekovitih supstanci postaje uspješna kada je moguće pronaći strukturu koja će po veličini, obliku, prostornom položaju, elektron-protonskim svojstvima i nizu drugih fizičko-hemijskih parametara odgovarati živoj strukturi koju treba regulirati.
Ciljana sinteza supstanci ne teži samo praktičnom cilju – dobijanju novih ljekovitih supstanci sa željenim farmakološkim i biološkim svojstvima, već je i jedna od metoda za razumijevanje općih i posebnih obrazaca životnih procesa. Za izgradnju teorijskih generalizacija potrebno je dalje proučavati sve fizičko-hemijske karakteristike molekule i razjasniti odlučujuće promjene u njegovoj strukturi koje određuju prijelaz s jedne vrste aktivnosti na drugu.
Formulacija kombinovanih lijekova jedan je od najefikasnijih načina za pronalaženje novih lijekova. Principi na osnovu kojih se formuliraju višekomponentni lijekovi mogu biti različiti i mijenjati se zajedno sa metodologijom farmakologije. Razvijeni su osnovni principi i pravila za pripremu kombinovanih proizvoda.
Najčešće kombinirani lijekovi uključuju ljekovite tvari koje utječu na etiologiju bolesti i glavne karike u patogenezi bolesti. Kombinirani lijek obično uključuje ljekovite tvari u malim ili srednjim dozama ako između njih postoje fenomeni međusobnog pojačavanja djelovanja (potenciranje ili sumiranje).
Kombinirani lijekovi, formulirani uzimajući u obzir ove racionalne principe, odlikuju se činjenicom da uzrokuju značajan terapeutski učinak u nedostatku ili minimalnom broju negativnih učinaka. Njihovo posljednje svojstvo je zbog uvođenja malih doza pojedinačnih sastojaka. Značajna prednost malih doza je da ne remete prirodne zaštitne ili kompenzacijske mehanizme tijela.
Kombinovani preparati su takođe formulisani na principu uključivanja dodatnih sastojaka koji eliminišu negativne efekte glavne supstance.
Kombinovani preparati su formulisani sa uključivanjem različitih korektivnih sredstava koja eliminišu neželjena svojstva glavnih lekovitih supstanci (miris, ukus, nadražaj) ili regulišu brzinu oslobađanja lekovite supstance iz doznog oblika ili brzinu njene apsorpcije u krv.
Racionalna formulacija kombiniranih lijekova omogućuje namjensko povećanje farmakoterapijskog učinka i uklanjanje ili smanjenje mogućih negativnih aspekata djelovanja lijekova na tijelo.
Prilikom kombiniranja lijekova, pojedinačne komponente moraju biti međusobno kompatibilne u fizičko-hemijskom, farmakodinamičkom i farmakokinetičkom smislu.
Izvori za nabavku lijekova mogu biti:
Proizvodi hemijske sinteze. Trenutno se većina lijekova dobiva na ovaj način. Postoji nekoliko načina za pronalaženje lijekova među proizvodima kemijske sinteze:
Farmakološki skrining to ekran– prosijati). Metoda traženja supstanci određene vrste farmakološke aktivnosti među raznim kemijskim spojevima koje su sintetizirali kemičari po posebnoj narudžbi. Farmakološki skrining prvi je koristio njemački naučnik Domagk, koji je radio u hemijskom koncernu IG-FI i izvršio pretragu antimikrobna sredstva među spojevima sintetiziranim za bojenje tkanina. Utvrđeno je da jedna od ovih boja, crveni streptocid, ima antimikrobni učinak. Tako su otkriveni sulfonamidni lijekovi. Provođenje skrininga je izuzetno dugotrajan i skup proces: da bi otkrio jedan lijek, istraživač mora testirati nekoliko stotina ili hiljada jedinjenja. Tako je Paul Ehrlich, tražeći antisifilitičke lijekove, proučavao oko 1000 organskih spojeva arsena i bizmuta, a samo se 606. lijek, salvarsan, pokazao prilično učinkovitim. Trenutno je za provođenje skrininga potrebno sintetizirati najmanje 10.000 početnih spojeva kako bismo bili sigurni da među njima postoji jedan (!) potencijalno efikasan lijek.
Dizajn molekularnog lijeka. Izrada skenirajuće tomografije i rendgenske strukturne analize, razvoj kompjuterska tehnologija omogućilo je dobijanje trodimenzionalnih slika aktivnih centara receptora i enzima i odabir molekula za njih, čija konfiguracija tačno odgovara njihovom obliku. Molekularni inženjering ne zahteva sintetizaciju hiljada jedinjenja i njihovo testiranje. Istraživač odmah stvara nekoliko molekula koji su idealno prilagođeni biološkom supstratu. Međutim, po svojoj ekonomskoj cijeni, ova metoda nije inferiorna od skrininga. Inhibitori neuraminidaze su dobijeni metodom molekularnog dizajna - novu grupu antivirusni lijekovi.
Reprodukcija hranljivih materija. Na taj način su dobijeni medijatori - adrenalin, norepinefrin, prostaglandini; lijekovi s djelovanjem hormona hipofize (oksitocin, vazopresin), štitne žlijezde, nadbubrežne žlijezde.
Ciljana modifikacija molekula sa već poznatom aktivnošću. Na primjer, utvrđeno je da uvođenje atoma fluora u molekule lijeka, u pravilu, povećava njihovu aktivnost. Fluorizacijom kortizola stvoreni su moćni glukokortikoidni lekovi, a fluorisanjem kinolona najaktivniji antimikrobni agensi, fluorokinoloni.
Sinteza farmakološki aktivnih metabolita. Proučavanjem metabolizma lijeka za smirenje diazepama, ustanovljeno je da u jetri stvara supstancu s umirujućim djelovanjem - oksazepam. Trenutno se oksazepam sintetizira i oslobađa kao poseban lijek.
Slučajni nalazi (“serendipite” metoda). Metoda je dobila ime po bajci Horace Walpolea “Tri princeze iz Serendipea”. Ove sestre su često dolazile do uspješnih otkrića i same pronalazile rješenja za probleme bez posebnog smisla. Primjer „sretnog“ prijema lijeka je stvaranje penicilina, koji se dogodio uglavnom zbog činjenice da je A. Fleming slučajno skrenuo pažnju na činjenicu da su mikroorganizmi umrli u pljesnivoj šolji zaboravljenoj u termostatu na Božić. Ponekad su slučajna otkrića nastala kao rezultat greške. Na primjer, pogrešno vjerujući da je antikonvulzivni učinak fenitoina posljedica činjenice da je on antagonist folne kiseline, zaposlenici GlaxoWellcomea zabrinuti su za sintetizirani lamotrigin, novi antikonvulziv. Međutim, pokazalo se da, prvo, učinak fenitoina nije povezan s folnom kiselinom, a drugo, sam lamotrigin ne ometa metabolizam folata.
Komponente biljnih sirovina. Mnoge biljke sadrže tvari koje imaju korisna farmakološka svojstva, a otkrivanje sve više novih spojeva traje do danas. Poznati primjeri lijekova dobivenih iz ljekovitog biljnog materijala je morfij, izoliran iz opijumskog maka ( Papaver somniferum), atropin dobijen iz beladone ( Atropa belladonna).
Životinjska tkiva. Neki hormonski lekovi se dobijaju iz životinjskih tkiva - insulin iz tkiva pankreasa svinja, estrogeni iz urina pastuva, FSH iz urina žena.
Proizvodi vitalne aktivnosti mikroorganizama. Brojni antibiotici i lijekovi za liječenje ateroskleroze iz grupe statina dobivaju se iz tečnosti kulture različitih gljivica i bakterija.
Mineralne sirovine. Vazelin se dobija od nusproizvoda prerade nafte i koristi se kao podloga za mast.
Svaki lek, pre nego što počne da se koristi u praktičnoj medicini, mora da prođe određenu proceduru proučavanja i registracije, koja bi garantovala, s jedne strane, efikasnost leka u lečenju date patologije, as druge strane, njegovu sigurnost. Uvođenje lijekova podijeljeno je u nekoliko faza (vidi tabelu 1).
Dijagram 2 prikazuje glavne faze kretanja lijeka u procesu njegovog razvoja i proučavanja. Nakon završetka III faze kliničkih ispitivanja, dokumentaciju ponovo prima Farmakološki komitet (obim kompletnog dosijea može biti do 1 milion stranica) i u roku od 1-2 godine se upisuje u Državni registar lijekova i medicinskih proizvoda. Tek nakon toga farmaceutski koncern ima pravo započeti industrijsku proizvodnju lijeka i njegovu distribuciju kroz ljekarnički lanac.
Tabela 1. Kratak opis glavnih faza u razvoju novih lijekova.
|
Stage |
kratak opis |
|
Pretklinička ispitivanja (4 godine) Nakon završetka, materijali se prenose na ispitivanje Farmakološkom komitetu, koji ovlašćuje provođenje kliničkih ispitivanja. |
In vitro istraživanje i stvaranje ljekovite tvari; Studije na životinjama (najmanje 2 vrste, od kojih jedna nije glodar). istraživački program: Farmakološki profil lijeka (mehanizam djelovanja, farmakološki efekti i njihova selektivnost); Akutna i kronična toksičnost lijekova; Teratogeni učinak (nenaslijeđeni defekti u potomstvu); Mutageno djelovanje (naslijeđeni defekti u potomstvu); Karcinogeno dejstvo (tumorska transformacija ćelija). |
|
Klinička ispitivanja (8-9 godina) Uključuje 3 faze. Nakon završetka svake faze, dokumentaciju pregledava Farmakološka komisija. Lijek se može povući u bilo kojoj fazi. |
FAZA I. DA LI JE SUPSTANCA SIGURNA? Farmakokinetika i ovisnost djelovanja lijeka o njegovoj dozi proučavana je kod malog broja (20-50 ljudi) zdravih dobrovoljaca. FAZA II. DA LI SUPSTANCA IMA DEJSTVO NA TELO PACIJENTA? Izvodi se na ograničenom broju pacijenata (100-300 osoba). Utvrđuje se podnošljivost terapijskih doza od strane bolesne osobe i očekivani neželjeni efekti. FAZA III. DA LI JE SUPSTANCA EFIKASNA? Nastupi dalje veliki broj pacijenata (najmanje 1.000-5.000 ljudi). Odredite težinu efekta, razjasnite neželjene efekte. |
Šema 2. Glavne faze istraživanja i implementacije lijeka u medicinska praksa.
Međutim, paralelno sa prodajom lijeka, farmaceutski koncern organizira klinička ispitivanja faze IV (postmarketinške studije). Svrha ove faze je identificiranje rijetkih, ali potencijalno opasnih štetnih učinaka lijeka. Učesnici u ovoj fazi su svi praktičari koji propisuju lijek i pacijent koji ga koristi. Ako se otkriju ozbiljni nedostaci, lijek može biti povučen od strane kompanije. Na primjer, nakon što je novi fluorokinolon treće generacije, grepafloksacin, uspješno prošao sve faze testiranja i krenuo u prodaju, proizvođač je opozvao lijek manje od godinu dana kasnije. Postmarketinške studije su otkrile da grepafloksacin može biti uzrok fatalnih aritmija.
Prilikom organizovanja i provođenja kliničkih ispitivanja moraju biti ispunjeni sljedeći zahtjevi:
Studija mora biti kontrolisana – tj. Paralelno sa grupom koja prima ispitivani lijek, treba regrutirati grupu koja prima standardni komparativni lijek (pozitivna kontrola) ili neaktivan lijek koji površno oponaša ispitivani lijek (placebo kontrola). Ovo je neophodno kako bi se eliminisao element samosugestije pri liječenju ovim lijekom. U zavisnosti od vrste kontrole, postoje:
Pojedinačno slijepa studija: pacijent ne zna da li uzima novi lijek ili kontrolni lijek (placebo).
Dvostruko slijepa studija: i pacijent i liječnik koji izdaje lijekove i procjenjuje njihov učinak ne znaju da li pacijent prima novi lijek ili kontrolni lijek. Samo direktor studije ima informaciju o tome.
Trostruko slijepa studija: Ni pacijent, ni doktor, ni direktor studije ne znaju koja grupa prima novi lijek, a koja kontrolnu. Informacije o tome su dostupne od nezavisnog posmatrača.
Studija mora biti randomizirana – tj. homogenu grupu pacijenata treba nasumično podijeliti u eksperimentalnu i kontrolnu grupu.
Istraživanje mora biti organizirano u skladu sa svim etičkim standardima i principima navedenim u Helsinškoj deklaraciji.
Napredak farmakologije karakterizira kontinuirana potraga i stvaranje novih, aktivnijih i sigurnijih lijekova. Njihov put od hemijskog jedinjenja do leka prikazan je na dijagramu.
Redoslijed stvaranja i uvođenja lijekova. Bilješka. Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije - Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije
U posljednje vrijeme fundamentalna istraživanja postaju sve važnija u dobivanju novih lijekova. Oni se ne tiču samo hemijske (teorijske hemije, fizičke hemije, itd.), već i čisto biološki problemi. Uspjesi molekularne biologije, molekularne genetike i molekularne farmakologije počeli su značajno utjecati na takav primijenjeni aspekt farmakologije kao što je stvaranje novih lijekova. Zaista, otkriće mnogih endogenih liganada, sekundarnih transmitera, presinaptičkih receptora, neuromodulatora, izolacija pojedinačnih receptora, razvoj metoda za proučavanje funkcije jonski kanali i vezivanje supstanci za receptore, napredak u genetskom inženjeringu, itd. - sve je to odigralo odlučujuću ulogu u određivanju najperspektivnijih pravaca za dizajn novih lekova.
Očigledan je veliki značaj farmakodinamičkih istraživanja za rješavanje primijenjenih problema savremene farmakologije. Dakle, otkriće mehanizma djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova iz temelja je promijenilo način traženja i evaluacije takvih lijekova. Novi pravac u farmakologiji povezan je sa izolacijom, opsežnim istraživanjem i uvođenjem prostaglandina u medicinsku praksu. Otkriće prostaciklin-tromboksanskog sistema bilo je ozbiljno naučne osnove za ciljanu pretragu i praktičnu upotrebu antitrombocitnih sredstava. Oslobađanje enkefalina i endorfina stimuliralo je istraživanja o sintezi i proučavanju opioidnih peptida različitog spektra receptorskog djelovanja. Uspostavljanje uloge protonske pumpe u izlučivanju hlorovodonične kiseline iz želuca dovelo je do stvaranja do sada nepoznatih lekova – inhibitora protonske pumpe. Otkriće endotelnog relaksirajućeg faktora (NO) omogućilo je da se objasni mehanizam vazodilatatornog dejstva m-kolinomimetika. Ovi radovi su takođe doprineli rasvetljavanju mehanizma vazodilatacionog dejstva nitroglicerina i natrijum nitroprusida, što je važno za dalja potraga za novim fiziološki aktivnim jedinjenjima. Proučavanje mehanizama fibrinolize omogućilo je stvaranje vrijednog selektivnog fibrinolitika - tkivnog aktivatora profibrinolizina. Može se navesti mnogo takvih primjera.
Stvaranje lijekova obično počinje istraživanjem hemičara i farmakologa, čija je kreativna suradnja osnova za “dizajn” novih lijekova.
Upute za traženje novih lijekova
I. Hemijska sinteza lijekova
A. Usmjerena sinteza:
1) reprodukcija hranljivih materija;
2) stvaranje antimetabolita;
3) modifikacija molekula jedinjenja sa poznatom biološkom aktivnošću;
4) proučavanje strukture supstrata sa kojim je lek u interakciji;
5) kombinacija fragmenata struktura dva jedinjenja sa potrebnim svojstvima;
6) sinteza zasnovana na proučavanju hemijskih transformacija supstanci u organizmu (prolekovi; agensi koji utiču na mehanizme biotransformacije supstanci).
B. Empirijski put:
1) slučajni nalazi;
2) skrining.
II. Dobivanje lijekova iz ljekovitih sirovina i izolacija pojedinačnih supstanci:
1) životinjskog porekla;
2) biljnog porekla;
3) od minerala.
III. Izolacija ljekovitih supstanci koje su otpadni produkti gljivica i mikroorganizama; biotehnologija(ćelijski i genetski inženjering)
Kao što je već napomenuto, lijekovi se trenutno dobivaju uglavnom kemijskom sintezom. Jedan od važnih načina usmjerene sinteze je reprodukcija hranjivih tvari nastalih u živim organizmima. Na primjer, adrenalin, norepinefrin, Y-aminobutirna kiselina, prostaglandini, niz hormona i drugih fiziološki aktivnih spojeva.
Potraga za antimetabolitima (antagonistima prirodnih metabolita) dovela je i do razvoja novih lijekova. Princip stvaranja antimetabolita je sinteza strukturnih analoga prirodnih metabolita koji imaju suprotan učinak od metabolita. Na primjer, antibakterijski agensi sulfonamidi su po strukturi slični para-aminobenzovoj kiselini (vidi dolje), koja je neophodna za život mikroorganizama, i njeni su antimetaboliti. Promjenom strukture fragmenata molekule acetilholina moguće je dobiti i njegove antagoniste. Ispod
Prikazana je struktura acetilholina i njegovog antagonista, blokatora ganglija higronija. U oba slučaja postoji jasna strukturna analogija u svakom paru spojeva.
Jedan od najčešćih načina za pronalaženje novih lijekova je hemijska modifikacija jedinjenja sa poznatom biološkom aktivnošću. Glavni zadatak takvih istraživanja je stvaranje novih lijekova (aktivnijih, manje toksičnih) koji su povoljniji u odnosu na već poznate. Polazna jedinjenja mogu biti prirodne supstance biljnog i životinjskog porekla, kao i sintetičke supstance. Dakle, na bazi hidrokortizona koji proizvodi kora nadbubrežne žlijezde, sintetizirano je mnogo značajno aktivnijih glukokortikoida, koji imaju manji učinak na metabolizam vode i soli od njihovog prototipa. Poznate su stotine sintetiziranih sulfonamida, barbiturata i drugih spojeva, od kojih su u medicinsku praksu uvedene samo pojedinačne tvari čija struktura daje potrebna farmakoterapijska svojstva. Ovakva istraživanja niza jedinjenja imaju za cilj i rješavanje jednog od glavnih problema farmakologije - rasvjetljavanje odnosa između hemijske strukture supstanci, njihovih fizičko-hemijskih svojstava i biološke aktivnosti. Uspostavljanje takvih obrazaca omogućava ciljaniju sintezu lijekova. U ovom slučaju, važno je saznati koje hemijske grupe i strukturne karakteristike određuju glavne efekte ispitivanih supstanci.
IN poslednjih godina Pojavili su se novi pristupi stvaranju lijekova. Osnova nije biološki aktivna supstanca, kao što je to ranije urađeno, već supstrat sa kojim je u interakciji (receptor, enzim itd.). Za takve studije potrebni su najdetaljniji podaci o trodimenzionalnoj strukturi onih makromolekula koje su glavna „meta“ za lijek. Trenutno postoji banka takvih podataka, uključujući značajan broj enzima i nukleinskih kiselina. Brojni faktori su doprinijeli napretku u ovom pravcu. Prije svega, poboljšana je analiza difrakcije rendgenskih zraka i razvijena spektroskopija bazirana na nuklearnoj magnetnoj rezonanciji. Poslednji metod otvorio fundamentalno nove mogućnosti, jer je omogućio uspostavljanje trodimenzionalne strukture tvari u otopini, odnosno u nekristalnom stanju. Druga značajna stvar je da je uz pomoć genetskog inženjeringa bilo moguće dobiti dovoljnu količinu supstrata za detaljna hemijska i fizičko-hemijska istraživanja.
Koristeći dostupne podatke o svojstvima mnogih makromolekula, moguće je kompjuterski simulirati njihovu strukturu. Ovo daje jasnu ideju o geometriji ne samo cijele molekule, već i njenih aktivnih centara koji su u interakciji s ligandima. Proučavaju se karakteristike topografije površine
Otkrivanje novih lijekova na primjeru tubokurarina
Rice. I.8. (I-IV) Dobivanje lijekova iz biljnog materijala i stvaranje njihovih sintetičkih supstituta (na primjeru lijekova sličnih kurareu). A, b - biljke iz kojih se dobija kurare; c - sušene posude za bundeve sa kurareom i indijanskim lovačkim alatima; d - lov sa curareom. Indijanci su stavljali male lagane strelice sa vrhovima podmazanim kurareom u dugačke cijevi (puhalice); energičnim izdahom, lovac je poslao strijelu na metu; Curare je apsorbiran od mjesta gdje je strijela pogodila, došlo je do paralize mišića i životinja je postala plijen lovaca.
I. Porijeklom iz više biljaka južna amerika Indijanci su izolovali otrov za strelu - curare, koji izaziva paralizu skeletnih mišića.
II. Godine 1935. ustanovljena je hemijska struktura jednog od glavnih alkaloida kurarea, tubokurarina.
III. U medicini je 1942. godine počeo da se koristi pročišćeni kurare koji sadrži mešavinu alkaloida (lekovi kurarin, intokostrin). Tada su počeli da koriste rastvor alkaloida tubokurarin hlorida (lek poznat i kao „tubarin“). Tubokurarin hlorid se koristi za opuštanje skeletnih mišića tokom hirurških operacija.
IV. Nakon toga su dobijeni mnogi sintetički lijekovi slični kurareu. Prilikom njihovog kreiranja polazili smo od strukture tubokurarin klorida, koji ima 2 kationska centra (N+-N+), smještena na određenoj udaljenosti jedan od drugog, supstrata, prirode njegovih strukturnih elemenata i mogući tipovi interatomska interakcija sa endogenim supstancama ili ksenobioticima. S druge strane, kompjutersko modeliranje molekula, korištenje grafičkih sistema i odgovarajućih statističkih metoda omogućavaju da se dobije prilično potpuna slika o trodimenzionalnoj strukturi farmakoloških supstanci i distribuciji njihovih elektronskih polja. Takve sažete informacije o fiziološkim aktivne supstance i supstrat treba da olakša efikasan dizajn potencijalnih liganada sa visokom komplementarnošću i afinitetom. Do sada se o takvim prilikama moglo samo sanjati, ali sada to postaje stvarnost.
Novi smjerovi za otkrivanje lijekova
Genetski inženjering otvara dodatne mogućnosti za proučavanje značaja pojedinih komponenti receptora za njihovo specifično vezivanje za agoniste ili antagoniste. Ove metode omogućavaju stvaranje kompleksa s pojedinačnim podjedinicama receptora, supstrata bez navodnih mjesta vezivanja liganda, proteinskih struktura s poremećenim sastavom ili sekvencom aminokiselina, itd.
Nema sumnje da smo na pragu fundamentalnih promjena u taktici stvaranja novih lijekova.
Pažnju privlači mogućnost stvaranja novih lijekova na temelju proučavanja njihovih kemijskih transformacija u tijelu. Ove studije se razvijaju u dva pravca.
Prvi pravac se odnosi na stvaranje prolekova. Oni su ili kompleksi "supstanca-nosač-aktivna supstanca" ili su bioprekursori.
Prilikom stvaranja kompleksa „supstanca-nosač-aktivna tvar” najčešće se misli na usmjereni transport. "Tvar nosilac" je obično povezana sa aktivnom supstancom preko kovalentnih veza. Aktivni spoj se oslobađa pod utjecajem odgovarajućih enzima na mjestu djelovanja tvari. Poželjno je da ciljna ćelija prepozna nosioca. U ovom slučaju može se postići značajna selektivnost djelovanja.
Funkciju nosača mogu obavljati proteini, peptidi i druga jedinjenja. Na primjer, moguće je dobiti monoklonska antitijela na specifične antigene epitela mliječne žlijezde. Takva antitijela u kombinaciji s lijekovima protiv blastoma očito se mogu testirati u liječenju diseminiranog raka dojke. Od peptidnih hormona, beta-melanotropin, koji prepoznaju maligne ćelije melanoma, interesantan je kao nosač. Glikoproteini mogu djelovati prilično selektivno s hepatocitima i nekim ćelijama hepatoma.
Selektivna ekspanzija bubrežnih sudova primećeno kada se koristi Y-glutamil-DOPA, koji prolazi kroz metaboličke transformacije u bubrezima, što dovodi do oslobađanja dopamina.
Ponekad se "supstancije nosača" koriste za transport lijekova kroz biološke membrane. Dakle, poznato je da se ampicilin slabo apsorbira iz crijeva (oko 40%). Njegov esterifikovani lipofilni prolijek, bakampicilin, se apsorbira iz probavni trakt za 98-99%. Bakampicilin je sam po sebi neaktivan; antimikrobna aktivnost se manifestira samo kada se ampicilin cijepa esteraze u krvnom serumu.
Da bi lakše prolazio biološke barijere Obično se koriste lipofilna jedinjenja. Uz već dat primjer, možemo spomenuti cetil ester Y-aminobuterne kiseline (GABA), koji za razliku od GABA lako prodire u moždano tkivo. Dobro prolazi rožnjače oči farmakološki inertni dipivalin ester adrenalina. U tkivima oka prolazi kroz enzimsku hidrolizu, što dovodi do lokalnog stvaranja adrenalina. U tom smislu, dipivalin estar epinefrina, nazvan dipivefrin, bio je efikasan u liječenju glaukoma.
Druga vrsta prolijeka naziva se bioprekursori (ili metabolički prekursori). Za razliku od kompleksa "nosač - aktivna supstanca", zasnovanog na privremenom povezivanju obe komponente, bioprekursor je novi Hemijska supstanca. U tijelu se iz njega formira još jedno jedinjenje - metabolit, koji je aktivna tvar. Dobro su poznati primjeri stvaranja aktivnih metabolita u organizmu (prontozil-sulfanilamid, imipramin-desmetilimipramin, L-DOPA-dopamin, itd.). Po istom principu sintetiziran je pro-2-PAM, koji, za razliku od 2-PAM, dobro prodire u centralni nervni sistem, gdje se oslobađa aktivni reaktivator acetilholinesteraze 2-PAM.
Osim povećanja selektivnosti djelovanja, povećanja lipofilnosti i, shodno tome, bioraspoloživosti, prolijekovi se mogu koristiti za stvaranje lijekova topivih u vodi (za parenteralna primena), kao i za uklanjanje nepoželjnih organoleptičkih i fizička i hemijska svojstva.
Drugi pravac zasnovan na istraživanju biotransformacija supstanci, uključuje proučavanje mehanizama njihovih hemijskih transformacija. Poznavanje enzimskih procesa koji osiguravaju metabolizam supstanci omogućavaju stvaranje lijekova koji mijenjaju aktivnost enzima. Na primjer, sintetizirani su inhibitori acetilholinesteraze (prozerin i drugi antiholinesterazni lijekovi) koji pojačavaju i produžavaju djelovanje prirodnog medijatora acetilholina. Dobijeni su i inhibitori enzima MAO koji je uključen u inaktivaciju norepinefrina, dopamina i serotonina (tu spadaju antidepresiv nialamid itd.). Poznate su supstance koje indukuju (jačaju) sintezu enzima uključenih u procese detoksikacije hemijskih jedinjenja (na primer, fenobarbitala).
Osim usmjerene sinteze, empirijski put za dobivanje lijekova i dalje ima određenu važnost. Brojni lijekovi uvedeni su u medicinsku praksu kao rezultat slučajnih otkrića. Dakle, smanjenje nivoa šećera u krvi utvrđeno upotrebom sulfonamida dovelo je do sinteze njihovih derivata sa izraženim hipoglikemijskim svojstvima. Danas se široko koriste u liječenju dijabetes melitus(butamid i slični lijekovi). Efekat teturama (antabuse), koji se koristi u lečenju alkoholizma, takođe je slučajno otkriven u vezi sa njegovom upotrebom u industrijska proizvodnja u proizvodnji gume.
Jedna vrsta empirijskog pretraživanja je skrining. U ovom slučaju, bilo koja hemijska jedinjenja koja takođe mogu biti namenjena u nemedicinske svrhe se testiraju na biološku aktivnost korišćenjem različitih tehnika. Skrining je veoma radno intenzivan i neefikasan način empirijskog traženja lekovitih supstanci. Međutim, ponekad je to neizbježno, posebno ako se istražuje nova klasa hemijska jedinjenja čija je svojstva, na osnovu njihove strukture, teško predvideti.
U arsenalu lijekova, pored sintetičke droge, značajno mesto zauzimaju preparati i pojedinačne supstance iz lekovitih sirovina (biljnog, životinjskog porekla i od minerala. Na taj način se dobijaju mnogi lekovi u širokoj upotrebi ne samo u obliku manje ili više prečišćenih preparata (galenski, novogalenski, organopreparati), ali iu obliku pojedinačnih hemijskih jedinjenja (alkaloidi, glikozidi). Tako se iz opijuma izoluju alkaloidi morfin, kodein, papaverin, iz rauvolfije serpentina izoluju se rezerpin, a iz digitalisa izoluju se srčani glikozidi digitoksin, digoksin. endokrine žlezde- hormoni.
Preparati prirodnog porekla
| Droga | Glavna medicinska upotreba | Izvor prijema |
| Pilokarpin | Za smanjenje intraokularni pritisak za glaukom | Biljke |
| Atropin | Antispazmodik, midriatičan | |
| Morfijum | Analgetik | |
| Kodein | Antitusivno | |
| Digoksin | Kardiotonic | |
| Kinin | Antimalarijski | |
| Vincristine | Antitumorsko sredstvo | |
| Penicilin | Antibiotik | mikroorganizmi, |
| Tetraciklin | Antibiotik | |
| Lovastatin | Sredstvo za snižavanje lipida | |
| Ciklosporin A | Imunosupresiv | |
| Actinomycin | Antitumorsko sredstvo | |
| doksorubicin | Antitumorsko sredstvo | |
| Insulin | Antidijabetički agens | Životinjsko tkivo Morski organizmi |
| Paratiroidin | Sa insuficijencijom paratireoidnih žlijezda | |
| Pankreatin | Digestivni enzim | |
| Cytarabin | Antileukemijsko sredstvo |
Biotehnologije u stvaranju novih lijekova
Neke ljekovite tvari su otpadni produkti gljivica i mikroorganizama.
Uspješan razvoj ovog puta doveo je do stvaranja moderne biotehnologije, koja je postavila temelje za stvaranje nove generacije lijekova. Farmaceutska industrija već prolazi kroz velike promjene, a to se i očekuje u bliskoj budućnosti radikalne promjene. To je zbog brzog razvoja biotehnologije. U principu, biotehnologija je poznata odavno. Već 40-ih godina dvadesetog veka. počeo proizvoditi penicilin fermentacijom iz kulture određenih vrsta plijesni penicillium. Ova tehnologija je također korištena u biosintezi drugih antibiotika. Međutim, sredinom 70-ih bilo je iznenadni skok u razvoju biotehnologije. To je zbog dva velika otkrića: razvoja tehnologije hibridoma (ćelijski inženjering) i metode rekombinantne DNK (genetski inženjering), koja su odredila napredak moderne biotehnologije.
Biotehnologija je multidisciplina u čijem razvoju molekularna biologija igra glavnu ulogu, uključujući molekularnu genetiku, imunologiju, različite oblasti hemije i niz tehničkih disciplina. Osnovni sadržaj biotehnologije je upotreba bioloških sistema i procesa u industriji. Obično se za dobivanje potrebnih spojeva koriste mikroorganizmi, ćelijske kulture, biljna i životinjska tkiva.
Na bazi biotehnologije stvoreno je na desetine novih lijekova. Tako je dobijen ljudski insulin; hormon rasta; interferoni; interleukin-2; faktori rasta koji regulišu hematopoezu - eritropoetin, filgrastim, molgramostim; antikoagulant lepirudin (rekombinantna verzija hirudina); fibrinolitička urokinaza; tkivni aktivator profibrinolizin alteplaze; antileukemijski lijek L-asparaginaza i mnogi drugi.
Takođe od velikog interesovanja su monoklonska antitela, koji se može koristiti u liječenju tumora (npr. lijek ove grupe, trastuzumab, efikasan je za rak dojke, a rituksimab za limfogranulomatozu). Grupa monoklonskih antitela takođe uključuje antiagregacioni agens abciksimab. Osim toga, monoklonska antitijela se koriste kao antidoti, posebno za intoksikaciju digoksinom i drugim srčanim glikozidima. Jedan takav antidot dostupan je pod imenom Digoksin immune fab (Digibind).
Sasvim je očigledno da su uloga i izgledi biotehnologije u odnosu na stvaranje novih generacija lijekova vrlo veliki.
Proučavanje ljekovitih svojstava
U farmakološkoj studiji potencijalnih lijekova detaljno se proučava farmakodinamika supstanci: njihova specifična aktivnost, trajanje djelovanja, mehanizam i lokalizacija djelovanja. Važan aspekt Istraživanja su farmakokinetika supstanci: apsorpcija, distribucija i transformacija u organizmu, kao i putevi izlučivanja. Posebna pažnja posvećena je nuspojavama, toksičnosti pojedinačne doze i dugotrajna upotreba, teratogenost, kancerogenost, mutagenost. Potrebno je uporediti nove supstance sa poznatim lekovima istih grupa. U farmakološkoj proceni jedinjenja koriste se različite fiziološke, biohemijske, biofizičke, morfološke i druge metode istraživanja.
Od velikog značaja je proučavanje efikasnosti supstanci sa odgovarajućim patološka stanja(eksperimentalna farmakoterapija). dakle, terapeutski efekat antimikrobne supstance se ispituju na životinjama zaraženim uzročnicima određenih infekcija, antiblastomski lekovi - na životinjama sa eksperimentalnim i spontanim tumorima. Osim toga, poželjno je imati informacije o posebnostima djelovanja tvari na pozadini onih patoloških stanja u kojima se mogu koristiti (na primjer, ateroskleroza, infarkt miokarda, upala). Ovaj smjer, kao što je već rečeno, nazvan je „patološka farmakologija“. Nažalost, postojeći eksperimentalni modeli rijetko u potpunosti odgovaraju onome što se opaža na klinici. Ipak, oni u određenoj mjeri oponašaju uvjete pod kojima se lijekovi propisuju i na taj način približavaju eksperimentalnu farmakologiju praktičnoj medicini.
Rezultati istraživanja supstanci koje obećavaju kao lijekovi prenose se u Farmakološki komitet Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, koji uključuje stručnjake različitih specijalnosti (uglavnom farmakolozi i kliničari). Ako Farmakološki komitet smatra da su provedena eksperimentalna istraživanja iscrpna, predloženi spoj se prenosi u klinike koje imaju potrebno iskustvo u proučavanju ljekovitih supstanci. Ovo je veoma važna faza, budući da kliničari imaju posljednju riječ u procjeni novih lijekova. Veliku ulogu u ovim studijama imaju klinički farmakolozi, čiji je osnovni zadatak kliničko proučavanje farmakokinetike i farmakodinamike ljekovitih supstanci, uključujući i nove lijekove, te na osnovu toga razvoj najefikasnijih i bezopasnih metoda za njihovu primjenu.
Klinička ispitivanja novih lijekova
At klinička ispitivanja novih lijekova treba da se zasniva na brojnim principima (Tabela I.3). Prije svega, potrebno ih je proučavati na velikom broju pacijenata. U mnogim zemljama tome često prethodi testiranje na zdravim ljudima (volonteri). Veoma je važno da se svaka nova supstanca uporedi sa poznatim lekovima iste grupe (na primer, opioidni analgetici - sa morfijumom, srčani glikozidi - sa strofantinom i glikozidima digitalisa). Novi lijek se mora razlikovati od postojećih na bolje.
Tabela I.3. Principi kliničkog istraživanja novih lijekova (njihova farmakoterapijska učinkovitost, nuspojava i toksičnost)
Prilikom kliničkog ispitivanja tvari potrebno je koristiti objektivne metode za kvantificiranje uočenih učinaka. Sveobuhvatno istraživanje korištenje velikog skupa adekvatnih tehnika je još jedan zahtjev za klinička ispitivanja farmakoloških supstanci.
U slučajevima kada element sugestije (sugestije) može igrati značajnu ulogu u djelotvornosti supstanci, koriste se placebo - oblici doziranja koji izgled, miris, ukus i druga svojstva oponašaju uzetu drogu, ali ne sadrže lekovitu supstancu (sastoje se samo od indiferentnih tvorbenih supstanci). U „slijepoj kontroli“, lijek i placebo se izmjenjuju u nizu nepoznatom pacijentu. Samo ljekar koji prisustvuje zna kada pacijent uzima placebo. U slučaju „duplo-slijepe kontrole“ o tome se obavještava treća strana (šef odjeljenja ili drugi ljekar). Ovaj princip proučavanja supstanci omogućava posebno objektivnu procjenu njihovog djelovanja, budući da u brojnim patološkim stanjima (na primjer, uz određeni bol), placebo može dati pozitivan efekat u značajnom broju pacijenata.
Pouzdanost dobijenih podataka različite metode, mora biti statistički potvrđeno.
Važan element kliničkog istraživanja novih lijekova je usklađenost sa etičkim principima. Na primjer, potreban je pristanak pacijenata da se uključi u određeni program za proučavanje novog lijeka. Testove ne treba raditi na djeci, trudnicama, pacijentima sa mentalna bolest. Upotreba placeba je isključena ako je bolest opasna po život. Međutim, rješavanje ovih problema nije uvijek lako, jer je u interesu pacijenata ponekad potrebno preuzeti određene rizike. Za rješavanje ovih problema postoje posebne etičke komisije koje razmatraju relevantne aspekte prilikom testiranja novih lijekova.
Faze kliničkih ispitivanja novih lijekova
U većini zemalja kliničkim ispitivanjima Novi lijekovi obično prolaze kroz 4 faze.
1. faza. Provedeno na br velika grupa zdravi volonteri. Uspostavljaju se optimalne doze koje izazivaju željeni efekat. Također su preporučljive farmakokinetičke studije o apsorpciji supstanci, njihovom poluživotu i metabolizmu. Preporučuje se da takve studije izvedu klinički farmakolozi.
2. faza. Provedeno na br velike količine pacijenata (obično do 100-200) sa bolešću za koju se predlaže liječenje ovu drogu. Farmakodinamika (uključujući placebo) i farmakokinetika supstanci se detaljno proučavaju, a sve nuspojave koje se pojave se bilježe. Ovu fazu testiranja preporučuje se obavljati u specijalizovanim kliničkim centrima.
3. faza. Kliničko (randomizirano kontrolirano) ispitivanje na velikoj kohorti pacijenata (do nekoliko hiljada). Efikasnost (uključujući „dvostruko slijepu kontrolu”) i sigurnost supstanci se detaljno proučavaju. Posebna pažnja posvećena je nuspojavama, uključujući alergijske reakcije i toksičnosti lijeka. Napravljeno je poređenje sa drugim lekovima iz ove grupe. Ako su rezultati studije pozitivni, materijali se dostavljaju službenoj organizaciji koja daje dozvolu za registraciju i puštanje lijeka u praktičnu upotrebu. U našoj zemlji je to Farmakološki komitet Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, čije odluke odobrava ministar zdravlja.
4. faza. Opsežna studija lijeka na najvećem mogućem broju pacijenata. Najvažniji podaci su o nuspojavama i toksičnosti, koji zahtijevaju posebno dugotrajno, pažljivo i opsežno praćenje. Osim toga, procjenjuju se dugoročni rezultati liječenja. Dobiveni podaci se sastavljaju u obliku posebnog izvještaja, koji se šalje organizaciji koja je dala dozvolu za puštanje lijeka u promet. Ova informacija je važna za buduću sudbinu lijeka (njegovu upotrebu u širokoj medicinskoj praksi).
Smisao uzastopnog provođenja ispitivanja od faze 1 do faze 4 je da se postupno proširi opseg istraživanja, čime se smanjuje rizik od mogućih negativnih učinaka lijeka na pacijenta i pažljivije se utvrđuju indikacije i kontraindikacije za njegovu primjenu.
U nekim slučajevima, da bi se dobile sveobuhvatnije informacije o novom lijeku, pribjegavaju se multicentričnim međunarodnim studijama.
Kvalitet lijekova koje proizvodi hemijsko-farmaceutska industrija obično se ocjenjuje hemijskim i fizičko-hemijskim metodama navedenim u Državnoj farmakopeji. IN u nekim slučajevima, ako je struktura aktivnih supstanci nepoznata ili hemijske metode nisu dovoljno osjetljive, pribjegavaju biološkoj standardizaciji. Ovo se odnosi na određivanje aktivnosti lekova na biološkim objektima (na osnovu najtipičnijih efekata). Na taj način se procjenjuju preparati niza hormona, srčanih glikozida itd. Aktivnost se izražava u konvencionalnim jedinicama djelovanja (AJ). Za poređenje koristi se standard sa konstantnom aktivnošću. Metode biološke standardizacije i supstance za koje su obavezne navedene su u Državnoj farmakopeji.
Troškovi stvaranja novih lijekova: od 5 do 15 godina q od 1 milion dolara do 1 milijarde dolara q 2
Glavne faze stvaranja lijekova: n n n Stvaranje biološki aktivne supstance (ekstrakt iz biljnog ili životinjskog tkiva, biotehnološka ili hemijska sinteza, upotreba prirodnih minerala) Farmakološke studije (farmakodinamičke, farmakokinetičke i toksikološke studije) Pregled dokumenata o pretkliničkim studijama u Federalna služba za nadzor zdravlja lijekova i društveni razvoj(FGU " Naučni centar ispitivanje medicinskih proizvoda") Klinička ispitivanja (faze 1-4) Ispitivanje dokumenata o kliničkim ispitivanjima u Federalnoj službi za nadzor u zdravstvu i društvenom razvoju (FGU "Naučni centar za ekspertizu medicinskih proizvoda") Naredba Ministarstva zdravlja i Ruske Federacije i uključivanje u Državni registar Uvođenje lijekova u medicinsku praksu (organizacija proizvodnje i upotrebe u medicinskim ustanovama) 4
Identifikacija biološki aktivnih supstanci (ljekovitih supstanci) A. Izolacija lijekova iz prirodnih ljekovitih sirovina. B. Hemijska sinteza lijekova C. Biotehnološke metode (ćelijski i genetski inženjering) 5
A. Izolacija lijekova iz prirodnih ljekovitih sirovina n n biljaka, životinjskih tkiva iz mineralnih izvora 6
B. Hemijska sinteza lijekova: n Empirijski put q q n Slučajni nalazi Skrining Ciljana sinteza q q q q Enantiomeri (hiralni prijelaz) Antisens peptidi Anti-idiopatska antitijela Antisens nukleotidi Stvaranje prolijekova i stvaranje prolijekova (biološki proizvodi i klonske metode) C lijekovi. genetski inženjering) 7
Metode ciljanog traženja biološki aktivnih supstanci: q q Skrining Skrining visoke propusnosti § Na osnovu proučavanja zavisnosti biološkog dejstva od hemijske strukture (stvaranje farmakofora) § Na osnovu zavisnosti biološkog dejstva od fizičko-hemijskih svojstava jedinjenja . § Regresione metode za proučavanje odnosa između hemijske strukture i biološke aktivnosti § Analiza prepoznavanja obrazaca za predviđanje biološke aktivnosti hemijskih jedinjenja (od molekula do deskriptora) (kombinatorna hemija). 8
q Virtuelni skrining § Poređenje struktura sa bazom podataka biološki aktivnih supstanci (Flex, Catalyst, Pass, Microcosm programi, itd.). § Kvantno hemijsko modeliranje interakcije leka sa receptorom (izgradnja 3D modela i pristajanje). § Dizajn liganda orijentisan na fragmente. § Kombinatorni dizajn liganada. 9
Metode skrininga biološki aktivnih supstanci: n n n Na životinjama Na izolovanim organima i tkivima Na izolovanim ćelijama Na ćelijskim fragmentima (membrane, receptori) Na proteinskim molekulima (enzimima) 10
Istraživanje u farmakološkom laboratoriju (GLP standard) n n n Na intaktnim životinjama Na životinjama s eksperimentalnom patologijom Studija mehanizma djelovanja Studija toksikoloških svojstava Kvantitativni aspekti farmakologije (ED 50, LD 50, IC 50, itd.) 11
12
Istraživanje u laboratoriji gotovih doznih oblika n n Razvoj doznih oblika lijeka. Razvoj inovativnih oblika doziranja ( dugog djelovanja, ciljana isporuka, sa posebnim farmakokinetičkim svojstvima, itd.). Studija bioraspoloživosti doznog oblika lijeka Izrada farmakopejske monografije lijeka i farmakopejske monografije standarda lijeka. 13
Istraživanje farmakokinetike doznih oblika u laboratoriji n n n Razvoj metoda kvantifikacija lijeka u biološkim tkivima. Određivanje glavnih farmakokinetičkih parametara lijeka u eksperimentalnim studijama iu klinici. Određivanje korelacije između farmakokinetičkih i farmakoloških parametara lijeka. 14
Bioetičko ispitivanje istraživanja droga n n n Sprovođenje pravne i etičke kontrole prije kliničkim ispitivanjima na osnovu međunarodnih standarda. Uslovi života i ishrane. Humanost tretmana. Uslovi za klanje životinja (anestezija). Koordinacija protokola istraživanja sa bioetičkom komisijom. 15
Istraživanja u laboratoriji za toksikologiju lijekova. n n n n Određivanje akutne toksičnosti (LD 50, u dvije životinjske vrste i različiti načini primjene). Proučavanje sposobnosti kumulacije (farmakokinetička ili toksikološka metoda). Ispitivanje subakutne ili kronične toksičnosti (pri tri doze i način primjene prema kliničkoj primjeni). Određivanje učinka na muške i ženske gonade (gonadotropni efekat). Identifikacija transplacentalnih efekata (embriotoksičnost, teratogenost, fetotoksičnost i efekti u postnatalnom periodu). Proučavanje mutagenih svojstava. Određivanje alergenosti i lokalnog iritativnog djelovanja lijeka. Određivanje imunotropnosti lijeka. Proučavanje kancerogenih svojstava. 16
Zahtjevi za provođenje kliničkih ispitivanja novih lijekova n n n n Kontrolna grupa pacijenata. Randomizacija pacijenata prema studijskim grupama. Upotreba dvostruko slijepe studije i placeba. Jasni kriterijumi za uključivanje i isključivanje pacijenata iz studije (da se izabere homogena populacija pacijenata sa sličnom težinom patologije). Jasni kriterijumi za postignuti efekat. Kvantifikacijski efekti. Poređenje sa referentnim lijekom. Usklađenost sa etičkim principima (informisani pristanak). 17
Prava pacijenata koji učestvuju u kliničkim ispitivanjima. n n n Ø Ø Dobrovoljnost učešća u studiji (pisani pristanak) Svijest pacijenata o studiji Obavezno osiguranje zdravlje pacijenta. Pravo na odbijanje učešća u studiji. Klinička ispitivanja novih lijekova na maloljetnicima nisu dozvoljena. Zabranjena su klinička ispitivanja novih lijekova na: maloljetnicima, bez roditelja, trudnicama, vojnim zatvorenicima, zatvorenicima. 18
Faze kliničkih ispitivanja lijekova. n n n 1. faza. Provedeno na zdravim dobrovoljcima (optimalne doze, farmakokinetika). 2. faza. Provodi se na maloj grupi pacijenata (do 100-200 pacijenata). Placebo kontrolisana randomizirana ispitivanja. 3. faza. Randomizovane studije na velikoj grupi pacijenata (do nekoliko hiljada) u poređenju sa poznatim lekovima. 4. faza. Kliničke studije nakon registracije. Randomizacija, kontrola. Farmakoepidemiološke i farmakoekonomske studije. 19
Praćenje dugoročnih posljedica upotrebe lijekova. n n n Prikupljanje informacija o bočnim i toksičnim svojstvima. Provođenje farmakoepidemioloških studija (proučavanje farmakoterapijskih i toksičnih svojstava). Zahtjev proizvođača ili drugih organizacija za uklanjanje lijeka iz registracije. 20
Algoritam za kreiranje novog lijeka
Tipično, razvoj novog lijeka uključuje sljedeće faze:
1. ideja;
2. laboratorijska sinteza;
3. bioskrining;
4. klinička ispitivanja;
Potraga za novim lijekovima razvija se u sljedećim područjima:
I. Hemijska sinteza lijekova
A. Usmjerena sinteza:
1) reprodukcija hranljivih materija;
2) stvaranje antimetabolita;
3) modifikacija molekula jedinjenja sa poznatom biološkom aktivnošću;
4) proučavanje strukture supstrata sa kojim je lek u interakciji;
5) kombinacija fragmenata struktura dva jedinjenja sa potrebnim svojstvima;
6) sinteza zasnovana na proučavanju hemijskih transformacija supstanci u organizmu (prolekovi; agensi koji utiču na mehanizme biotransformacije supstanci).
B. Empirijski način:
1) slučajni nalazi; 2) skrining.
II. Dobivanje lijekova iz ljekovitih sirovina i izdvajanje pojedinačnih supstanci:
1) životinjskog porekla;
2) biljnog porekla;
3) od minerala.
III. Izolacija ljekovitih supstanci koje su otpadni produkti gljivica i mikroorganizama; biotehnologija (ćelijski i genetski inženjering)
Trenutno se lijekovi uglavnom proizvode kemijskom sintezom. Jedan od važnih načina usmjerene sinteze je reprodukcija hranjivih tvari nastalih u živim organizmima ili njihovim antagonistima. Na primjer, sintetizirani su adrenalin, norepinefrin, γ-aminobutirna kiselina, prostaglandini, niz hormona i drugih fiziološki aktivnih spojeva. Jedan od najčešćih načina za pronalaženje novih lijekova je hemijska modifikacija jedinjenja sa poznatom biološkom aktivnošću. Nedavno se aktivno koristi kompjutersko modeliranje interakcije tvari sa supstratom kao što su receptori, enzimi i tako dalje, jer je struktura različitih molekula u tijelu dobro uspostavljena. Kompjutersko modeliranje molekula, korištenje grafičkih sistema i odgovarajućih statističkih metoda omogućavaju da se dobije prilično potpuna slika o trodimenzionalnoj strukturi farmakoloških supstanci i distribuciji njihovih elektronskih polja. Takve sažete informacije o fiziološki aktivnim supstancama i supstratu treba da olakšaju efikasan dizajn potencijalnih liganada sa visokom komplementarnošću i afinitetom. Osim usmjerene sinteze, empirijski put za dobivanje lijekova i dalje ima određenu važnost. Jedna vrsta empirijskog pretraživanja je skrining (prilično radno intenzivan test učinka lijeka na pacove, a zatim i na ljude).
U farmakološkoj studiji potencijalnih lijekova detaljno se proučava farmakodinamika supstanci: njihova specifična aktivnost, trajanje djelovanja, mehanizam i lokalizacija djelovanja. Važan aspekt studije je farmakokinetika supstanci: apsorpcija, distribucija i transformacija u organizmu, kao i putevi eliminacije. Posebna pažnja posvećena je nuspojavama, toksičnosti kod jednokratne i dugotrajne upotrebe, teratogenosti, kancerogenosti, mutagenosti. Potrebno je uporediti nove supstance sa poznatim lekovima istih grupa. U farmakološkoj proceni jedinjenja koriste se različite fiziološke, biohemijske, biofizičke, morfološke i druge metode istraživanja.
Od velikog značaja je proučavanje efikasnosti supstanci u odgovarajućim patološkim stanjima (eksperimentalna farmakoterapija). Tako se terapijski učinak antimikrobnih supstanci testira na životinjama zaraženim uzročnicima određenih infekcija, antiblastomskih lijekova - na životinjama s eksperimentalnim i spontanim tumorima.
Rezultati istraživanja supstanci koje obećavaju kao lijekovi prenose se u Farmakološki komitet Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, koji uključuje stručnjake različitih specijalnosti (uglavnom farmakolozi i kliničari). Ako Farmakološki komitet smatra da su provedena eksperimentalna istraživanja iscrpna, predloženi spoj se prenosi u klinike koje imaju potrebno iskustvo u proučavanju ljekovitih supstanci.
Klinička studija - Naučno istraživanje efikasnost, sigurnost i podnošljivost medicinskih proizvoda (uključujući lijekove) kod ljudi. Postoji međunarodni standard za dobru kliničku praksu. U nacionalnom standardu Ruska Federacija GOST 52379-2005 “Dobra klinička praksa” ukazuje na potpuni sinonim ovog pojma - kliničko ispitivanje, koje je, međutim, manje poželjno zbog etičkih razloga.
Osnova za sprovođenje kliničkih studija (testiranja) je dokument međunarodne organizacije"Međunarodna konferencija o harmonizaciji" (ICH). Ovaj dokument se zove "Smjernica za dobru kliničku praksu" ("Opis GCP standarda"; Dobra klinička praksa je prevedena kao "Dobra klinička praksa").
Tipično, osim liječnika, u kliničkim istraživanjima rade i drugi specijalisti za klinička istraživanja.
Klinička ispitivanja moraju biti sprovedena u skladu sa osnovnim principima etički principi Helsinška deklaracija, GCP standard i trenutni regulatorni zahtjevi. Prije početka kliničkog ispitivanja, mora se izvršiti procjena odnosa između predvidivog rizika i očekivane koristi za ispitanika i društvo. U prvi plan stavlja se princip prioriteta prava, sigurnosti i zdravlja subjekta nad interesima nauke i društva. Predmet se može uključiti u studiju samo na osnovu dobrovoljnosti informirani pristanak(IS), dobijeno nakon detaljnog pregleda materijala istraživanja. Ovaj pristanak ovjerava se potpisom pacijenta (subjekta, volontera).
Kliničko ispitivanje mora biti znanstveno opravdano i detaljno i jasno opisano u protokolu studije. Procjena ravnoteže rizika i koristi, kao i pregled i odobravanje protokola studije i druge dokumentacije koja se odnosi na provođenje kliničkih ispitivanja, odgovornost je Institucionalnog odbora za reviziju/Nezavisnog etičkog odbora (IRB/IEC). Nakon što dobijemo odobrenje od strane IRB/IEC, kliničko ispitivanje može početi.
U većini zemalja klinička ispitivanja novih lijekova obično prolaze kroz 4 faze.
1. faza. Provedeno na maloj grupi zdravih volontera. Uspostavljaju se optimalne doze koje izazivaju željeni efekat. Također su preporučljive farmakokinetičke studije o apsorpciji supstanci, njihovom poluživotu i metabolizmu. Preporučuje se da takve studije izvedu klinički farmakolozi.
2. faza. Provodi se na malom broju pacijenata (obično do 100-200) sa bolešću za koju je ovaj lijek predložen. Farmakodinamika (uključujući placebo) i farmakokinetika supstanci se detaljno proučavaju, a sve nuspojave koje se pojave se bilježe. Ovu fazu testiranja preporučuje se obavljati u specijalizovanim kliničkim centrima.
3. faza. Kliničko (randomizirano kontrolirano) ispitivanje na velikoj kohorti pacijenata (do nekoliko hiljada). Efikasnost (uključujući „dvostruko slijepu kontrolu”) i sigurnost supstanci se detaljno proučavaju. Posebna pažnja posvećena je nuspojavama, uključujući alergijske reakcije i toksičnosti lijeka. Napravljeno je poređenje sa drugim lekovima iz ove grupe. Ako su rezultati studije pozitivni, materijali se dostavljaju službenoj organizaciji koja daje dozvolu za registraciju i puštanje lijeka u praktičnu upotrebu. U našoj zemlji je to Farmakološki komitet Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, čije odluke odobrava ministar zdravlja.
4. faza. Opsežna studija lijeka na najvećem mogućem broju pacijenata. Najvažniji podaci su o nuspojavama i toksičnosti, koji zahtijevaju posebno dugotrajno, pažljivo i opsežno praćenje. Osim toga, procjenjuju se dugoročni rezultati liječenja. Dobiveni podaci se sastavljaju u obliku posebnog izvještaja, koji se šalje organizaciji koja je dala dozvolu za puštanje lijeka u promet. Ova informacija je važna za buduću sudbinu lijeka (njegovu upotrebu u širokoj medicinskoj praksi).
Kvalitet lijekova koje proizvodi hemijsko-farmaceutska industrija obično se ocjenjuje hemijskim i fizičko-hemijskim metodama navedenim u Državnoj farmakopeji. U nekim slučajevima, ako je struktura aktivnih supstanci nepoznata ili hemijske metode nisu dovoljno osjetljive, pribjegava se biološkoj standardizaciji. To se odnosi na određivanje aktivnosti lijekova na biološkim objektima (na osnovu najtipičnijih efekata).
Prema međunarodno priznatom informativnom izvoru Wikipedia, u Rusiji se trenutno uglavnom istražuju novi lijekovi u području liječenja raka, a liječenje bolesti je na drugom mjestu. endokrini sistem. Dakle, u naše vrijeme stvaranje novih lijekova u potpunosti kontrolira država i institucije koje kontrolira.
Razvoj novih lijekova zajednički sprovode mnoge grane nauke, pri čemu glavnu ulogu imaju stručnjaci iz oblasti hemije, farmakologije i farmacije. Stvaranje novog lijeka je niz uzastopnih faza, od kojih se svaka mora ispuniti određene odredbe i odobreni standardi vladine agencije Farmakopejski komitet, Farmakološki komitet, Odeljenje Ministarstva zdravlja Ruske Federacije za uvođenje novih lekova.
Proces stvaranja novih lijekova odvija se u skladu sa međunarodnim standardima GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice). Internship) i GCP (Dobra klinička praksa).
Znak usklađenosti novog lijeka koji se razvija sa ovim standardima je službeno odobrenje procesa daljnjeg istraživanja IND (Investigation New Drug).
Dobijanje nove aktivne supstance ( aktivna supstanca ili kompleks supstanci) teče u tri glavna pravca.