1. Beta-2 adrenergički agonisti

1.1 Kratkodjelujući beta-2 adrenergički agonisti:

Salbutamol 90./44/6

(Ventolin 00238/16.01.95, Ventolin Lagano dah, maglina Ventolin P8242-011022. 04/06/99 Ventodisk 007978/11/25/96. Salben 95/178/11) Fenoterol (Berotec N 011310/01-1999, 08/10/99) Terbutalin (Bricanil 00427/01/26/93) Heksoprenalin (Ipradol 002557/07/14/92)

1.2 Dugodjelujući beta-2 adrenergički agonisti:

Klenbuterol (Spiropent 007200/28.05.96) Formoterol (Foradil 003315/10.09.93, Oxis 011262/21.07.99) Salmeterol (Serevent 006227/28.06.96.) kažu Salmeter 39.06.9019 003100/28.06.93 , Saltos 94/294/9)

2. Metilksantini

2.1 Aminofilin (Eufillin 72/631/8. 72/334/32; Aminofilin 002301/10.12.91; 002365/27.01.92)

2.2 Teofilin (Ventax 006205/06.2.95, Sonfillin-RETARD 007135/12.03.96; 007136/12.03.96, Euphilllong 002314/09.01.92, Theotard 708/708 708 )

Ipratropijum bromid (Atrovent 00943/22.09.93; 007175/04.04.96; 007655/22.07.96)

4. Kombinirani lijekovi:

beta-2 adrenergički agonist + ipratropijum bromid

fenoterol + ipratropuim bromid (Berodual 01104/04.05.95)

beta-2 adrenergički agonist + kromoglična kiselina

fenoterol + kromoglička kiselina (Ditek 008030/25.02.97) salbutamol + kromoglička kiselina (Intal plus 006261/11.07.95)

1. Beta-2 adrenergički agonist

1.1. Kratkodjelujući beta-2 adrenergički agonist

Salbutamol

(Ventolin, Ventolin magline, Vetodiskovi, Ventolin Lako disanje, Salben) Farmakološko djelovanje

Salbutamol je selektivni agonist beta-2 adrenergičkih receptora lokalizovanih u bronhima, miometriju, krvni sudovi IN terapijske doze, djelujući na beta-2-adrenergičke receptore glatkih mišića bronha, ima izražen bronhodilatatorski učinak i ima mali ili nikakav učinak na beta-1-adrenergičke receptore miokarda

Kada se daje inhalacijom, apsorbira se u tkivima pluća, a da se ne metaboliše u plućima i ulazi u krvotok. Lijek se metabolizira tokom „prvog prolaska“ kroz jetru, a zatim se izlučuje prvenstveno urinom nepromijenjen ili u obliku fenol sulfata

Bronhodilatatorski efekat se javlja u roku od 4-5 minuta, maksimalni efekat je 40-60 minuta, poluvreme eliminacije je 3-4 sata, trajanje delovanja je 4-5 sati Sastav i oblik oslobađanja

Preparati salbutamola dostupni su u različitim oblicima i sa raznim uređajima za dostavu u respiratorni trakt

Ventolin inhalator sa doziranim dozama sadrži 100 mcg salbutamola po dozi (kao salbutamol sulfat) Ventolin se raspršuje pomoću tetrafluoretana (norflurana), koji nije hlorofluorougljenik

Ventolin doza inhalator Easy Breathing aktivira se disanjem, što olakšava inhalaciju, ne zahtijeva sinhronizaciju, sadrži 100 mcg salbutamola (salbutamol sulfata) u jednoj dozi

Maglina Ventolin(plastične ampule) od 2,5 ml koje sadrže 2,5 mg salbutamola (u obliku salbutamol sulfata) u fiziološkom rastvoru za inhalaciju kroz nebulizator Lijek ne sadrži konzervanse ni boje

Ventodisk - prašak za inhalaciju, 200 mcg salbutamol sulfata u 1 dozi, zajedno sa Ventolin-Diskhaler disk inhalatorom

Salben— suvi prašak za inhalaciju, 200 mcg, koji se primjenjuje pomoću individualnog ciklohaler inhalatora

Režim doziranja

Dozirani aerosol Ventolin, Ventolin Easy Breathing, Ventodisk prah, Salben se koriste 100-200 mcg (1 ili 2 inhalacije), 3-4 puta dnevno

Ventolin Nebula se mora koristiti pod nadzorom specijalista uz pomoć specijalnog inhalatora (nebulizator) je namijenjen samo za inhalaciju ako je potrebna dugotrajna primjena otopine salbutamola (više od 10 minuta). razrijediti sterilnim fiziološki rastvor(Doze Ventolina za nebulizator su date u Dodatku 2)

Nuspojave

Salbutamol može uzrokovati blagi tremor skeletnih mišića, koji je najčešće najizraženiji u rukama, povremeno uznemirenost i povećanu motoričku aktivnost. U nekim slučajevima ima 16 pacijenata glavobolja, proširenje perifernih žila i blagi kompenzatorni porast srčanog ritma Kod pacijenata sa predispozicijom za razvoj aritmija mogući su poremećaji otkucaji srca Inhalirani lijekovi mogu izazvati iritaciju sluznice usne šupljine i ždrijela

- Upotreba velikih doza salbutamola, kao i drugih beta-2-agonista, može uzrokovati hipokalemiju, stoga, ako se sumnja na predoziranje, potrebno je pratiti nivoe kalija u serumu

Kao i drugi beta-adrenergički agonisti, salbutamol može uzrokovati reverzibilno stanje metaboličke promjene Na primjer, povećanje koncentracije glukoze u krvi kod pacijenata s dijabetesom može razviti dekompenzaciju i, u nekim slučajevima, razviti ketoacidozu

Fenoterol hidrobromid (Berotec) Farmakološko djelovanje

Fenoterol je kratkodjelujući beta-2 adrenergički stimulans. Visok bronhodilatatorski efekat povezan je sa selektivnošću na beta-2 adrenergičke receptore, kao i aktivacija adenilat ciklaze koja akumulira glatke mišiće bronha; uzrokuje stabilizaciju membrana mastocita i bazofila (smanjuje oslobađanje biološki aktivnih tvari), poboljšava mukocilijarni klirens; ima tokolitički efekat Sastav i oblik oslobađanja

Inhalator sa doziranim dozama Berotek N (sa pogonskim gorivom bez freona) - u 1 dozi 100 mcg fenoterol hidrobromida

Berotek rastvor za terapiju nebulizatorom— 1 ml rastvora sadrži 1,0 mg fenoterol hidrobromida

Režim doziranja

A) Akutni napad bronhijalna astma

U većini slučajeva, jedna doza inhalacije je dovoljna za ublažavanje simptoma, ali ako do olakšanja disanja ne dođe u roku od 5 minuta, inhalacija se može ponoviti

Ako nakon dvije inhalacije nema efekta i potrebne su dodatne inhalacije, odmah potražite savjet liječnika. medicinsku njegu do najbliže bolnice

b) Prevencija astme fizičkim naporom

1-2 doze za inhalaciju odjednom, do 8 doza dnevno

c) Bronhijalna astma i druga stanja praćena reverzibilnim suženjem disajnih puteva

1-2 inhalacijske doze po dozi, ako su potrebne ponovljene inhalacije, onda ne više od 8 inhalacija dnevno

Berotec N dozirani aerosol treba propisivati ​​djeci samo po preporuci ljekara i pod nadzorom odraslih

Inhalacijski rastvor se propisuje putem nebulizatora pod strogim medicinskim nadzorom (doze Beroteka za nebulizator su date u Dodatku 2)

Nuspojava

Kao rezultat predoziranja, može doći do osjećaja navale krvi u lice, drhtanja prstiju, mučnine, anksioznosti, palpitacije, vrtoglavice, povišenog sistoličkog krvnog tlaka, sniženog dijastoličkog krvnog tlaka, agitacije i moguće ekstrasistola

Terbutalin (Bricanil) Farmakološko djelovanje

Terbutalin je selektivni, kratkodjelujući beta-2 agonist. Bronhodilatatorski efekat je posledica stimulacije beta-2 adrenergičkih receptora;

smanjenje tonusa glatkih mišićnih ćelija i ekspanzija bronhijalnih mišića.

Sastav i oblik oslobađanja Bricanil aerosolni inhalator s doziranim dozama - u 1 dozi 250 mcg terbutalin sulfata Bricanil tablete— 1 tableta sadrži: terbutalin sulfat — 2,5 mg

Režim doziranja

Inhalacija pomoću inhalatora sa odmjerenom dozom, 1-2 udisaja (0,25) svakih 6 sati. Oralna doza: 2,5 mg 3-4 puta dnevno.

Heksoprenalin (Ipradol) Farmakološko djelovanje

Ipradol je kratkodjelujući selektivni beta-2 agonist - kateholamin sastavljen od dva molekula norepinefrina povezana heksametilenskim mostom. Ono što je zajedničko svim ovim molekulima je selektivni afinitet za beta-2 receptore.

Sastav i oblik oslobađanja:

Inhalator sa doziranim aerosolom Ipradol— 1 doza od 200 mcg heksoprenalin sulfata

Pilule- 1 TB - 500 mcg heksoprenalin sulfata.

Režim doziranja

Ipradol inhalacije se propisuju djeci starijoj od 3 godine, 1 inhalacija, s intervalom od najmanje 30 minuta.

Ipradol u obliku tableta propisuje se djeci sa blagom i umjereno teškom astmom, sa blagim napadima otežanog disanja u dozi

3-6 mjeseci 0,125 mg (1/4tb) 1-2 puta dnevno

7-12 mjeseci 0,125 mg (1/4 tb) 1 doza/dan

1-3 godine 0,125-0,25 mg (1/4-1/2 tb) 1 doza/dan

4-6 godina 0,25 mg(1/2 TB) 1-3 puta dnevno

7-10 godina 0,5 mg (1tb) 1 put/dan Nuspojava

Među nuspojave kod dece rane godine Rijetko se opaža povećana razdražljivost, razdražljivost, poremećaj sna i promjene ritma spavanja.

1.2. Dugodjelujući beta-2 agonisti

Salmeterol (Serevent, Salmeter) Farmakološko djelovanje

Selektivni dugodjelujući agonist beta-2 adrenergičkih receptora. Početak djelovanja je 5-10 minuta od trenutka udisanja uz dugotrajno širenje bronha do 12 sati. Salmeterol se brzo hidroksilira u jetri, a glavni dio primijenjene doze se eliminira u roku od 72 sata.

Obrazac za oslobađanje

Serevent Rotadisk- u obliku okruglih blistera (rotadiska) od folije sa 4 ćelije sa prahom koji se nalazi po obodu. Jedna ćelija sadrži dozu od 50 mcg salmeterol ksinafoata i laktozu kao punilo. Serevent Rotadisk se koristi sa posebnim uređajem za inhalaciju - “Serevent Diskhaler”. Cijela doza lijeka ulazi u respiratorni trakt čak i pri vrlo niskoj brzini udisanja.

Serevent inhalator sa doziranim dozama sadrži 25 mcg salmeterol ksinafoata po dozi.

Režim doziranja

Prepisuje se djeci starijoj od 3 godine: 25-50 mcg (1-2 udisaja) 2 puta dnevno.

Redovna (2 puta dnevno) upotreba Sereventa indicirana je u slučajevima kada pacijent treba koristiti inhalacijski bronhospazmolitik kratkog djelovanja više od jednom dnevno ili u kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidima. Nuspojava

Mogući razvoj paradoksalnog bronhospazma, glavobolje, tahikardije, tremora;

moguća je hipokalemija.

Salbutamol dugog djelovanja (Volmax, Saltos) Farmakološko djelovanje

Produženo djelovanje beta-2 adrenergičkog agonista posljedica je osmotski kontroliranog mehanizma postupnog oslobađanja lekovita supstanca iz jezgre tableta u roku od 9-12 sati.

Obrazac za oslobađanje

Volmax- tablete od 4 mg i 8 mg salbutamol sulfata.

Saltos- tablete od 7,23 mg salbutamol sulfata.

Režim doziranja

Djeca od 3 do 12 godina: 4 mg 2 puta dnevno, tablete treba progutati cijele sa vodom, bez grickanja ili žvakanja. Stariji od 12 godina - doza se, ako je potrebno, može povećati na 8 mg 2 puta dnevno.

Formoterol (Foradil, 0xis) Farmakološko djelovanje

Selektivni beta-2 adrenergički agonist. Početak bronhospazmolitičkog djelovanja nakon inhalacije je 1-3 minute, terapijski učinak traje 12 sati. Aktivna tvar i njeni metaboliti potpuno se eliminiraju iz tijela. Farmakokinetičke karakteristike formoterola za oralnu primjenu i inhalaciju su uglavnom slične.

Sastav i oblik oslobađanja Oxis inhalator s doziranim dozama u torbuhaleru— 1 doza sadrži: formoterol fumarat — 4,5-9 mcg. Foradil - prašak za inhalaciju u kapsulama - 1 kapsula sadrži: formoterol fumarat - 12 mcg

Režim doziranja Djeci od 5 godina i starijoj se propisuje 1-2 puta dnevno.

Klenbuterol (Spiropent) Farmakološko djelovanje

Spiropen selektivni beta-2 agonist. Ima dug biološki poluživot i brzu i potpunu apsorpciju kada oralna primjena. Djeluje nakon primjene 10-12 sati.

Sastav i oblik oslobađanja

Tablete - 1 TB sadrži 0,02 mg klenbuterol hidrohlorida

Sirup - u 5 ml 0,005 mg klenbuterol hidrohlorida

Režim doziranja

Tablete se propisuju za djecu stariju od 12 godina i odrasle po 1 TB (0,02 mg 2 puta dnevno. Kada dugotrajna terapija doza se može smanjiti na 0,02 mg/dan.

Za djecu mlađu od 12 godina, doza spiropenta je 0,0012 mg/kg tjelesne težine.

Spiropent u sirupu se prepisuje djeci:

6-12 godina 15 ml (0,015 mg) 2 puta dnevno.

4-6 godina 10 ml (0,01 mg) 2 puta dnevno.

2-4 godine 5 ml (0,005 mg) 3 puta dnevno.

mlađe od 2 godine 5 ml (0,005 mg) 2 puta dnevno.

Nuspojava

Spiropen može izazvati drhtanje prstiju, ređe uznemirenost, tahikardiju, ekstrasistole.

2.Methylxanthines

2.1 Eufilin, aminofilin Farmakološko djelovanje

Metilksantini imaju izražen bronhodilatatorski efekat, poboljšavaju kontrakciju dijafragme, povećavaju mukocilijarni klirens, smanjuju plućni vaskularni otpor, imaju pozitivan inotropni i umeren diuretski efekat. Teofilini inhibiraju oslobađanje medijatora alergije iz mastocita, stimulišu centralni nervni sistem, respiratorni centar, povećavaju oslobađanje adrenalina od strane nadbubrežnih žlijezda. Djelovanje lijekova je posljedica inhibicije fosfodiesteraze i, kao posljedica, povećanja akumulacije cikličkog adenozin monofosfata u tkivima. Klinički učinak ovisi o koncentraciji lijeka u krvnom serumu. Kada se uzima oralno, teofilin se brzo i potpuno apsorbira, ali bioraspoloživost ovisi o obliku doze lijeka. Glavni put eliminacije teofilina je njegova biotransformacija u jetri 10% nepromijenjenog lijeka izlučuje se urinom.

Obrazac za oslobađanje

Rastvor aminofilina— za intravensku primjenu — 10 ml 2,4% u ampuli

Eufillin tablete— 1 tableta sadrži — 150 mg

Režim doziranja

Početna doza za intravensku primjenu je 4,5-5 mg/kg tokom 20-30 minuta. Nakon toga, aminofilin se može primijeniti kontinuiranom infuzijom u dozi od 0,6-0,8 mg/kg/sat ili u frakcijskim dozama svakih 4-5 sati pod kontrolom koncentracije teofilina u krvi.

Prosječna dnevna oralna doza je 7-10 mg/kg. Nuspojava

Anksioznost, poremećaj sna, glavobolja, tremor, mučnina, povraćanje, dijareja, palpitacije, aritmija.

2.2 Teofilin dugog djelovanja

Oslobađanje teofilina iz doznih oblika s produženim oslobađanjem odvija se na način da se koncentracija održava u terapijskim granicama (8-15 mg/l) gotovo cijeli dan sa glatkim maksimumom noću i ranim jutarnjim satima.

Obrazac za izdavanje Teopeka- tablete - 1 tableta - 100, 200, 300 mg teofilin bezvodni Retafil- tablete - 1 tableta - 200, 300 mg teofilina bezvodnog Theotard— kapsule - 1 kapsula — 200, 350, 500 mg teofilina bezvodnog Euphylong— kapsule — 1 kapsula — 250, 375 mg teofilina bezvodnog. Ventax— kapsule od 100, 200, 300 mg teofilina bezvodni teofilin bezvodni Sporophyllin retard- tablete od 100, 250 mg teofilina bezvodnog

Režim doziranja

Dnevna doza za djecu 6-8 godina je 200-400 mg u 1-2 doze, 8-12 godina 400-600 mg, preko 12 godina 600-800 mg

Nuspojava

Palpitacije, aritmije, anksioznost, agitacija, tremor, poremećaj sna, glavobolja, mučnina, povraćanje, dijareja

3. Blokatori M-holinergičkih receptora

Ipratropijum bromid (ATROVENT) Farmakološko djelovanje

Aktivna supstanca je ipratropijum bromid - kompetitivni antagonist neurotransmitera acetilkolina, blokira receptore glatkih mišića traheobronhalnog stabla i potiskuje refleksnu bronhokonstrikciju, sprečava acetilkolinom posredovanu stimulaciju senzornih vlakana. vagusni nerv kada je izložen različitim faktorima, Atrovent djeluje preventivno i bronhodilatatorno, uzrokujući smanjenje sekrecije bronhijalnih žlijezda

Djelovanje lijeka se javlja 25-50 minuta nakon udisanja, dostiže maksimum na kraju 1 sata i traje 6-8 sati

Sastav i oblik oslobađanja

Dozirani aerosol inhalator, 1 doza - 20 mcg ipratropijum bromida

Rastvor za inhalaciju 1 ml (20 kapi)- 250 mcg ipratropijum bromida Režim doziranja

Dispensing aerosol- 1-2 inhalacije 3-4 puta dnevno

Rastvor za inhalaciju putem nebulizatora (Dodatak 2) Nuspojava

Sistemski efekti su nepoznati, u nekim slučajevima Može se javiti suva usta, ako dospije u oči, mogu se javiti blagi reverzibilni poremećaji akomodacije.

4. Kombinirani lijekovi

Beta-2 adrenergički agonist + ipratoropijum bromid (BERODUAL) Farmakološko djelovanje

Berodual je kombinovani bronhodilatator koji sadrži fenoterol (beta-2 agonist) i ipratropijum bromid, blokator M-holinergičkih receptora. Ipratropijum bromid blokira holinergičke receptore, beta-2 agonist izaziva stimulaciju beta receptora glatkih mišićnih ćelija i brzu bronhodilataciju Sastav i oblik oslobađanja

Dozirani aerosol inhalator Berodual— 1 doza sadrži 50 mcg fenoterola i 20 mcg ipratropij bromida

Otopina za inhalaciju Berodual— 20 ml u bočici za terapiju nebulizatorom’ 1 ml (20 kapi) sadrži 500 mcg fenoterola i 250 mcg ipratropijum bromida Režim doziranja

Berodual mjerni aerosol se propisuje djeci starijoj od 3 godine, 1-2 doze 3 puta dnevno (do 8 doza dnevno).

Berodual rastvor za nebulizator (Dodatak 2)

Nuspojava

Neželjeni efekti su manji. U slučaju relativnog ili apsolutnog predoziranja, moguća su tremor prstiju i osjećaj palpitacije u vezi sa prisustvom fenoterola u lijeku prisustvo ipratropijum bromida u leku

Beta-2 adrenergički agonist + kromoglička kiselina (Ditek) Farmakološko djelovanje

Kombinirani lijek sa bronhodilatatorskim i antialergijskim djelovanjem. Sprječava i eliminira bronhospazam, poboljšava funkciju trepljastog epitela, sprječava degranulaciju mastocita i oslobađanje biološki aktivnih tvari iz njih.

Sastav i oblik oslobađanja

Dozirani aerosol inhalator - 1 doza za inhalaciju sadrži fenoterol hidrobromid - 50 mcg i dinatrijum kromoglikat - 1 mg

Režim doziranja Djeca 4-6 godina: 1 doza 4 puta dnevno. Djeca starija od 6 godina: 2 doze za inhalaciju 4 puta dnevno

Nuspojava Mogući tremor prstiju, palpitacije, anksioznost

Beta-2 adrenergički agonist + kromoglička kiselina (Intal plus) Farmakološko djelovanje

Natrijum kromoglikat sprečava bronhospazam tako što sprečava degranulaciju mastocita i oslobađanje biološki aktivnih supstanci iz njih.

Sastav i oblik oslobađanja

Dozirani aerosol inhalator - 1 doza sadrži natrijum kromoglikat - 1 mg, salbutamol - 100 mg Režim doziranja

Djeca od 6 godina: 1-2 inhalacije 4 puta dnevno. U težim slučajevima ili u kontaktu s alergenom, doza se može povećati na 6-8 inhalacija dnevno.

Nuspojava

Moguća upala grla, kašalj, bronhospazam, glavobolja, prolazni grčevi mišića, izuzetno rijetko angioedem, arterijska hipotenzija, kolaps.

(Posjećeno 82 puta, 1 posjeta danas)

Ako je u prvoj verziji Globalne strategije za bronhijalnu astmu ovim lijekovima dodijeljena uloga lijekova druge linije, onda u nova verzija GINA 2002 Dugodjelujući β2-agonisti se smatraju alternativom povećanju dnevnih doza inhalacijskih glukokortikosteroida kada je odgovor pacijenta na protuupalno liječenje nedovoljan i astma se ne može kontrolirati. U ovom slučaju, primjena dugodjelujućih β2-agonista uvijek treba da prethodi sljedećem povećanju dnevna doza inhalacijskim glukokortikosteroidima. To je zbog činjenice da je uključivanje dugodjelujućih β2-agonista u režim liječenja inhalacijskim glukokortikosteroidima za nekontroliranu bronhijalnu astmu učinkovitije od jednostavnog povećanja dnevne doze inhalacijskih glukokortikosteroida za 2 puta ili više. Međutim, čini se da dugotrajna terapija β2-agonistima dugog djelovanja ne utječe na perzistentnu upalu kod astme, te stoga njihovu primjenu uvijek treba kombinirati s primjenom inhalacijskih glukokortikosteroida.

Dugodjelujući inhalacijski β2-agonisti uključuju salmeterol i formoterol (više od 12 sati). Učinak većine kratkodjelujućih inhalacijskih β2-agonista traje od 4 do 6 sati, kao i formoterol, opušta glatke mišiće bronha, povećava mukocilarni klirens, smanjuje vaskularnu permeabilnost i može utjecati na oslobađanje medijatora iz mastocita i bazofila. Studija uzoraka biopsije pokazuje da kada se liječe dugodjelujućim inhalacijskim β 2 -agonistima, znaci kronične upale u dišnim putevima kod pacijenata s bronhijalnom astmom se zapravo ne povećavaju, čak i u maloj mjeri, uz dugotrajnu upotrebu ovih lijekova primjećuje se protuupalno djelovanje. Osim toga, salmeterol također pruža dugotrajnu (više od 12 sati) zaštitu od faktora koji dovode do bronhokonstrikcije. Formoterol je potpuni agonist β2-receptora, dok je salmeterol djelomični agonist, ali klinički značaj ovih razlika je nejasan. Formoterol ima brži početak djelovanja od salmeterola, što ga čini pogodnijim i za ublažavanje simptoma i za prevenciju njihovog razvoja, iako je njegova efikasnost i sigurnost kao tretman hitna pomoć zahtijeva dalje proučavanje.

Salmeterol (posebno salmeter, Dr. Reddy's Laboratories) pokazuje veću specifičnost za β2 receptore u poređenju sa drugim simpatomimetima. Bronhodilatacijski učinak lijeka javlja se jednu minutu nakon udisanja. Forsirani ekspiratorni volumen u 1 sekundi (FEV 1) raste u roku od 180 minuta, a klinički značajan bronhodilatatorski učinak traje 12 sati. . Salmeterol ima stabilizirajući učinak na mastocite, inhibira njihovo oslobađanje histamina, smanjuje permeabilnost plućnih kapilara u većoj mjeri nego inhalacijski glukokortikosteroidi, smanjuje proizvodnju citokina T limfocitima, potiskuje IgE zavisnu sintezu TNF-α i oslobađanje leukotriena C4 i prostaglandina D.

Kod većine pacijenata sa bronhijalnom astmom moguće je postići kontrolu simptoma prepisivanjem lijeka 50 mcg 2 puta dnevno. Velika randomizirana studija pokazala je da je uzimanje salmeterola tokom 12 sedmica povezano s povećanjem vršnog ekspiratornog protoka (PEF) ujutro za 7,1% u odnosu na početnu vrijednost (p< 0,001). При этом число дней без симптомов возросло с 35 до 67%. На 20% увеличилось количество ночей без приступов удушья, использование сальбутамола сократилось более чем в 3 раза. Применение сальметерола 2 раза в сутки более эффективно, чем 4-кратное ежедневное использование симпатомиметиков короткого действия, особенно при бронхиальной астме физического усилия.

Kod osoba s kroničnom opstruktivnom bolešću pluća, salmeterol se obično propisuje u dnevnoj dozi od 50 mcg 2 puta. Rezultati 3 velike randomizirane placebo kontrolirane studije otkrili su značajno smanjenje težine simptoma bolesti i poboljšanje FEV 1. Tokom studije nije bilo znakova tolerancije na lijek, a učestalost egzacerbacija se nije razlikovala od one u placebo grupi. Međutim, značajno poboljšanje kvalitete života pri uzimanju salmeterola omogućava razmatranje njegovog uključivanja u režim liječenja pacijenata s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću.

Zbog efekta koji se relativno sporo razvija, salmeterol se ne preporučuje za ublažavanje akutni simptomi bronhijalna astma, u u ovom slučaju Poželjni su inhalacijski kratkodjelujući bronhodilatatori. Prilikom propisivanja salmeterola dva puta dnevno (ujutro i uveče), liječnik treba dodatno pacijentu dati inhalator kratkodjelujućeg β2-agonista za liječenje simptoma akutnog razvoja paralelno sa stalnom primjenom salmeterola.

Povećana učestalost uzimanja bronhodilatatora, posebno inhalacijskih oblika kratkodjelujućih β2-agonista, smanjuje izlječivost bronhijalne astme. Bolesnika treba upozoriti da je potrebno potražiti liječničku pomoć ako se smanji djelotvornost propisanih kratkodjelujućih bronhodilatatora ili da se poveća učestalost doziranja. U ovoj situaciji neophodan je pregled, nakon čega se daju preporuke za intenziviranje protuupalne terapije (npr. veće doze kortikosteroida u obliku inhalacija ili oralno). Povećanje dnevne doze salmeterola u ovom slučaju nije opravdano.

Salmeterol ne treba uzimati više od 2 puta dnevno (ujutro i uveče) u preporučenoj dozi (dve inhalacije). Uzimanje velikih doza salmeterola inhalacijskim ili oralnim oblikom (12-20 puta veće od preporučene doze) dovešće do klinički značajnog produženja QT intervala, što znači i pojavu ventrikularnih aritmija. U preporučenim dozama, salmeterol nema efekta na kardiovaskularni sistem. Poremećaji u funkcijama kardiovaskularnog i centralnog nervnog sistema uzrokovani svim simpatomimetima (povišeni krvni pritisak, tahikardija, agitacija, promene EKG-a) primećuju se kod pacijenata nakon uzimanja salmeterola. u rijetkim slučajevima. Takvi efekti su rijetki i ako se pojave, lijek treba prekinuti. Međutim, salmeterol se, kao i svi simpatomimetici, propisuje s oprezom pacijentima sa kardiovaskularnim poremećajima, posebno koronarnom insuficijencijom, aritmijama i hipertenzijom; osobe sa konvulzivni sindrom, tireotoksikoza, neadekvatan odgovor na simpatomimetike.

Salmeterol se ne može koristiti kao zamjena za inhalacijske ili oralne kortikosteroide, ili natrijum kromoglikat, a pacijenta treba upozoriti da ne prestaje uzimati ove lijekove, čak i ako salmeterol pruža veće olakšanje.

Udisanje salmeterola može biti komplikovano akutnom preosjetljivošću u obliku paradoksalnog bronhospazma, angioedema, urtikarije, osipa, hipotenzije, kolaptoidne reakcije i simptoma laringospazma, iritacije ili edema larinksa, što dovodi do stridora i asfiksije. Zbog činjenice da je bronhospazam stanje opasno po život, pacijent mora biti upozoren na mogući raskid uzimanje lijeka i propisivanje alternativnog liječenja.

Sprovedene multicentrične studije dokazuju visoku efikasnost β 2 agonista dugog djelovanja. Pojava ovih lijekova značajno je promijenila pristup liječenju bronhoopstruktivnih bolesti. Uključivanje salmetra u režime liječenja značajno će poboljšati rezultate dugotrajne bazične terapije kronične bronhoopstruktivne patologije, posebno jer lijek ima prednosti ne samo u pogledu efikasnosti i sigurnosti, već i cijene.

(Lapteva I. M. Istraživački institut za pulmologiju i ftiziologiju Ministarstva zdravlja Republike Bjelorusije. Objavljeno: “Medicinska panorama” br. 10, novembar 2004.)

1046 univerziteta, 2197 predmeta.

Glavni ciljevi liječenja HOBP su:

Prevencija progresije bolesti

Povećanje tolerancije vježbanja

Poboljšanje kvaliteta života

Prevencija i liječenje komplikacija

Prevencija i liječenje egzacerbacija

I. Smanjenje uticaja faktora rizika

1). Pušenje. Prestanak i prevencija.

Prestanak pušenja je prvi obavezan korak u programu liječenja HOBP.

Pacijent mora biti jasno svjestan loš uticaj duvanski dim on respiratornog sistema. Prestanak pušenja jedini je najefikasniji i najisplativiji način da se smanji rizik od razvoja HOBP i spriječi napredovanje bolesti.

2). Industrijske opasnosti. Zagađivači atmosfere i domaćinstva.

Neophodne su primarne preventivne mjere koje se sastoje od otklanjanja ili smanjenja utjecaja različitih patogenih supstanci na radnom mjestu. Jednako važna je i sekundarna prevencija – epidemiološka kontrola i rano otkrivanje HOBP.

II. Liječenje HOBP u stabilnom stanju

Bronhodilatatori za stabilnu HOBP

Bronhodilatatori zauzimaju vodeće mjesto u kompleksna terapija HOBP Za smanjenje bronhijalne opstrukcije kod pacijenata sa KOPB-om koriste se kratkotrajni i dugodjelujući antiholinergici (ipratropij bromid (IB), tiotropij bromid (TB)), kratkodjelujući beta2-agonisti (salbutamol, fenoterol) i dugodjelujući (salmeterol, formoterol) ), a koriste se metilksantini.

Bronhodilatatori za različite faze stabilna HOBP

Faza 1 (blagi tok) – kratkodjelujući inhalacijski bronhodilatatori, po potrebi.

Faza 2 (umjerena) - stalna upotreba jednog ili više lijekova, ili njihove kombinacije.

Faza 3 (teški tok) - stalna upotreba jednog ili više lijekova ili njihovih kombinacija sa modifikacijom metoda isporuke.

Faza 4 (izuzetno težak tok) - stalna upotreba jednog ili više lijekova ili njihovih kombinacija sa modifikacijom načina isporuke

Najpoznatiji kratkodjelujući ACP je ipratropij bromid (IB), aerosolni inhalator sa odmjerenom dozom (Atrovent), kompetitivni antagonist acetilholina na M2 holinergičkim receptorima. Bronhodilatacijski efekat nakon jedne doze IB 20 mcg obično se javlja nakon jedne minute i pacijent ga ne osjeća uvijek subjektivno. Obično se bronhodilatatorski učinak IB-a povećava unutar 3 tjedna kontinuirane primjene, a zatim dolazi do stabilizacije, što vam omogućava da pređete na dozu održavanja, koja se određuje pojedinačno. Preporučuje se prepisivanje IB 40 mcg (2 doze) četiri puta dnevno. Osetljivost bronhijalnih M-holinergičkih receptora ne slabi sa godinama. Ovo je posebno važno, jer omogućava primjenu antiholinergičkih lijekova kod starijih pacijenata sa HOBP. Zbog niske apsorpcije kroz bronhijalnu sluznicu, IB praktično ne izaziva sistemske nuspojave, što omogućava njegovu široku primjenu kod pacijenata sa srčanim i cirkulatornim poremećajima. ACP također imaju pozitivan učinak na proizvodnju bronhijalne sluzi i mukocilijarne transportne procese.

Dugodjelujući antiholinergički lijekovi uključuju tiotropij bromid (TB ili Spiriva). Značajno trajanje djelovanja TBC-a, koje omogućava korištenje jednom dnevno, osigurano je sporom disocijacijom TBC-a od M3 holinergičkih receptora glatkih mišićnih ćelija. Antiholinergički efekat tuberkuloze u dozi od 18 mcg/dan je skoro 10 puta veći od ipratropijum bromida. Važna prednost inhalacionog ACP je minimalna učestalost i ozbiljnost neželjene reakcije. Najčešći od njih su suha usta pri upotrebi tiotropija, što u pravilu ne dovodi do prekida primjene lijeka.

β2-agonisti kratkog djelovanja

Za blagu KOPB preporučuje se upotreba kratkodjelujućih inhalacijskih bronhodilatatora „na zahtjev“. Djelovanje β2-agonista kratkog djelovanja počinje za nekoliko minuta, dostiže vrhunac za nekoliko minuta i traje 4-5 sati. Pacijenti u većini slučajeva primjećuju olakšanje disanja odmah nakon upotrebe β2-agonista, što je nesumnjiva prednost lijeka. Bronhodilatacijski efekat β2-agonista postiže se stimulacijom β2-receptora glatkih mišićnih ćelija. Osim toga, zbog povećanja koncentracije AMP pod utjecajem β2-agonista, dolazi ne samo do opuštanja glatkih mišića bronhija, već i do povećanja lučenja epitelnih cilija i poboljšanja funkcije mukocilijarnih transport. Bronhodilatacijski efekat je veći, što je distalniji preovlađujući poremećaj bronhijalne opstrukcije. Nakon upotrebe β2-agonista brzog djelovanja Pacijenti osete značajno poboljšanje svog stanja u roku od nekoliko minuta, čiji pozitivan efekat često precenjuju. Redovna upotreba brzodjelujućih β2-agonista kao monoterapije za KOPB se ne preporučuje. Lijekovi ove grupe mogu izazvati sistemske reakcije u vidu prolaznog tremora, agitacije i povišenog krvnog pritiska. Nije siguran kod pacijenata sa ishemijom i hipertenzijom. Međutim, kada se daju inhalacijom u terapijskim dozama, ovi fenomeni su rijetki.

β2-agonisti dugog djelovanja

Dugodjelujući β2-agonisti - salmeterol (Serevent), formaterol, bez obzira na promjene funkcionalnih plućnih parametara, mogu poboljšati kliničke simptome i kvalitetu života pacijenata sa KOPB, te smanjiti broj egzacerbacija. Dugodjelujući beta-2 agonisti smanjuju bronhijalnu opstrukciju eliminacijom stezanja glatkih mišića bronha u trajanju od 12 sati. Salmeterol poboljšava kontraktilnost respiratornih mišića, smanjujući težinu sistemske komponente pacijenata sa KOPB-om u vidu slabosti i umora respiratornih mišića. Osim toga, in vitro je dokazana sposobnost salmeterola da zaštiti epitel respiratornog trakta od štetnog djelovanja bakterija.

Kombinirana bronhodilatatorna terapija (β2-agonist i ACP)

je praćen poboljšanjem bronhijalne opstrukcije u većoj mjeri nego kada se neki od ovih lijekova propisuje kao monoterapija. Za umjerene i težak tok Preporučuje se propisivanje selektivnih β2-agonista HOBP-a zajedno s M-antiholinergicima. Primeri lekova sa fiksnim kombinacijama su (berodual = IB 20 mcg + fenoterol 50 mcg; Combivent = IB 20 mcg + salbutamol 100 mcg). IN poslednjih godina Pozitivno iskustvo kombiniranja antiholinergika s dugodjelujućim β2-agonistima (na primjer, salmeterolom) počelo je da se akumulira. Dokazano je da je za sprječavanje brzine progresije bronhijalne opstrukcije prioritet dugotrajno i redovno liječenje bronhodilatatorima, posebno ACP i dugodjelujućim β2-agonistima.

Teofilini dugog djelovanja

Bronhodilatirajući učinak teofilina je inferiorniji od β2-agonista i antiholinergika, ali oralna primjena (oblici dugog djelovanja) ili parenteralna (inhalacijski metilksantini nisu propisani) uzrokuje niz dodatnih efekata: smanjenje sistemske plućne hipertenzije, povećanje diureze, stimulacija centralnog nervni sistem, jačanje rada respiratornih mišića, što može biti korisno kod brojnih pacijenata.

Ksantini se mogu dodati redovnoj inhalacionoj bronhodilatatorskoj terapiji za teže bolesti. Teofilin može imati povoljan učinak u liječenju HOBP, međutim, zbog svoje potencijalne toksičnosti, inhalacijski bronhodilatatori su poželjniji. Sve studije koje pokazuju efikasnost teofilina u HOBP odnose se na lijekove dugog djelovanja. Metilksantini se koriste u liječenju HOBP-a kada su ACP i β2-agonisti nedjelotvorni. Upotreba produženih oblika teofilina (theotard, teopec) može biti indikovana za noćne manifestacije bolesti.

Trenutno su teofilini klasifikovani kao lijekovi druge linije, tj. propisuju se nakon ACP i β2-agonista ili njihovih kombinacija. Također je moguće prepisati teofiline onim pacijentima koji ne mogu koristiti inhalacijske uređaje.

Glukokortikosteroidi za stabilnu KOPB

Terapeutski učinak glukokortikosteroida kod HOBP je znatno manje izražen nego kod astme, pa je njihova primjena u HOBP ograničena na određene indikacije.

Inhalacijski kortikosteroidi (ICS) se dodaju bronhodilatatorskoj terapiji - kod pacijenata sa FEV1< 50% от должной (стадия III: тяжелая ХОБЛ и стадияIV: очень тяжелая ХОБЛ) и повторяющимися обострениями (3 и более раз за последние три года).

Efikasnost kortikosteroida kao sredstva za smanjenje težine bronhijalne opstrukcije kod pacijenata sa HOBP varira. Samo 10-30% pacijenata doživljava značajno poboljšanje uz dugotrajnu upotrebu ICS-a. Dugotrajna upotreba ICS-a je praćena smanjenjem broja teških i umjerenih egzacerbacija za 25%.

Redovno liječenje ICS-om je indicirano u slučajevima kada pacijent ima pozitivan učinak lijeka prema spirometriji (povećanje postbronhodilatacijskog FEV1 za 200 ml ili 15% iznad početne vrijednosti) ili kod simptomatskih bolesnika s HOBP sa FEV1 manjim od 50% (faze IIB i III) i ponovljene egzacerbacije koje zahtijevaju liječenje antibioticima i/ili SCS.

Da bi se utvrdila izvodljivost sistematske upotrebe ICS, neki autori preporučuju probnu terapiju SCS u dozi od 0,4-0,6 mg/kg/dan oralno (prednizolon) tokom 2 nedelje. Dugotrajna upotreba SCS (više od 2 sedmice) kod stabilne HOBP se ne preporučuje zbog visokog rizika razvoj neželjeni događaji.

Učinak steroida trebao bi nadopuniti efekte kontinuirane bronhodilatatorske terapije. Monoterapija sa ICS kod pacijenata sa HOBP je neprihvatljiva, a ovi lekovi se propisuju u kombinaciji sa bronhodilatatorskom terapijom. Poslednjih godina pojavili su se podaci o visokoj efikasnosti (poboljšanje kvaliteta života pacijenata sa KOPB-om i usporavanje stope pada FEV1) kada se koristi kombinacija ICS (flutikazon propionat) i dugodelujućeg β2-agonista (salmeterol) . U obliku fiksne kombinacije, lijek je predstavljen pod imenom Seretide. Ova kombinacija ima potencijal da poveća preživljavanje pacijenata sa HOBP zbog svog uticaja na sve patofiziološke komponente HOBP: bronhijalnu opstrukciju, upalu i strukturne promene u disajnim putevima, mukocilijarnu disfunkciju i sistemsku komponentu (slabost respiratornih mišića).

Ostali lijekovi

U cilju prevencije pogoršanja HOBP-a tokom epidemijskih izbijanja gripa, preporučuju se primjena vakcina koje sadrže ubijene ili (inaktivirane) viruse, koje se primjenjuju jednom (u jesen) ili dva puta (u jesen i zimu) godišnje. Vakcina protiv gripe može smanjiti težinu i smrtnost pacijenata sa HOBP-om za 50%. Koristi se i pneumokokna vakcina koja sadrži 23 virulentna serotipa, ali nema dovoljno podataka o njenoj efikasnosti u HOBP. Bakterijske vakcine se mogu preporučiti za prevenciju egzacerbacija kod pacijenata sa stadijumom II i III bolesti kada se teške egzacerbacije javljaju više od 2 puta godišnje.

Kod stabilne HOBP ne preporučuje se upotreba antibiotika. Profilaktička upotreba antibiotika je neefikasna.

Mukolitici (mukokinetika, mukoregulatori) su indicirani za ograničenu grupu pacijenata sa stabilnom HOBP u prisustvu viskoznog sputuma. Efikasnost mukolitika u liječenju HOBP je niska, iako se stanje može poboljšati kod nekih pacijenata sa ljepljivim sputumom. Trenutno, na osnovu postojećih dokaza, široku upotrebu Ovi lijekovi se ne mogu preporučiti za stabilnu KOPB.

Liječenje stabilne HOBP bez lijekova

Hirurško liječenje (bulektomija, transplantacija pluća)

Da nastavite sa preuzimanjem, morate prikupiti sliku:

Dugotrajni beta agonisti

U grupu bronhodilatatora spadaju simpatomimetici (beta 2-agonisti), antiholinergici (M-antiholinergici), metilksantini (teofilini).

Beta-2 agonisti se dijele na lijekove kratkog i dugotrajnog djelovanja na osnovu njihovog trajanja. Kratkodjelujući beta-2 agonisti su najefikasniji bronhodilatatori za ublažavanje simptoma (zviždanje, stezanje u grudima i kašalj) i hitna pomoć. Oni su u stanju brzo proširiti sužene bronhije. Kada se koristi inhalacijom, bronhodilatatorski efekat se javlja u roku od 5-10 minuta. Prepisuju se najviše 4 puta dnevno.

Efekat dugodjelujućih beta-2 agonista javlja se kasnije. S tim u vezi, ovi lijekovi nisu namijenjeni ublažavanju napada bronhospazma, ali se mogu preporučiti za dugotrajnu kontinuiranu terapiju kako bi se spriječili napadi gušenja i egzacerbacije bolesti, a ujedno su i alternativa povećanjem doza inhalacijskih GCS. Loša strana je što su pacijenti koji uzimaju ove lijekove prisiljeni stalno nositi brzodjelujući inhalacijski kortikosteroid u slučaju da profilaksa beta-2 agonista ne uspije i da im se razviju problemi s disanjem. Ovi lijekovi se mogu koristiti kao dodatna terapija za umjerenu do tešku astmu. Međutim, mišljenja o preporučljivosti dugotrajne primjene simpatomimetika dugog djelovanja su prilično kontroverzna. Neki istraživači smatraju da je hronična upotreba takvih lijekova dugo vrijeme mogu pogoršati prognozu tokom same bolesti, drugi strahuju od bržeg razvoja tahifilaksije, ali to nije jasno i zahtijeva dalje proučavanje. Glavni zahtjevi za moderne simpatomimetike su njihova visoka efikasnost i selektivnost. Nuspojave na kardiovaskularni sistem takvih lijekova su svedene na minimum. Glavni nedostatak većine beta-2 agonista je njihovo kratko trajanje djelovanja (4-6 sati), što zahtijeva čestu primjenu tijekom dana i niske koncentracije lijeka u krvi noću.

Komparativne karakteristike glavnih beta-2-agonista su prikazane u tabeli 2.

Komparativne karakteristike glavnih beta-2 agonista koji se koriste u liječenju bronhijalne astme.

M-antiholinergici (antiholinergici) nisu lijekovi prve linije za liječenje egzacerbacije astme, njihova djelotvornost kod astme je inferiorna u odnosu na simpatikomimetike. Antiholinergički lijekovi imaju niz učinaka koji otežavaju njihovu primjenu: izazivaju isušivanje sluzokože nazofarinksa i gornjih dišnih puteva, smanjuju lučenje bronhijalnih žlijezda i pokretljivost epitelnih cilija, odnosno inhibiraju evakuacionu funkciju bronhije, povećavaju broj otkucaja srca, stimulišu širenje zenica i crvenilo kože. Stoga, uz stabilan tok astme, antiholinergici zauzimaju skromnije mjesto u odnosu na beta-2 agoniste. U Rusiji je najčešći antiholinergički lijek ipratropij bromid (Atrovent®). Prednosti ovog lijeka su u tome što ima duže djelovanje od simpatomimetika, ukupno trajanje njegovog djelovanja je približno, početak djelovanja se opaža nakon 5 minuta, a vrhunac djelovanja se javlja nakon 1,5 sata.

Uglavnom se koriste kolinergički lijekovi:

Ako prevladavaju znaci bronhitisa,

Za „astmu od kašlja“ (kašalj kao ekvivalent napadu astme),

S bronhijalnom opstrukcijom izazvanom fizičkom aktivnošću, hladnoćom, udisanjem prašine, plinova;

U slučaju bronho-opstruktivnog sindroma sa teškom bronhorejom („mokra astma“),

Kod pacijenata sa astmom sa kontraindikacijama za upotrebu beta-2 adrenergičkih stimulansa;

U slučaju psihogene astme i hormonalnih karakteristika (predmenstrualna astma, kombinacija astme sa tireotoksikozom), upotreba kompleksa antiholinergika i sedativa ima prednost u odnosu na beta-2-adrenergičke agoniste;

Za noćnu astmu,

Za astmu izazvanu atmosferskim zagađivačima i hemijskim iritantima,

U nekim slučajevima, antiholinergici se koriste u kombinaciji s beta-2 agonistima. kako god kombinovani lekovi se rijetko koriste u liječenju astme, jer Tretman standardnim lijekovima, kao što su beta-2 agonisti ili ipratropij bromid, je efikasniji i omogućava selektivno doziranje svakog lijeka. Prednost je što ova kombinacija ima sinergizam i smanjuje rizik od nuspojava komponenti. Kombinirana terapija također dovodi do većeg bronhodilatatornog efekta u odnosu na monoterapiju i može značajno produžiti njeno trajanje. Glavni kombinovani lekovi ipratropijuma sa beta-2 agonistima su ipratropijum/fenoterol (Berodual®) i ipratropijum/salbutamol (Combivent®). Ovi lijekovi se uglavnom koriste kao dio kompleksne terapije za teške napade gušenja - udisanje kroz nebulizator.

Među metilksantinima, teofilin i aminofilin se koriste u liječenju bronhijalne astme.

Zbog brojnih neželjenih nuspojava koje se mogu javiti pri predoziranju ovim lijekovima, potrebno je praćenje koncentracije teofilina u krvi. Aminofilin (mješavina teofilina i etilendiamina, koji je 20 puta rastvorljiviji od samog teofilina) se primjenjuje intravenozno vrlo sporo (najmanje 20 minuta). Intravenski aminofilin igra važnu ulogu u ublažavanju teških napada astme koji su tolerantni na nebulizirane oblike beta-2 agonista. Aminofilin se koristi i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom kada se kombinuje sa astmom ili bronhitisom i sa hipertenzijom plućne cirkulacije. U tijelu, aminofilin oslobađa slobodni teofilin.

Savremeni beta-2-adrenomimetici i antiinflamatorni lekovi su „izmestili“ lekove teofilina u lečenju astme. Indikacije za primarnu upotrebu kod astme su:

U napadnom periodu astme, u obliku kursa intravenskih infuzija kap po kap od 5-10 ml 2,4% rastvora zajedno sa preparatima kalijuma i (ako je indicirano) kortikosteroidima u fiziološkom rastvoru;

Preparati teofilina sa produženim oslobađanjem sa individualnim odabirom doze (od 0,1 do 0,5 g) su efikasni za lečenje noćnih napada astme;

Kod kronične astme, primjena preparata teofilina dugog djelovanja može značajno smanjiti dozu beta-2 adrenergičkih agonista i smanjiti težinu simptoma astme.

Analizu tržišta za bronhodilatatore možete pronaći u izvještaju Akademije za industrijske tržišne studije „Rusko tržište lijekova za liječenje bronhijalne astme“.

Akademija industrijskih tržišnih uslova

Dugotrajni beta agonisti

Farmakologija astme uglavnom uključuje upotrebu lijekova koji ublažavaju opstrukciju dišnih puteva. U liječenju se koriste dvije vrste lijekova.

Lijekovi za ublažavanje simptoma (bronhodilatatori) direktno ublažavaju opstrukciju disajnih puteva, prvenstveno opuštanjem glatkih mišića disajnih puteva.

Lijekovi za kontrolu (prevenciju) simptoma suzbijaju osnovni proces bolesti i pružaju dugoročnu kontrolu simptoma. Ovi lijekovi uključuju protuupalne lijekove.

Astmu karakterizira sužavanje dišnih puteva uzrokovano kroničnom upalom. Eozinofilna, a ponekad i neutrofilna upala se razvija duž cijele dužine respiratornog trakta.

Bronhodilatatori direktno ublažavaju opstrukciju disajnih puteva delujući na glatke mišiće disajnih puteva; drugi efekti - na ćelije respiratornog trakta (smanjenje propusnosti kapilara, smanjeno oslobađanje bronhokonstriktorskih medijatora iz inflamatornih ćelija), pomažu u smanjenju suženja disajnih puteva.

Agonisti B2-adrenergičkih receptora za bronhijalnu astmu

Inhalirani b2-agonisti su bronhodilatatorska terapija izbora za astmu jer su najefikasniji bronhodilatatori, potiskuju sve poznate mehanizme bronhokonstriktora i imaju minimalne nuspojave kada se pravilno koriste. Brzo djelujući i neselektivni (3-agonisti (npr. izoprenalin, orciprenalin) nemaju nikakvu vrijednost.

Mehanizam djelovanja agonista b2-adrenergičkih receptora

b2-agonisti uzrokuju bronhodilataciju:

Direktno stimulirajući b2 receptore na glatkim mišićima disajnih puteva, uzrokujući relaksaciju centralnih i perifernih disajnih puteva, b2 agonisti djeluju kao “funkcionalni antagonisti” i eliminišu bronhokonstrikciju, bez obzira na lijek koji je uzrokuje; ovo je od velike važnosti kod astme, jer mnogi bronhokonstriktorni mehanizmi (nervi i neurotransmiteri) uzrokuju sužavanje disajnih puteva.

Kada se agonisti vežu za b2 receptore, adenilat ciklaza se aktivira preko stimulirajućeg G proteina (Gs), dok se intracelularna koncentracija cAMP povećava i dolazi do opuštanja;

Indirektno suzbijanjem oslobađanja medijatora iz mastocita, holinergičke neurotransmisije i propusnosti kapilara.

Vezivanjem za b-adrenergičke receptore, b-agonisti aktiviraju adenilat ciklazu, koja povećava intracelularnu koncentraciju cikličkog adenozin monofosfata.

b2-agonisti opuštaju glatke mišiće disajnih puteva kroz nekoliko mehanizama:

Smanjenje koncentracije intracelularnih jona kalcija (Ca2+) zbog aktivnog kretanja Ca2+ iz ćelije u intracelularni depo;

Inhibicijski učinak na hidrolizu fosfoinozitola;

Inhibicija kinaze lakog lanca miozina;

Aktivacija fosfataze lakog lanca miozina;

Otvaranje velikih električno provodljivih kalijum-aktiviranih kanala (KCa), što rezultira repolarizacijom glatkih mišićnih ćelija.

β2-agonisti nemaju značajan inhibitorni efekat na hroničnu upalu disajnih puteva kod astme i ne smanjuju hiperreaktivnost disajnih puteva.

Klinička primjena b2-agonista u bronhijalnoj astmi

B2-agonisti brzog djelovanja (npr. salbutamol, terbutalin) imaju trajanje djelovanja od 3-4 sata (manje kod teške astme). Zgodne su, jednostavne za upotrebu, brzo počinju djelovati i nemaju značajne nuspojave. Oni takođe štite od bronhokonstriktornih stimulansa kao što su vežbanje, hladan vazduh i alergeni.

Oni su bronhodilatatori izbora za astmatična stanja u kojima je primjena nebulizatorom jednako efikasna kao intravenska primjena. Inhalacijski put je poželjniji u odnosu na oralnu primjenu zbog manje nuspojava i veće djelotvornosti (bolji pristup površinskim stanicama kao što su mastociti).

B2-agoniste brzog djelovanja treba koristiti prema potrebi za simptome, a ne redovno. Povećanje učestalosti njihove upotrebe ukazuje na potrebu jačanja protuupalne terapije.

Dugodjelujući β2-agonisti (npr. salmeterol i formoterol) su bronhodilatatori i štite od bronhokonstrikcije duže od 12 sati i pružaju bolju kontrolu simptoma (uzimaju se dva puta dnevno) od redovnog liječenja brzodjelujućim β2-agonistima (četiri puta dnevno).

Formoterol ima brži početak djelovanja od salmeterola, a formoterol, umjesto salmeterola, je efikasnije sredstvo za ublažavanje simptoma od brzodjelujućih β2-agonista.

Inhalacijski dugodjelujući b2-agonisti se dodaju niskim do umjerenim dozama inhalacijskih kortikosteroida za nekontroliranu astmu. Ovo je efikasnije od jednostavnog povećanja doze inhaliranih glukokortikoida.

Inhalacijske β2-agoniste dugog djelovanja treba koristiti samo kod pacijenata koji koriste inhalacijske kortikosteroide, jer ovi lijekovi nemaju protuupalno djelovanje i potencijalno su opasni bez glukokortikoida.

Inhalatori sa kombinacijom dugodjelujućih β2-agonista i kortikosteroida (flutikazon/salmeterol, budezonid/formoterol) su efikasna i praktična metoda kontrole astme.

Budezonid/formoterol je vrlo efikasan kao sredstvo za ublažavanje simptoma kada se doda tretmanu održavanja istim lijekom (što omogućava liječenje jednim inhalatorom).

Nuspojave b2-agonista kod bronhijalne astme

Neželjena dejstva su posledica stimulacije ekstrapulmonalnih b-receptora. Nuspojave se rijetko javljaju pri inhalacijskoj terapiji, ali češće pri oralnim ili intravenskim načinima primjene.

Sigurnost b2-agonista u bronhijalnoj astmi

Posljednja velika studija u Sjedinjenim Državama otkrila je da salmeterol povećava smrtnost kod astmatičara, ali to je uočeno uglavnom kod oslabljenih pacijenata koji istovremeno ne koriste inhalacijske kortikosteroide. Ovo daje snažan argument za propisivanje samo dugodjelujućih b2-agonista u kombinovanom inhalatoru.

Podnošljivost b2-agonista u bronhijalnoj astmi

Dugotrajno liječenje agonistima često dovodi do razvoja tolerancije (smanjenje osjetljivosti), što je rezultat razdvajanja receptora i/ili smanjenja regulacije. Tolerancija reakcija na stimulaciju beta-receptora izvan respiratornog trakta (npr. tremor, kardiovaskularne i metaboličke reakcije) se brzo razvija. Slabljenje bronhodilatatornog efekta je minimalno, ali postoji blagi pad bronhoprotektivnog efekta tokom vježbanja. Djelomičan je i neprogresivan i nije klinički problem.

Dugodjelujući beta2-agonisti: mjesto u liječenju opstruktivnih plućnih bolesti

A gonisti b 2 -adrenergičkih receptora (b 2 -agonisti) su danas najefikasniji bronhodilatatori. Ovi lijekovi mogu brzo i efikasno smanjiti kratak dah povezan s bronhokonstrikcijom i stoga se nalaze široka primena u liječenju najčešćih opstruktivnih bolesti pluća - bronhijalne astme (BA) i kronične opstruktivne bolesti pluća (KOPB). Poboljšanje b2-adrenergičkih bronhodilatatora pratilo je tri glavna pravca: stvaranje selektivnih lijekova sa većim afinitetom za b2-receptore, direktnu isporuku lijeka u ciljni organ kako bi se smanjila aktivacija receptora u drugim tkivima i stvaranje lijekovi dugog djelovanja. Jedno od zapaženih dostignuća na polju stvaranja b 2 -agonista bilo je uvođenje u kliničku praksu dugodjelujućih b 2 -agonista (više od 12 sati) - salmeterola i formoterola, od kojih je svaki već pokazao svoju visoku efikasnost u BA. i HOBP.

Opis lijekova i mehanizam djelovanja

Formoterol je sintetiziran iz feniletanolamina i u početku se koristio kao oralni lijek, a kasnije je utvrđeno da ima dugotrajan učinak kada se daje inhalacijom. Salmeterol, koji pripada klasi saligenina, stvoren je na bazi salbutamola. Njegov produženi efekat postignut je kao rezultat produženja lipofilnog „repa“ (slika 1).

Mehanizam djelovanja b2-agonista dugog djelovanja na nivou receptora razlikuje se od djelovanja kratkodjelujućih b2-agonista. Prema hipotezi mikrokinetičke difuzije G. Andersona, lipofilnost salmeterola i formoterola je najvažniji faktor koji objašnjava njihove razlike u odnosu na druge lijekove ove klase. Zbog svoje vrlo visoke lipofilnosti, salmeterol brzo prodire u ćelijske membrane respiratornog trakta, a te membrane djeluju kao depo za lijek. Ovaj efekat smanjuje brzinu isporuke salmeterola u glatke mišiće i funkcionalne b2 receptore, budući da lijek prvo prodire u membrane drugih (ne-glatkih mišića) stanica. Formoterol, u poređenju sa salmeterolom, ima mnogo manju lipofilnost, stoga značajan deo molekula leka ostaje u vodenoj fazi i brže prolazi kroz zid respiratornog trakta do b 2 receptora glatkih mišića, što dovodi do brz razvoj bronhodilatatorni efekat. Dugotrajno dejstvo salmeterola i formoterola objašnjava se njihovom sposobnošću da dugo ostanu u dvosloju ćelijskih membrana glatkih mišićnih ćelija, u neposrednoj blizini b 2 receptora i stupaju u interakciju sa ovim receptorima (slika 2).

Tabela 1. Selektivnost nekih agonista b2-adrenergičkih receptora

Rice. 1. Hemijska struktura agonista b2-adrenergičkih receptora.

Postoji još jedna hipoteza za dugotrajno djelovanje salmeterola (hipoteza sidrenja): moguće je da dugi lipofilni „rep“ lijeka stupa u interakciju sa specifičnim hidrofobnim veznim područjem b2 receptora, naizmjenično i dugo vremena. vezivanje aktivnog mesta receptorske regije.

Oba lijeka su visoko selektivni agonisti b2-adrenergičkih receptora (Tabela 1). Unatoč sličnom farmakološkom profilu, ovi lijekovi imaju i određene razlike. Glavna razlika između lijekova je brzina razvoja terapeutski efekat: početak djelovanja formoterola je brz kao i salbutamol - 1-3 minute nakon udisanja, dok se efekat salmeterola javlja nakon 10-20 minuta (slika 3). Trajanje bronhodilatatornog dejstva ova dva leka je približno isto - više od 12 sati (slika 4), iako je in vitro efekat formoterola kraći od salmeterola. Također je zanimljivo primijetiti ovisnost trajanja djelovanja formoterola o njegovoj dozi: M. Palmquist et al. pokazalo je da je povećanje forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi (FEV 1) iznad 15% nakon inhalacije formoterola trajalo 244, 337 i 459 minuta pri korištenju doze lijeka od 6, 12 i 24 mcg, respektivno.

Salmeterol i formoterol se razlikuju po svom maksimalnom učinku na opuštanje glatkih mišića disajnih puteva. Salmeterol je djelomični (djelomični) agonist b2 receptora. Iako salmeterol ima intrinzičnu aktivnost, on nije u stanju da izazove potpunu relaksaciju kontrahovanih glatkih mišića u poređenju sa punim agonistom formoterolom. Osim toga, puni agonist formoterol ima veći bronhoprotektivni učinak protiv direktnih bronhokonstriktornih stimulansa. Veća bronhodilatatorna efikasnost formoterola može biti povezana sa više nuspojava, uključujući jači tremor i smanjenje serumskog kalija. Međutim, za razliku od bronhodilatatora, sistemski učinak formoterola je prilično kratak i ne prelazi učinak salbutamola ili terbutalina. Klinički značaj ovih razlika između salmeterola i formoterola još nije jasan, iako je teoretski moguće da potpuni agonist formoterola može biti efikasniji bronhodilatator kod pacijenata sa teškim oblicima astme i HOBP. Također je moguće da djelomični agonist salmeterol može utjecati na razvoj bronhodilatacijskog učinka kratkodjelujućih b2-agonista (salbutamola), iako su studije klinička istraživanja ne podržavaju ovu hipotezu.

Salmeterol je dostupan u obliku inhalatora sa odmjerenom dozom i u obliku inhalatora u prahu, formoterol samo u obliku inhalatora u obliku praha.

Sličnosti i razlike između b2-agonista kratkog i dugog djelovanja prikazane su u tabeli. 2.

Uticaj produženog b 2 -agonisti na simptome i funkcionalne indikatore

Efikasnost dugodjelujućih b2-agonista kod astme dokazana je u brojnim kontroliranim studijama.

Slični rezultati dobijeni su i u velikoj multicentričnoj evropskoj studiji koja je obuhvatila 667 pacijenata sa astmom. umjerene težine Međutim, u ovoj studiji, oko 77% pacijenata je uzimalo kortikosteroide, 50% je koristilo visoke doze (više od 1000 mcg) inhalacionih steroida, a oko 15% je uzimalo oralne steroide. Evropska studija je takođe uporedila salmeterol i salbutamol. Smanjenje varijabilnosti POS indikatora zabilježeno je samo kod pacijenata koji su uzimali salmeterol, a što je posebno važno, povećanje FEV 1 nakon inhalacije salmeterola uočeno je tokom svih 12 mjeseci terapije, tj. lijek je omogućio dugotrajnu kontrolu astme.

Efikasnost drugog b2-agonista dugog djelovanja, formoterola, proučavana je u dvije randomizirane, slijepe studije, uključujući ukupno 449 pacijenata s astmom. Ove studije su upoređivale formoterol 12 mcg dva puta dnevno sa salbutamolom 200 mcg četiri puta dnevno tokom perioda od 12 sedmica. Terapija formoterolom je rezultirala poboljšanjem kliničkih simptoma astme, povećanim jutarnjim PO skorima, smanjenjem dnevne varijabilnosti PO, a u jednoj studiji, ukupan broj astmatskih napada sedmično bio je značajno manji kod pacijenata koji su uzimali formoterol u poređenju sa salbutamolom (1,7 naspram 2. 8, odnosno str< 0,05). Последующее наблюдение за больными, продолжающими прием формотерола в течение 12 мес, показали, что эффект, достигнутый к концу 3 мес терапии, поддерживается на том же уровне длительное время.

Najvažniji parametar za procjenu efikasnosti lijekovi je kvalitet života zasnovan na subjektivnoj proceni pacijenta o njegovom stanju. Osim što utiču na simptome i funkcionalne parametre, dugodjelujući b2-agonisti također mogu poboljšati kvalitetu života pacijenata. U velikoj randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji, J. Kemp i sar. proučavao je efekat salmeterola i placebo terapije na kvalitet života, procijenjen upitnikom o kvaliteti života astme, tokom 12 sedmica kod 506 pacijenata s astmom koji su uzimali inhalacijske kortikosteroide (ICS). Terapija salmeterolom u odnosu na placebo dovela je do značajnog poboljšanja u ukupnoj procjeni kvaliteta života pacijenata (1,08 odnosno 0,61 boda) i pojedinačnih pokazatelja: ograničenje aktivnosti (0,91 i 0,54 boda), simptomi astme (1,28 i 0,54 boda). 0,71 bod), emocionalno blagostanje (1,17 i 0,65 bodova), tolerancija na vanjske podražaje (0,84 i 0,47 bodova). Poboljšanje kvaliteta života pacijenata pratilo je i poboljšanje funkcionalni indikatori, simptomi astme i smanjena potreba za kratkodjelujućim bronhodilatatorima.

Studija E. Juniper je bila posvećena proučavanju efekta kombinacije formoterola i budezonida na kvalitet života pacijenata sa astmom uključenih u FACET studiju (detalji FACET studije su opisani u nastavku). Kvalitet života (procijenjen upitnikom o kvaliteti života za astmu) poboljšao se samo kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju (za 0,21 bod; p = 0,028), a ovo poboljšanje je održano tokom 12 mjeseci aktivne terapije. Promjene indikatora kvaliteta života korelirale su sa poboljšanjem kliničkih pokazatelja (maksimalni koeficijent korelacije - r = 0,51). U mnogim studijama, pacijenti su preferirali upotrebu dugodjelujućih b2-agonista nego kratkodjelujućih lijekova.

Noćni simptomi (kašalj, otežano disanje, dispneja) jedan su od najtežih problema za mnoge pacijente s astmom. Jedna studija je pokazala da se 73% pacijenata sa astmom probudilo zbog simptoma astme najmanje jednom sedmično, a 39% pacijenata se budi svake noći. Dugodjelujući teofilini i oralni b2-agonisti sporog oslobađanja mogu smanjiti bronhijalnu opstrukciju noću, ali ne poboljšavaju kvalitetu sna.

Rezultati studije M. Krafta i sar. pokazalo je da terapija salmeterolom 100 mcg 2 puta dnevno tokom 6 nedelja smanjuje broj noćnih buđenja kod pacijenata sa astmom (0,9 + 0,1 naspram 0,4 + 0,1 u placebo grupi), osim toga, značajno je smanjen broj noći sa buđenjem (na 30,6% kod terapije salmeterolom i na 69,8% kod placeba). Istraživanje S. Brambilla et al., M. Fitzpatrick et al. takođe je pokazao sposobnost salmeterola da smanji broj noćnih buđenja i poboljša ranojutarnje pokazatelje sna kod pacijenata sa astmom, štaviše, salmeterol je poboljšao arhitekturu spavanja kod pacijenata sa astmom, što je dovelo do produženja 4. faze sna.

Fizički napor je važan pokretač AD, posebno kod djece i adolescenata. Lijekovi izbora za prevenciju astme pri vježbanju (bronhospazam nakon napora) su b2-agonisti.

Dugotrajno zaštitno djelovanje simpatomimetika dugog djelovanja dokazano je u dvostruko slijepoj randomiziranoj kontrolisanoj studiji J. Kemp i sar., koji su upoređivali efekte salmeterola, salbutamola i placeba na simptome astme pri vježbanju kod 161 pacijenta s astmom. Tokom studije, svim pacijentima je jedan od lekova prepisivan jednom ujutru, a zatim je rađen test sa intenzivnom fizičkom aktivnošću 3 puta dnevno u intervalu od 6 sati. Placebo nije imao nikakav zaštitni efekat salbutamol je pružao zaštitu samo od prvog opterećenja, dok je salmeterol sprečavao razvoj bronhospazma nakon sva tri testa opterećenja.

Međutim, svi podaci o djelotvornosti dugodjelujućih lijekova za astmu pri vježbanju dobiveni su iz kratkoročnih studija. Duža zapažanja pokazuju da zaštitni efekat dugodjelujućih b 2 -agonista može potpuno oslabiti do kraja 4. sedmice redovne terapije, što je pokazano kod monoterapije salmeterolom kod pacijenata sa astmom izazvanom vježbanjem. Stoga se dugodjelujući b2-agonisti za astmu izazvanu vježbanjem mogu preporučiti samo za povremenu upotrebu.

Sada je to najviše dokazano efikasni lekovi ICS se koriste za kontrolu astme. ICS u preporučenim dozama se dobro podnose i smatraju se sigurnim. Međutim, kako bi se smanjila mogućnost razvoja nuspojava za kontrolu astme, potrebno je odabrati najmanji mogući efektivne doze X. Često, kada se astma ne kontroliše propisanim dozama ICS-a, postavlja se pitanje: treba li povećati dozu ICS-a ili dodati neki drugi lijek? Najčešće su takvi lijekovi dugodjelujući b2-agonisti, dugodjelujući teofilini i antagonisti leukotrienskih receptora. Dugodjelujući b2-agonisti se trenutno smatraju efikasnijim lijekovima za kombinaciju s ICS. Naučna pozadina Ova kombinacija je rezultat komplementarnih efekata ICS-a i b2-agonista. Steroidi povećavaju ekspresiju gena b2 receptora i smanjuju potencijal za desenzibilizaciju receptora, dok b2 agonisti aktiviraju neaktivne glukokortikoidne receptore, čineći ih osjetljivijima na aktivaciju ovisno o steroidima.

Veliki broj studija je uporedio efikasnost kombinacije salmeterola sa ICS i dvostrukom dozom ICS. U jednoj od prvih studija koje su sproveli A. Greening i saradnici, kod 426 pacijenata sa astmom koja nije bila kontrolisana beklametazonom u dnevnim dozama do 400 mcg, upoređivana su dva režima lečenja tokom 6 meseci: 1000 mcg beklametazona ili 400 mcg beklametazon plus 100 mcg salmeterola. Iako su oba režima povećala jutarnje PIC vrijednosti, smanjila varijabilnost PIC tokom dana i smanjila dnevne i noćne simptome, ove promjene su bile značajno bolje kod pacijenata koji su uzimali kombinaciju lijekova. Broj neželjenih reakcija bio je isti u obje grupe pacijenata.

Multicentrična studija A. Woolcock et al. uključilo 738 pacijenata sa težim astmom koji su imali simptome uprkos uzimanju beklometazona 1000 mcg/dan. Upoređena su tri režima lečenja tokom 6 meseci: 1) beklometazon 2000 mcg/dan; 2) beklometazon 1000 mcg/dan i salmeterol 100 mcg/dan; 3) beklometazon 1000 mcg/dan i salmeterol 200 mcg/dan. Poboljšanje funkcionalnih pokazatelja, smanjenje noćnih simptoma i smanjenje upotrebe kratkodjelujućih b 2 -agonista na zahtjev bili su značajno izraženiji u grupama pacijenata koji su uzimali salmeterol. Međutim, ni u jednoj od grupa terapija nije dovela do značajnog smanjenja bronhijalne hiperreaktivnosti. Obje ove studije pokazale su sposobnost dodatnog salmeterola da dovede do poboljšanja kliničkih simptoma i funkcionalnih pokazatelja, ali nije uzet u obzir učinak takve terapije na broj egzacerbacija astme. Neki istraživači su izrazili sumnju u racionalnost ovakvog pristupa, jer je postojala opasnost da dugodjelujući b2-agonisti mogu „maskirati“ smanjenje kontrole upale astme i dovesti do razvoja težih egzacerbacija astme. Međutim, naknadne studije nisu potvrdile “maskiranje” upale, jer su čak dobiveni podaci o smanjenju broja egzacerbacija astme tijekom kombinirane terapije.

MIASMA meta-analiza, koja je upoređivala kombinacije salmeterola i ICS-a (beklametazon i flutikazon) sa povećanim dozama ICS-a, ispitala je učinak režima liječenja na učestalost pogoršanja astme. Metaanaliza je obuhvatila 9 studija u trajanju dužem od 12 sedmica (ukupan broj pacijenata - 3685). Ova analiza je pokazala da kombinovana terapija, u poređenju sa duplim dozama ICS-a, dovodi do većeg poboljšanja funkcionalnih pokazatelja, značajnog smanjenja dana i noći bez simptoma (str.< 0,001). Кроме того, у больных, принимавших ИКС и сальметерол, по сравнению с пациентами, принимавшими повышенные дозы ИКС, было выявлено достоверное уменьшение общего числа обострений БА на 2,

U velikoj multicentričnoj FACET studiji, koja je uključivala 852 pacijenta s astmom, efikasnost kombinacije formoterola i budezonida upoređivana je s dvostrukim dozama budezonida u periodu od godinu dana. Svi pacijenti su podijeljeni u 4 grupe: 1) budezonid u dozi od 400 mcg/dan; 2) budezonid u dozi od 400 mcg/dan plus formoterol 24 mcg/dan; 3) budezonid u dozi od 800 mcg/dan; 4) budezonid u dozi od 800 mcg/dan plus formoterol 24 mcg/dan. Kod pacijenata koji su uzimali kombinaciju lijekova, uočeno je značajnije poboljšanje dnevnih i noćnih simptoma, povećanje FEV 1 i POS. Broj teških i blagih egzacerbacija astme smanjen je pri uzimanju visoke doze budezonida za 49 odnosno 37%, dok se uzimaju niske doze budezonida i formoterola za 26 odnosno 40%, ali je uočeno najveće smanjenje egzacerbacija. kod pacijenata koji uzimaju visoke doze budezonida i formoterola (za 63 i 62%).

Dokaz o odsustvu „maskiranja“ upale tokom kombinovane terapije dugodelujućim b2-agonistima sa ICS, pored odsustva povećanja broja egzacerbacija, nedavno su potvrđeni i podacima iz morfoloških studija. M. Sue-Chu i dr. u 12-nedeljnoj prospektivnoj studiji pokazalo je da je terapija salmeterolom 100 mcg/dan i flutikazonom 400 mcg/dan u poređenju sa terapijom budezonidom u male doze(400 mcg/dan) kod pacijenata sa astmom dovelo je do većeg smanjenja aktivnosti upale dišnih puteva, prema bronhijalnoj biopsiji: smanjenje broja mastocita u submukoznom sloju (p< 0,05) и IL-4 pos-клеток в слизистой бронхов (p < 0,01).

Visoka efikasnost kombinovane terapije dugodjelujućih b2-agonista sa ICS-om u astmi poslužila je kao preduvjet za stvaranje fiksnih kombinacija lijekova, na primjer, salmeterol/flutikazon propionat 50/100, 50/250, 50/500 i budezonid/ formoterol 160/4.5, 320/9). Kliničke studije su takođe potvrdile efikasnost ovih kompleksnih lekova u poređenju sa ICS monoterapijom ili monoterapijom dugodelujućim b2-agonistima.

Uradite produženo b 2 -Agonisti utiču na mortalitet pacijenata sa astmom?

Na osnovu analize istorije slučajeva pacijenata sa astmom, od kojih je 2.708 primalo terapiju salmeterolom, S. Lanes et al. pokazala je da dugodjelujuća simpatomimetska terapija ne rezultira većim rizikom od prijema u hitne službe, hospitalizacija zbog egzacerbacija astme ili prijema u odjeljenje intenzivne njege. Druga studija slučaja-kontrole u Velikoj Britaniji također nije otkrila nikakav učinak salmeterola na razvoj perifatalne astme kod pacijenata s teškim hronična astma(relativni rizik - RR - 1,42; 95% interval pouzdanosti - CI - 0,49-4,10; p = 0,52). Nedavni pregled R. Beasleya et al., posvećen učinku upotrebe b2-agonista na mortalitet i morbiditet kod pacijenata sa astmom, također nije potvrdio da dugodjelujući b2-agonisti značajno pogoršavaju kontrolu astme ili povećavaju učestalost astme. teških egzacerbacija. Stoga, na osnovu prikupljenih podataka, postoji razlog da se dugodjelujući b 2 -agonisti smatraju sigurnim lijekovima za dugotrajnu terapiju pacijenata sa astmom.

Vezani članci Dugodjelujući beta2-agonisti: mjesto u liječenju opstruktivnih plućnih bolesti

• (astma bronhijale; grčka astma tvrd dah, gušenje) je bolest čiji su glavni simptom napadi ili periodična stanja ekspiratornog gušenja uzrokovana patološkom hiperreaktivnošću bronha. Ova hiperreaktivnost se manifestuje u
• Principi patogenetske terapije bronhijalne astme u male djece
• Bronhijalna astma: znakovi, provocirajući faktori, samokontrola, liječenje

Vijesti o dugodjelujućim beta2-agonistima: mjesto u liječenju opstruktivnih plućnih bolesti

• Komparativna analiza bronhodilatacijskih efekata cetirizina i albuterola u placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa bronhijalnom astmom Kao što je poznato, većina potencijalnih korisnika blokatora H1-histaminskih receptora pati od alergijske bronhijalne astme i koristi inhalacioni albuterol. Ova studija je provedena kako bi se procijenio bronhodilatatorski učinak cetirizina kod pacijenata sa blagim do umjerenim
• Alergija na kortikosteroide kod bronhijalne astme Glukokortikosteroidi su dio grupe lijekova koji se aktivno koriste u liječenju bronhijalne astme i dr. alergijske bolesti. Međutim, vrlo često izazivaju trenutne anafilaktičke reakcije i naknadne alergije. Naučnici su proučavali rasprostranjenost alela
• Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija koja ispituje sigurnost i djelotvornost cetirizina kod pacijenata s kombinacijom alergijskog rinitisa i bronhijalne astmab2-agonista: uloga i mjesto u liječenju bronhijalne astme

Diskusija Dugodjelujući beta2-agonisti: mjesto u liječenju opstruktivnih plućnih bolesti

• Zdravo! Dete ima 6,5 ​​godina, boluje od bronhijalne astme, na... Zdravo! Dijete ima 6,5 ​​godina, boluje od bronhijalne astme, na bazičnoj terapiji fleksotidom (100 mcg dnevno). Išao sam u školu, i stalno dobijao akutne respiratorne infekcije - išao sam nedelju dana, i bio bolestan 2-3 nedelje. Razumijem da su mu hormonski inhalatori uništili imunitet, ali bez njih nije bilo moguće - astma
• Zdravo, doktore! Moj muž ima bronhijalnu astmu. Niko nije u srodstvu sa njim. Zdravo, doktore! Moj muž ima bronhijalnu astmu. Niko od njegovih rođaka nije imao ovu bolest. Činjenica je da je muž rođen nakon termina, sa 10 mjeseci, počeo je da diše u maternici i gutao vodu koja je već bila sva zelena (kako je majka rekla). Ljekari su rekli da je zbog ovog m
• Recite mi, molim vas, trudna sam 4 nedelje, bolujem od bronhijalne astme itd.

Kategorije vezane za dugodjelujući beta2-agoniste: mjesto u liječenju opstruktivnih plućnih bolesti

• Bronhijalna astma Bronhijalna astma
• Bronhijalna astma Bronhijalna astma

Liječenje Dugodjelujući beta2-agonisti: mjesto u liječenju opstruktivnih plućnih bolesti

• Institut za alergologiju i kliničku imunologiju Vodeći nedržavni istraživački medicinski centar
• Multidisciplinarni tretman i dijagnostička medicinska “Centar za ekstrakorporalnu hemokorekciju” 20 godina iskustva u oblasti ekstrakorporalne hemokorekcije
• Centar za dijagnostiku i terapiju bojamaMedicinski centar A.G. Gritsenko Poliklinika br. 6 u Svibolovu

Medicinska biblioteka

Medicinska literatura

Maligne neoplazme svake godine postaju jedan od glavnih uzroka smrti u Rusiji. 5

Forum o zdravlju i lepoti

15:20 Onkološke bolesti.

14:39 Vijesti o zdravlju i ljepoti.

14:37 Vijesti o zdravlju i ljepoti.

14:34 Vijesti o zdravlju i ljepoti.

14:32 Vijesti o zdravlju i ljepoti.

14:30 Vijesti o zdravlju i ljepoti.

14:29 Vijesti o zdravlju i ljepoti.

14:06 Ženski klub.

Nevinost i kokošje jaje. Kakva je veza između njih? I to tako da su stanovnici plemena Kuanyama, koje živi na granici s Namibijom, u davna vremena deflorisali djevojke koristeći kokošje jaje. Ne mnogo

Tjelesna temperatura je složen pokazatelj termičko stanje ljudskog tijela, odražavajući složen odnos između proizvodnje topline (proizvodnje topline) različitih organa i tkiva i razmjene topline između

Male promjene u ishrani i načinu života mogu pomoći da promijenite svoju težinu. Želite li izgubiti višak kilograma? Ne brinite, nećete morati da se izgladnjujete ili da radite naporne vježbe. Issl

Mehanizam djelovanja povezan je sa stimulacijom beta-2 adrenergičkih receptora i opuštanjem glatkih mišića velikih i malih bronha. Poboljšavaju mukocilijarni klirens, smanjuju vaskularnu permeabilnost i izlučivanje plazme, stabilizuju membranu mastocita i smanjuju oslobađanje medijatora.

Glavni lijekovi:

Kratka brza akcija(oblik za oslobađanje - aerosol inhalator sa doziranim dozama, rastvori za nebulizatore): salbutamol, fenoterol (Berotec). Početak djelovanja je za 1-3 minute, trajanje djelovanja je 4-6 sati.

Dugotrajno brzo djelovanje(oblik oslobađanja - inhalator praha): formoterol (oxis turbuhaler). Početak djelovanja je nakon 1-3 minute, trajanje djelovanja je najmanje 12 sati.

Dugotrajno sporo djelovanje: salmeterol (serevent). Oblik oslobađanja: aerosolni inhalator sa doziranim dozama (MDI). Početak djelovanja je nakon 15-20 minuta, trajanje je najmanje 12 sati.

Nuspojave.

Kardiovaskularni sistem: sinusna tahikardija, aritmije, hipotenzija, produženje QT intervala.

Respiratorni sistem: hipoksemija, paradoksalni bronhospazam.

Nervni sistem: tremor, vrtoglavica, nesanica.

Gastrointestinalni trakt: mučnina, povraćanje.

Metabolički: hipokalemija, hiperglikemija, hiperinzulinemija.

2. Antiholinergici.

Glavni mehanizam djelovanja je bronhodilatacija, koja je uzrokovana blokadom muskarinskih holinergičkih receptora, uslijed čega se potiskuje refleksno sužavanje bronha uzrokovano iritacijom holinergičkih receptora i slabi tonus vagusnog živca. Kod starijih pacijenata sa pratećom kardiovaskularnom patologijom, koriste se kao alternativa beta-2 agonistima.

Osnovni lijekovi.

Kratka gluma: ipratropijum bromid (Atrovent). Oblik izdavanja: MDI, rastvor za nebulizatore. Početak djelovanja je 5-30 minuta, trajanje je 4-8 sati.

Dugotrajno: Tiotropijum bromid (Spiriva). Oblik oslobađanja: inhalator praha. Početak djelovanja je 30-60 minuta, trajanje je 24 sata ili više.

Tahifilaksa se ne razvija, a osjetljivost na lijek se ne smanjuje.

Nuspojave.

Lokalno: suva usta, kašalj, faringitis, gorak ukus, mučnina.

Može doći do egzacerbacije glaukoma kada se koristi kroz nebulizator.

Sistemski (rijetko): tahikardija, retencija urina, konstipacija.

Uređaji za dostavu inhalacioni lekovi(Tabela 7):

Aerosolni inhalatori s doziranim dozama (-/+ odstojnik)

Inhalatori praha

Nebulizatori

Rice. 2. Spacer.

1 - usnik, 2 - inhalator, 3 - otvor za inhalator, 4 - tijelo odstojnika.

1. Ultrazvučni, koristeći energiju piezoelektričnog kristala;

2. Mlaz (kompresor), energija mlaza vazduha:

2.1. Nebulizatori sinhronizovani sa disanjem

2.2. Nebulizatori koji se aktiviraju dahom

2.3. Konvekcijski nebulizatori

Metoda isporuke inhalacijskih lijekova u pluća su inhalatori sa doziranim dozama sa ili bez odstojnika (slika 2) i inhalatori praha (slika 3).

Rice. 3. Struktura inhalatora praha - turbuhalera.

Nedavno se pojavio moderan način isporuka - nebulizator (slika 4). Prednosti terapije nebulizatorom: mogućnost davanja velike doze lijeka, jednostavnost upotrebe (nema potrebe za koordinacijom udisanja i oslobađanja lijeka), može se koristiti za teški uslovi i to u ranoj dobi.

Rice. 4. Šema mlaznog nebulizatora.

Bronhijalna astma. Dostupne informacije o zdravlju Pavel Aleksandrovič Fadejev

Beta (β2) agonisti

Beta(?2)-agonisti

Mehanizam djelovanja

Ova grupa lijekova svoje ime duguje mehanizmu djelovanja.

Lijekovi koji stimuliraju receptore, poput epinefrina i norepinefrina, nazivaju se različito - adrenergički stimulansi, agonisti adrenergičkih receptora, simpatomimetici, adrenergični agonisti. Svi ovi pojmovi su sinonimi. U liječenju bronhijalne astme važna je stimulacija beta-2 adrenergičkih receptora, koji se nalaze u bronhima i mastocitima. Srce sadrži beta-1 receptore i bolje je ne stimulirati te receptore, jer to uzrokuje ubrzan rad srca, poremećaj ritmičkog rada srca i povišen krvni tlak. Stoga se za liječenje bronhijalne astme stvaraju lijekovi koji minimalno djeluju na beta-1 receptore, a maksimalno djeluju na beta-2 receptore. Takvi lijekovi se zovu selektivno beta(?2)-agonisti. Budući da moderni lijekovi imaju prilično precizan učinak, broj nuspojava se značajno smanjio.

Lijekovi ove grupe izazivaju opuštanje glatkih mišića bronhija, ublažavaju bronhospazam, poboljšavaju funkciju pluća i ublažavaju simptome bronhijalne astme.

Kontraindikacije

Preosjetljivost, koronarna bolest srca, ubrzani rad srca, poremećaj ritmičkog rada srca, srčane mane, tireotoksikoza, glaukom.

Ograničenja upotrebe

Trudnoća, dojenje, deca mlađa od 5 godina (bezbednost i efikasnost upotrebe kod dece nisu utvrđeni).

Nuspojave

Učestalost nuspojava ovisi o načinu primjene lijeka. U inhalacioni oblici komplikacije su rijetke i blage. Prilikom upotrebe tablete komplikacije su češće. Nuspojave su povezane sa stimulacijom "nepotrebnih" beta-2 receptora - ubrzani rad srca, poremećaj ritmičkog rada srca, tremor mišića, nesanica itd.

Karakteristike primjene

Postoji nekoliko oblika doziranja β2-agonista: inhalacijski i tabletirani pripravci dugog i kratkog djelovanja.

Inhalacijski lijekovi kratkog djelovanja koristi se za pružanje hitne pomoći tokom napada bronhijalne astme i za prevenciju napada uzrokovanih fizičkom aktivnošću.

Tablete dugog djelovanja koristi se rijetko kada postoji potreba za dodatnim bronhodilatatornim efektom.

Inhalacijski α2-agonisti dugog djelovanja su najefikasniji kada se koriste u kombinaciji sa inhalacijskim kortikosteroidima (vidjeti tabelu 10). To vam omogućava da smanjite težinu simptoma bronhijalne astme, poboljšate funkciju pluća, smanjite potrebu za brzodjelujućim inhalacijskim α2-agonistima i broj egzacerbacija. Zahvaljujući ovim efektima, većina pacijenata postiže potpunu kontrolu bronhijalne astme brže i sa nižom dozom inhalacionog GCS u poređenju sa terapijom samo inhalacionim GCS.

Iz knjige Psihodijagnostika: zapisi s predavanja autor Aleksej Sergejevič Lučinin

2. Djela A. S. Otisa. Pojava vojnih testova „Alfa“ i „Beta“ Potreba da se milion i po armija regruta što brže odabere i rasporedi u razne službe, škole i fakultete primorala je posebno stvorenu komisiju da poveri A. S. Otisu

Iz knjige Lijekovi koji te ubijaju autor Liniza Žuvanovna Zhalpanova

Beta blokatori Beta blokatori se smatraju “zlatnim standardom” u liječenju hipertenzije. Oni ne samo da snižavaju krvni pritisak i smanjuju rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija i moždanog udara, već izazivaju i sljedeće nuspojave: – seksualnu disfunkciju

Iz knjige Yod je tvoj kućni lekar autor Anna Vyacheslavovna Shcheglova

Beta blokatori Ove lekove Vam može propisati Vaš lekar bez obzira na to od koje se od gore navedene tri metode lečite. Beta blokatori blokiraju djelovanje tiroidnih hormona koji kruže u tkivima tijela. Kao rezultat toga, pacijent primjetno

Iz knjige Steroidna moskovska prevara dr. Lubera autor Jurij Borisovič Bulanov

2-agonisti B2-agonisti su lijekovi koji se obično uzimaju za ublažavanje (zaustavljanje) napada astme. Ovi lijekovi su ušli u bodibilding nakon što su se proširile informacije o njihovoj sposobnosti da efikasno utiču na rast.

Iz knjige Pocket Guide to Essentials lijekovi autor autor nepoznat

Lijekovi sa beta-laktamskim prstenovima Grupa lijekova sa beta-laktamskim prstenovima uključuje peniciline, cefalosporine, monobaktame i druge antibiotike, čiji molekuli u svojoj strukturi sadrže zajednički fragment - beta-laktamski prsten. Ovo su lijekovi sa prilično

Iz knjige Bolotovljevi recepti za svaki dan. Kalendar za 2013 autor Boris Vasiljevič Bolotov

19. decembra. Bolotovljev fenomen br. 36. Beta fuzija Beta-atomska fuzija na Zemlji nastaje zahvaljujući Suncu, koje osim fotona emituje i snažan tok elektrona i drugih čestica. Emisija elektrona iz solarne sfere, poput emisije fotona, je od vitalnog značaja

Iz knjige Bolesti bubrega. Pijelonefritis autor Pavel Aleksandrovič Fadejev

20. decembra. Bolotovljev fenomen br. 36. Beta sinteza (kraj) Ako se kalijummanganova so rastvori u morskoj vodi, tada će se tokom beta sinteze, među jonima hlora i drugim halogenima, atomi vodonika odvojiti od atoma mangana i vezati za atome kalijuma. Gde

Iz knjige Hipertenzija autor Darija Vladimirovna Nesterova

Beta-laktamski antibiotici Beta (?) - laktamski antibiotici (sinonim: beta-laktami) su grupa antibiotika koji su ujedinjeni prisustvom β-laktamskog prstena u svojoj molekularnoj strukturi. Beta-laktami uključuju grupe penicilina, cefalosporina , karbapenemi i

Iz knjige Oftalmologski priručnik autor Vera Podkolzina

Beta blokatori Lijekovi ove klase pomažu u normalizaciji pulsa i snižavanju krvnog tlaka Kontraindikacije za uzimanje BB su bronhijalna astma i dijabetes melitus, međutim, u većini slučajeva, kada se liječe beta blokatorima, nema pogoršanja ovih bolesti.

Iz knjige Kako živjeti bez srčanog i moždanog udara autor Anton Vladimirovič Rodionov

BETA BLOKATORI Blokiraju aktivnost simpatičkog nervnog sistema, kontrolisanu β-receptorima. Kada se koriste β-blokatori, praktički nema komplikacija koje utječu na oko. Alergijske reakcije se javljaju rijetko. Od β-blokatora je najviše

Iz autorove knjige

Beta blokatori (beta blokatori) Kako deluju beta blokatori smanjuju tonus simpatičkog nervnog sistema utičući na adrenalinske receptore? Ovi lijekovi djeluju direktno na srce, što rezultira blagim smanjenjem

Vjerovatno nema astmatičara koji ne koristi bronhodilatatore, odnosno kratkodjelujuće beta-2 agoniste (salbutamol ili fenoterol). Po pravilu, jedan od ovih inhalatora je prvi koji se propisuje kada se postavi dijagnoza bronhijalne astme i ubuduće je uvek prisutan u ormanu. Čini se da je s njima sve jasno, kao sa tablicom množenja, ali ipak treba razjasniti nekoliko pitanja.

Beta-2 agonisti su grupa lekova koji stimulišu beta-2 adrenergičke receptore u ćelijama respiratornog trakta (u fiziološkim uslovima ovi receptori reaguju na hormon adrenalin). Radi praktičnosti, nazvaćemo ih beta-agonistima (bez njih dva) ili jednostavno bronhodilatatori.

Ovi lijekovi ne samo da proširuju bronhije (glavni učinak), već i inhibiraju oslobađanje tvari uključenih u upalni proces u bronhima i olakšavaju odvajanje sputuma. Trenutno su beta-agonisti najmoćniji i najbrže djelujući bronhodilatatori.

Beta-agonisti se dijele na lijekove kratkog djelovanja (4-6 sati - salbutamol, fenoterol, terbutalin i klenbuterol) i lijekove dugog djelovanja (oko 12 sati - formoterol i salmeterol). Svi kratkodjelujući beta-2 agonisti (kao i formoterol) imaju brzo djelovanje - unutar 1-3 minute nakon udisanja, pa se stoga koriste za brzo ublažavanje simptoma bronhospazma.

Obično se, i s pravom, mnogo pažnje poklanja podučavanju pacijenta adekvatnoj tehnici inhalacije. Ali postoje li drugi složeni problemi u korištenju ovih uobičajenih lijekova?

Upotreba kratkodjelujućih beta-2 agonista

Trebam li redovno uzimati beta-2 agoniste kratkog djelovanja? Moderne smjernice za liječenje bronhijalne astme preporučuju korištenje ovih lijekova samo po potrebi (kada se razvije napad ili početni simptomi bronhospazma).

Nije bilo povećanja simptoma, egzacerbacija ili nuspojava uz redovnu primjenu ovih bronhodilatatora u usporedbi s upotrebom na zahtjev, ali nije utvrđena korist od redovne upotrebe. Osim toga, postoji mogućnost da se uz hroničnu primjenu ovih lijekova može smanjiti osjetljivost receptora i smanjiti težina efekta.

Planirana primjena kratkodjelujućih beta-agonista preporučuje se samo za prevenciju bronhospazma uzrokovanog vježbanjem – inhalaciju treba obaviti 15 minuta prije očekivane vježbe.

Postoje li ograničenja za upotrebu beta-agonista po potrebi? Ako se okrenemo opisu lijeka salbutamol u Ruskom registru lijekova, vidjet ćemo da se dnevno preporučuje korištenje ne više od 12 doza iz doziranog aerosola ili inhalatora praha. Slična ograničenja postoje i za fenoterol.

Dakle, gornja granica dnevne doze određena je medicinskim propisima (iako kod liječenja egzacerbacije liječnik može propisati mnogo veće doze kroz nebulizator), a velika potreba za uzimanjem kratkodjelujućih beta-agonista razlog je da se odmah potražiti medicinsku pomoć.

Trebam li koristiti beta-agoniste kratkog djelovanja ako se osjećam normalno? Pošto smo se već dogovorili da ove inhalatore koristimo samo kada se pojave simptomi, odgovor je očigledan: ako nema simptoma, onda nema potrebe da ih koristite.

Zasebno, želio bih prodiskutirati sljedeću situaciju. Često pacijenti udišu kratkodjelujuće beta-agoniste prije upotrebe hormonskog inhalatora, “kako bi bolje stigao do bronhija”. Ako je stanje stabilno, tehnika inhalacije ispravna i tip inhalatora je adekvatno odabran, to nije potrebno.

Dakle, mogući raspon upotrebe kratkodjelujućih beta-agonista kreće se od 0 do 12 udisaja dnevno. Nema sumnje da potreba za ovim lijekovima odražava stepen kontrole bronhijalne astme: što je astma bolje kontrolirana, to je manje epizoda bronhospazma i manja je potreba za bronhodilatatorima.

Naš cilj je kontrola astme!

Šta je "dobro" kod astme, a šta "loše" kod astme?" “Dobro” (označeno konceptom “potpune kontrole bronhijalne astme”) je potreba za kratkodjelujućim bronhodilatatorima ne više od 2 puta tjedno, sve ostalo znači nedovoljnu kontrolu i spada u kategoriju “loše”. Da li je moguće postići potpunu kontrolu - uz poštovanje svih preporuka nadležnog lekara?

Šta znači povećana potreba za kratkodjelujućim beta-agonistima? Povećana, posebno svakodnevna, upotreba ovih lijekova ukazuje na gubitak kontrole nad bronhijalnom astmom i zahtijeva traženje medicinske pomoći. Dešava se da se to može uraditi kako je planirano, ali ponekad vrijeme ne čeka.

Kada treba odmah da se obratite lekaru? Povećana potreba za bronhodilatatorima, kao i slabljenje njihovog djelovanja ili skraćenje njegovog trajanja, mogu ukazivati ​​na razvoj pogoršanja bronhijalne astme. Egzacerbaciju karakterizira pojačana otežano disanje, kašalj, pojava zviždanja i zagušenja u prsima (u različitim kombinacijama).

Za ranu dijagnozu nadolazeće egzacerbacije, korisno je redovno mjeriti vršni ekspiratorni protok (PEF) pomoću mjerača vršnog protoka: smanjenje PEF-a za 20-30% ili njegove izražene fluktuacije tokom dana mogu ukazivati ​​na početak egzacerbacije. Ako je povećana potreba za kratkodjelujućim beta-agonistima praćena padom PEF-a i simptomima egzacerbacije, treba odmah potražiti liječničku pomoć.

Kada je potrebna rutinska konsultacija sa lekarom? Upotreba kratkodjelujućih beta-agonista više od 2 puta sedmično zahtijeva rutinske konsultacije sa ljekarom (osim u situacijama kada je potrebna hitna pomoć). Vrijedi uzeti u obzir da za postizanje kontrole bronhijalne astme mora proći najmanje 2-3 mjeseca kontinuiranog liječenja, odnosno nakon 2 sedmice od početka liječenja, kontrola se ne smije smatrati nedovoljnom.

Prije savjetovanja sa svojim liječnikom, pokušajte obratiti pažnju na prisutnost provocirajućih faktora - tipičnih situacija u kojima vam je potreban inhalator bronhodilatatora (kontakt sa životinjama, čišćenje kuće, posjet biblioteci) i, ako je moguće, eliminirajte ove situacije. Ako ne postoje očigledni provocirajući faktori ili se ne mogu eliminisati, o povećanju obima terapije treba razgovarati sa svojim lekarom.

Povratak