Надіслати свою гарну роботу до бази знань просто. Використовуйте форму нижче
Студенти, аспіранти, молоді вчені, які використовують базу знань у своєму навчанні та роботі, будуть вам дуже вдячні.
Розміщено на http://www.allbest.ru/
МІНІСТЕРСТВО СІЛЬСЬКОГО ГОСПОДАРСТВА
Іванівська академія імені академіка Д.К. Бєляєва
з вірусології та біотехнології
Емпіричне та етіотропне призначення антибіотиків
Виконав:
Колчан Микола Олександрович
Іваново, 2015 рік
Антибіотики (від ін. грец. ?нфЯ - проти + вЯпт - життя) - речовини природного або напівсинтетичного походження, що пригнічують зростання живих клітин, найчастіше прокаріотичних або найпростіших. Деякі антибіотики мають сильну переважну дію на ріст і розмноження бактерій і при цьому відносно мало пошкоджують або зовсім не пошкоджують клітини макроорганізму, і тому застосовують як лікарські засоби. Деякі антибіотики використовуються як цитостатичні препарати при лікуванні онкологічних захворювань. Антибіотики зазвичай не впливають на віруси і тому марні при лікуванні захворювань, що викликаються вірусами (наприклад, грип, гепатити A, B, C, вітряна віспа, герпес, краснуха, кір). Проте низка антибіотиків, насамперед тетрацикліни, діють також і великі віруси. В даний час у клінічній практиці існують три принципи призначення антибактеріальних препаратів:
1. Етіотропна терапія;
2. Емпірична терапія;
3. Профілактичне застосування АМП.
Етіотропна терапія - це цілеспрямоване застосування антимікробних препаратів, засноване на виділенні збудника інфекції з осередку інфекції та визначенні його чутливості до антибіотиків. Отримання коректних даних можливе лише за грамотного виконання всіх ланок бактеріологічного дослідження: від взяття клінічного матеріалу, транспортування їх у бактеріологічну лабораторію, ідентифікації збудника до визначення його чутливості до антибіотиків та інтерпретації отриманих результатів.
Друга причина, що обумовлює необхідність визначення чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів, - це отримання епідеміологічних/епізоотичних даних про структуру, резистентність збудників інфекцій. У практиці ці дані використовують при емпіричному призначенні антибіотиків, а також для формування лікарняних формулярів. Емпірична терапія - це застосування антимікробних препаратів до отримання відомостей про збудника та його чутливість до цих препаратів. Емпіричне призначення антибіотиків ґрунтується на знаннях про природну чутливість бактерій, епідеміологічних даних про резистентність мікроорганізмів у регіоні або стаціонарі, а також результати контрольованих клінічних досліджень. Безперечною перевагою емпіричного призначення антибіотиків є можливість швидкого початку терапії. Крім того, за такого підходу виключаються витрати на проведення додаткових досліджень. Однак при неефективності антибактеріальної терапії, інфекціях, коли важко припустити збудника і його чутливість до антибіотиків, прагнуть проводити етіотропну терапію. Найчастіше на амбулаторному етапі надання медичної допомоги через відсутність бактеріологічних лабораторій використовується емпірична антибактеріальна терапія, що вимагає від лікаря вжиття цілого комплексу заходів, причому кожне з його рішень визначає ефективність призначеного лікування.
Існують класичні принципи раціональної емпіричної антибіотикотерапії:
1. Збудник має бути чутливим до антибіотика;
2. Антибіотик повинен створювати терапевтичні концентрації у вогнищі інфекції;
3. Не можна комбінувати бактерицидні та бактеріостатичні антибіотики;
4. Не можна спільно використовувати антибіотики зі схожими побічними ефектами.
Алгоритм призначення антибіотиків є рядом кроків, що дозволяють із тисяч зареєстрованих протимікробних засобів вибрати одне-два, що задовольняє критеріям ефективності:
Перший крок - складання переліку найімовірніших збудників.
На даному етапі лише висувається гіпотеза, які бактерії могли спричинити захворювання у конкретного пацієнта. Загальними вимогами до "ідеального" методу ідентифікації збудника є швидкість та простота використання, висока чутливість та специфічність, а також низька вартість. Однак розробити метод, який відповідає всім цим умовам, поки що не вдається. В даний час забарвлення за Грамом, розроблене ще наприкінці XIX століття, більшою мірою задовольняє вищевказаним вимогам, і широко використовується як швидкий метод попередньої ідентифікації бактерій і деяких грибів. Забарвлення за Грамом дозволяє визначити тинкторіальні властивості мікроорганізмів (тобто, здатність сприймати барвник) та визначити їхню морфологію (форму).
Другий крок – складання списку антибіотиків, активних проти збудників, які потрапили під підозру на першому етапі. Для цього із сформованого паспорта резистентності відповідно до патології вибираються мікроорганізми, які найбільш повно задовольняють характеристикам представленим у першому кроці.
Третій крок - у антибіотиків, активних проти ймовірних збудників, оцінюють здатність створювати терапевтичні концентрації у вогнищі інфекції. Локалізація інфекції є надзвичайно важливим моментом під час вирішення питання як про вибір конкретного АМП. Для забезпечення ефективності терапії концентрація АМП в осередку інфекції повинна досягати адекватного рівня (у більшості випадків, як мінімум, дорівнювати МПК (мінімальна переважна концентрація) щодо збудника). Концентрації антибіотиків, що в кілька разів перевищують МПК, зазвичай забезпечують більш високу клінічну ефективність, проте часто вони важко досяжні в ряді вогнищ. У той же час, неможливість створення концентрацій, рівних мінімальній переважній концентрації, не завжди призводить до клінічної неефективності, оскільки субінгібуючі концентрації АМП здатні викликати морфологічні зміни, стійкість до опсонізації мікроорганізмів, а також призводити до посилення фагоцитозу та внутрішньоклітинного лізису бактерій у поліморфно-я лейкоцитах. Проте більшість фахівців у галузі інфекційної патології вважають, що оптимальна антимікробна терапія повинна призводити до створення концентрацій АМП в осередках інфекції, що перевищують МПК для збудника. Наприклад, не всі препарати проникають до органів, захищених гістогематичними бар'єрами (мозок, внутрішньоочна сфера, сім'яники).
Четвертий крок – необхідно враховувати фактори, пов'язані з пацієнтом – вік, функції печінки та нирок, фізіологічний стан. Вік пацієнта, вид тварини є одним із суттєвих факторів при виборі АМП. Це, наприклад, обумовлює у пацієнтів з високою концентрацією шлункового соку, зокрема збільшення всмоктування у них пероральних пеніцилінів. Іншим прикладом є знижена функція нирок. Внаслідок цього, дози препаратів, основний шлях виведення яких нирковий (аміноглікозиди та ін.), повинні зазнавати відповідної корекції. Крім того, низка препаратів не дозволена до застосування у певних вікових групах (наприклад, тетрацикліни у дітей віком до 8 років та ін.). Наявність генетичних та метаболічних особливостей також може вплинути на використання або токсичність деяких АМП. Так, наприклад, швидкість кон'югації та біологічної інактивації ізоніазиду визначена генетично. Так звані "швидкі ацетилятори" найчастіше зустрічаються серед азіатської популяції, "повільні" - у США та Північній Європі.
Сульфаніламіди, хлорамфенікол та деякі інші препарати здатні викликати гемоліз у пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфату дегідрогенази. Вибір препаратів у вагітних та лактуючих тварин також становить певні складності. Вважається, що всі АМП здатні проникати через плаценту, проте рівень проникнення серед них значно варіює. Внаслідок цього використання АМП у вагітних забезпечує їх прямий вплив на плід. Незважаючи на практично повну відсутність клінічно підтверджених даних про тератогенний потенціал антибіотиків у людей, досвід показує, що більшість пеніцилінів, цефалоспоринів, а також еритроміцин є безпечними для використання у вагітних. У той же час, наприклад, метронідазол мав тератогенний ефект у гризунів.
Майже всі АМП проникають у грудне молоко. Кількість препарату, що проникає в молоко, залежить від ступеня його іонізації, молекулярної маси, розчинності у воді та ліпідах. У більшості випадків концентрація АМП у грудному молоці є досить низькою. Однак навіть низькі концентрації певних препаратів здатні призвести до несприятливих наслідків для дитинчати. Так, наприклад, навіть малі концентрації сульфаніламідів у молоці можуть призводити до підвищення рівня незв'язаного білірубіну в крові (витісняючи його із зв'язку з альбумінами. Здатність печінки та нирок пацієнта до метаболізму та елімінації застосовуваних АМП є одним з найбільш важливих факторів при вирішенні питання про їх призначення , особливо у випадку, якщо високі сироваткові або тканинні концентрації є потенційно токсичними. У разі порушення функції нирок для більшості препаратів потрібна корекція дози. мають подвійний шлях виведення (наприклад, цефоперазон), корекція дози яких потрібна лише у разі комбінованого порушення функції печінки та нирок.
П'ятий крок – вибір АМП на підставі тяжкості перебігу інфекційного процесу. Антимікробні засоби за глибиною впливу на мікроорганізм можуть мати бактерицидну або бактеріостатичну дію. Бактерицидна дія призводить до загибелі мікроорганізму, так діють, наприклад, бета-лактамні антибіотики, аміноглікозиди. Бактеріостатична дія полягає в тимчасовому пригніченні росту та розмноження мікроорганізмів (тетрацикліни, сульфаніламіди). Клінічна ефективність засобів бактеріостатичної дії залежить від активної участі у знищенні мікроорганізмів власними захисними механізмами організму-господаря.
Більше того, бактеріостатичний ефект може бути оборотним: при відміні препарату мікроорганізми відновлюють своє зростання, інфекція знову дає клінічні прояви. Тому бактеріостатичні засоби слід застосовувати довше для забезпечення постійного рівня терапевтичного рівня препарату в крові. Бактеріостатичні препарати не слід комбінувати із бактерицидними. Це пояснюється тим, що бактерицидні засоби ефективні щодо мікроорганізмів, що активно розвиваються, і уповільнення їх росту і розмноження статичними засобами створює стійкість мікроорганізмів до бактерицидних агентів. З іншого боку, поєднання двох бактерицидних агентів, зазвичай, буває дуже ефективним. На підставі вищевикладеного, при тяжких інфекційних процесах перевага надається препаратам, які мають бактерицидний механізм дії та відповідно мають швидший фармакологічний ефект. При легких формах можуть бути використані бактеріостатичні АМП, для яких фармакологічний ефект буде відстрочений, що вимагає пізнішої оцінки клінічної ефективності та більш тривалих курсів фармакотерапії.
Шостий крок - зі списку антибіотиків, складеного на другому, третьому, четвертому та п'ятому кроках, вибирають препарати, які відповідають вимогам безпеки. Небажані побічні реакції (НПР) розвиваються в середньому у 5% пацієнтів, які отримували антибіотиків, що в ряді випадків призводить до подовження термінів лікування, збільшення вартості лікування і навіть летального результату. Наприклад, використання еритроміцину у вагітних жінок у третьому триместрі обумовлює виникнення у новонародженої дитини пілороспазму, що надалі вимагає інвазивних методів обстеження та корекції НПР, що виникла. Якщо НПР розвиваються при використанні комбінації АМП, надзвичайно складно визначити, яким саме препаратом вони викликані.
Сьомий крок - серед препаратів, що підходять за ефективністю та безпекою, перевагу віддають засобам з вужчим протимікробним спектром. Це знижує ризик стійкості патогенів.
Восьмий крок - з антибіотиків, що залишилися, вибирають АМП з найбільш оптимальним шляхом введення. Пероральний прийом препарату припустимий при помірних інфекціях. Парентеральне введення часто буває необхідним при гострих інфекційних станах, які потребують екстреної терапії. Поразка деяких органів вимагає особливих шляхів введення, наприклад, у спинномозковий канал при менінгіті. Відповідно для лікування тієї чи іншої інфекції перед лікарем є завдання визначити найбільш оптимальний шлях його введення для конкретного пацієнта. У разі вибору конкретного шляху введення лікар має бути впевненим, що АМП приймається у суворій відповідності до приписів. Так, наприклад, всмоктування деяких препаратів (наприклад, ампіциліну) значно знижується при прийомі з їжею, тоді як для феноксиметилпеніциліну подібна залежність не відзначається. Крім того, супутній прийом антацидів або залізовмісних препаратів значно знижує абсорбцію фторхінолонів та тетрациклінів внаслідок утворення нерозчинних сполук – хелатів. Однак, не всі АМП можуть застосовуватися перорально (наприклад, цефтріаксон). Крім того, для лікування пацієнтів з тяжкими інфекціями частіше використовується парентеральне введення препаратів, що дозволяє досягти більш високих концентрацій. Так, цефотаксим натрієва сіль може ефективно застосовуватися внутрішньом'язово, оскільки при цьому шляхи введення досягаються її терапевтичні концентрації в крові. У надзвичайно поодиноких випадках можливе інтратекальне або інтравентрикулярне введення деяких АМП (наприклад, аміноглікозидів, поліміксинів), які погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр, при терапії менінгітів, спричинених множинно-резистентними штамами. У той же час, внутрішньом'язове та внутрішньовенне введення антибіотиків дозволяє досягати терапевтичних концентрацій у плевральній, перикардіальній, перитонеальній або синовіальній порожнинах. Внаслідок цього, введення препаратів безпосередньо у вищезгадані області не рекомендується.
Дев'ятий крок – вибір АМП, для яких допустима можливість використання ступінчастої антибактеріальної терапії. Найпростіший спосіб досягти гарантованого введення потрібного антибіотика хворому - це парентеральне введення сумлінним лікарем. Найкраще використовувати препарати, ефективні при одно- або дворазовому введенні. Однак парентеральний шлях введення дорожчий за прийом внутрішньо, загрожує постін'єкційними ускладненнями і некомфортний для пацієнтів. Такі проблеми можна уникнути, якщо існують пероральні антибіотики, які відповідають попереднім вимогам. У зв'язку з цим особливо актуальним є використання ступінчастої терапії - двоетапного застосування антиінфекційних препаратів з переходом з парентерального на, як правило, пероральний шлях введення в якомога коротші терміни з урахуванням клінічного стану пацієнта. Основна ідея ступінчастої терапії полягає у скороченні тривалості парентерального введення антиінфекційного препарату, що може призвести до значного зменшення вартості лікування, скорочення терміну перебування у стаціонарі за збереження високої клінічної ефективності терапії. Виділяють 4 варіанти ступінчастої терапії:
I – варіант. Парентерально і внутрішньо призначають один і той же антибіотик, оральний антибіотик має хорошу біодоступність;
II – Парентерально та внутрішньо призначають один і той же антибіотик – оральний препарат має низьку біодоступність;
III - Парентерально і внутрішньо призначають різні антибіотики - оральний антибіотик має хорошу біодоступність;
IV – Парентерально та внутрішньо призначають різні антибіотики – оральний препарат має низьку біодоступність.
З теоретичної точки зору ідеальним є перший варіант. Другий варіант ступінчастої терапії прийнятний при інфекціях легкої або середньої тяжкості, коли збудник високо чутливий до орального антибіотика, а у пацієнта немає імунодефіциту. Насправді найчастіше використовується третій варіант, оскільки всі парентеральні антибіотики мають пероральну форму. Виправданим є застосування на другому етапі ступінчастої терапії орального антибіотика принаймні того ж класу, що і парентеральний препарат, оскільки використання антибіотика іншого класу може спричинити клінічну неефективність внаслідок резистентності до нього збудника, нееквівалентної дози або нових небажаних реакцій. Важливим фактором при ступінчастій терапії є термін переведення пацієнта на пероральний шлях введення антибіотика, орієнтиром можуть бути стадії інфекції. Виділяють три стадії інфекційного процесу на лікуванні:
I стадія триває 2-3 дні та характеризується нестабільною клінічною картиною, збудник та його чутливість до антибіотика, як правило, не відомі, антибактеріальна терапія носить емпіричний характер, найчастіше призначають препарат широкого спектру дії;
На ІІ стадії клінічна картина стабілізується або покращується, збудник та його чутливість можуть бути встановлені, що дозволяє провести корекцію терапії;
На III стадії настає одужання та антибактеріальна терапія може бути завершена.
Виділяють клінічні, мікробіологічні та фармакологічні критерії переведення пацієнта на другий етап ступінчастої терапії.
Вибір оптимального антибіотика для ступінчастої терапії не є простим завданням. Існують певні характеристики "ідеального" перорального антибіотика для другого етапу ступінчастої терапії:
Оральний антибіотик той самий, що і парентеральний;
Доведена клінічна ефективність при лікуванні захворювання;
Наявність різних оральних форм (таблетки, розчини тощо);
Висока біодоступність;
Відсутність лікарських взаємодій лише на рівні всмоктування;
Хороша переносимість при пероральному прийомі;
Тривалий інтервал дозування;
Низька вартість.
Вибираючи оральний антибіотик, необхідно враховувати його спектр активності, фармакокінетичні характеристики, взаємодію з іншими препаратами, переносимість, а також достовірні дані щодо його клінічної ефективності при лікуванні конкретного захворювання. Однією антибіотиком є показник біодоступності.
Перевагу слід надавати препарату з найбільшою біодоступністю, її необхідно враховувати і при визначенні дози. При призначенні антибіотика лікар повинен бути впевнений, що його концентрація в осередку інфекції перевершуватиме мінімальну переважну концентрацію (МПК) для збудника. Поряд з цим, слід враховувати такі фармакодинамічні параметри, як час збереження концентрації вище за МПК, площа під фармакокінетичною кривою, площа під фармакокінетичною кривою вище за МПК та інші. Після вибору перорального антибіотика та перекладу пацієнта на другий етап ступінчастої терапії необхідно продовжувати динамічний контроль за його клінічним станом, переносимістю антибіотика та прихильністю до терапії. Ступінчаста терапія забезпечує клінічні та економічні переваги як пацієнту, так і лікувальному закладу. Переваги для пацієнта пов'язані зі зменшенням кількості ін'єкцій, що робить лікування більш комфортним та зменшує ризик виникнення постін'єкційних ускладнень – флебітів, постін'єкційних абсцесів, катетер-асоційованих інфекцій. Таким чином, ступінчаста терапія може застосовуватися в будь-яких лікувальних закладах, вона не тягне за собою додаткових вкладень і витрат, а вимагає лише зміни звичних підходів лікарів до антибактеріальної терапії, що проводиться.
Десятий крок - з антибіотиків, що залишилися, вибирають найдешевший. За винятком бензилпеніциліну, сульфаніламідів та тетрациклінів, АМП є дорогими препаратами. Внаслідок цього, нераціональне використання комбінацій може призвести до суттєвого та невиправданого збільшення вартості терапії пацієнтів.
Одинадцятий крок – забезпечити наявність потрібного препарату. Якщо попередні та наступні кроки стосуються медичних питань, то нерідко виникають організаційні проблеми. Тому якщо лікар не докладає зусиль з переконання людей, яких залежить наявність необхідних препаратів, всі описані раніше кроки не потрібні.
Дванадцятий крок – визначити ефективність антибіотикотерапії. Основним методом оцінки ефективності антимікробної терапії у конкретного пацієнта є моніторинг клінічних симптомів та ознак захворювання на 3 добу («правило 3-го дня»). Його суть у тому, щоб на другу – третю добу оцінити, чи є у пацієнта позитивна динаміка. Наприклад, можна оцінити, як поводиться температурна крива. Для деяких антибіотиків (наприклад, аміноглікозидів) рекомендується проводити моніторинг сироваткових концентрацій з метою профілактики розвитку токсичних ефектів, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок.
Тринадцятий крок - необхідність комбінованої антимікробної терапії. Незважаючи на те, що більшість інфекційних захворювань може успішно лікуватись одним препаратом, існують певні показання для призначення комбінованої терапії.
При комбінуванні кількох АМП, можливе отримання in vitro різних ефектів щодо певного мікроорганізму:
Адитивний (індиферентний) ефект;
синергізм;
Антагонізм.
Про адитивний ефект говорять у разі, якщо активність АМП у комбінації еквівалентна їх сумарної активності. Потенційований синергізм означає, що активність препаратів у комбінації вища за їхню сумарну активність. Якщо два препарати є антагоністами, їх активність у комбінації нижче порівняно з роздільним застосуванням. Можливі варіанти фармакологічного ефекту при одночасному застосуванні антимікробних препаратів. Залежно від механізму дії всі АМП можна поділити на три групи:
I-група – антибіотики, що порушують синтез мікробної стінки під час мітозу. (Пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми (тієнам, меропенем), монобактами (азтреонам), ристоміцин, глікопептидні препарати (ванкоміцин, тейкопланін));
II-група – антибіотики, що порушують функцію цитоплазматичної мем-брани (поліміксини, полієнові препарати (ністатин, леворин, амфотерицин В), аміноглікозиди (канаміцин, гентамін, нетилміцин), глікопептиди);
III група – антибіотики, що порушують синтез білків та нуклеїнових кислот (левоміцетин, тетрациклін, лінкозаміди, макроліди, рифампіцин, фузидин, гризеофульвін, аміноглікозиди).
При сумісному призначенні антибіотиків із І групи виникає синергізм на кшталт сумації (1 + 1 = 2).
Антибіотики І групи можна комбінувати з препаратами ІІ групи, при цьому відбувається потенціювання їх ефектів (1 + 1 = 3), але не можна їх комбінувати з препаратами ІІІ групи, які порушують поділ мікробних клітин. Антибіотики II групи можна комбінувати один з одним і з препаратами І та ІІІ груп. Однак ці комбінації потенційно токсичні, і сумація терапевтичного ефекту викликає сумацію токсичної дії. Антибіотики III групи можна комбінувати один з одним, якщо вони впливають на різні субодиниці рибосом, при цьому відбувається сумування ефектів.
Субодиниці рибосом:
Левоміцетин - 50 S субодиниця;
Лінкоміцин - 50 S субодиниця;
Еритроміцин - 50 S субодиниця;
Азітроміцин - 50 S субодиниця;
Рокситроміцин - 50 S субодиниця;
Фузидин - 50 S субодиниця;
Гентаміцин - 30 S субодиниця;
Тетрациклін - 30 S субодиниця.
В іншому випадку, якщо два АМП діють на однакову субодиницю рибосом, відбувається індиференція (1 + 1 = 1), або антагонізм (1 + 1 = 0,75).
Чотирнадцятий крок – продовжити терапію або за необхідності скоригувати її. Якщо на попередньому кроці виявлено позитивну динаміку, то лікування триває. А якщо ні, то антибіотики треба міняти.
Заміна одного АМП іншим виправдана у таких випадках:
При неефективності лікування;
При розвитку загрозливих для здоров'я або життя пацієнта небажаних реакціях, які викликані антибіотиком;
При застосуванні препаратів, що мають обмеження щодо тривалості застосування, наприклад, у аміноглікозидів.
Нерідко доводиться переглянути всю тактику ведення хворих, включаючи уточнення діагнозу. Якщо потрібно вибрати новий препарат, слід повернутися на крок номер один і знову скласти список мікробів, які перебувають під підозрою. До цього часу можуть прийти мікробіологічні результати. Вони допоможуть, якщо лабораторія зуміла ідентифікувати збудників та є довіра до якості аналізів. Однак навіть хороша лабораторія далеко не завжди може виділити патогенів, і тоді складання переліку ймовірних збудників знову проходить умоглядно. Потім повторюються всі інші кроки, з першого до дванадцятого. Тобто алгоритм вибору антибіотиків працює у вигляді замкнутого циклу, доки зберігається необхідність у призначенні протимікробних засобів. Найпростіше при зміні АМП його змінити, а найскладніше зрозуміти, чому виникла, необхідність зміни АМП (значні взаємодії АМП з іншими препаратами, неадекватний вибір, низька комплаетність пацієнта, низькі концентрації у пошкоджених органах та ін.).
Висновок
На папері алгоритм виглядає дуже громіздким, але насправді при невеликій практиці весь цей ланцюжок роздумів прокручується в умі швидко і майже автоматично. бактерія терапія антибіотик
Звичайно, деякі етапи призначення антибіотиків відбуваються не в думках, а вимагають реальної взаємодії між кількома людьми, наприклад, між лікарем та господарем.
Але вчасно складений правильний план лікування сприяє зменшенню матеріальних витрат та прискоренню одужання пацієнта з мінімальними побічними ефектами від застосування цих препаратів.
Розміщено на Allbest.ru
...Подібні документи
Антибіотики як речовини природного, напівсинтетичного походження, що пригнічують зростання живих клітин. Механізм дії та токсичний вплив актеріостатичних препаратів широкого спектру. Застосування протигрибкових засобів та противірусних препаратів.
презентація , доданий 16.09.2014
Антимікробна хіміотерапія. Групи та класи антимікробних лікарських засобів. Етіотропна, емпірична терапія. Профілактичне застосування антибактеріальних препаратів. Алгоритм призначення антибіотиків. Визначення чутливості до антибіотика.
презентація , доданий 23.11.2015
Оптимізація фармакодинаміки антибактеріальних препаратів. Фармакокінетика напівсинтетичних пеніцилінів, цефалоспоринів III та IV покоління, аміноглікозидних антибіотиків. Визначення антибіотиків у сироватці крові та змішаної нестимульованої слини.
курсова робота , доданий 28.01.2011
Характеристика хроматографічних методів ідентифікації антибіотиків та їхнього віднесення до тієї чи іншої групи антибактеріальних препаратів. Аналіз досліджень вчених світу у сфері виявлення та класифікації антибіотиків у різних медичних препаратів.
курсова робота , доданий 20.03.2010
Спектр активності антимікробних засобів. Принцип дії антибактеріальних, протигрибкових та антипротозойних препаратів. Способи одержання антибіотиків. Структури клітини, які є мішенями для антибактеріальних хіміотерапевтичних препаратів.
презентація , доданий 27.09.2014
Поняття про антибіотики - хімічні речовини біологічного походження, що пригнічують активність мікроорганізмів. Функції цитоплазматичних мембран та вплив на них антибіотиків. Характеристика груп антибіотиків, що порушують структуру та функцію ЦПМ.
реферат, доданий 05.12.2011
Першовідкривачі антибіотиків. Поширення антибіотиків у природі. Роль антибіотиків у природних мікробіоценозах. Дія бактеріостатичних антибіотиків. Стійкість бактерій до антибіотиків. Фізичні властивості антибіотиків, їхня класифікація.
презентація , доданий 18.03.2012
Характеристика груп антибактеріальних препаратів щодо основних збудників урогенітальних інфекцій: бета-лактамні антибіотики, аміноглікозиди, макроліди та хінолони. Призначення антибактеріальних препаратів при циститі, пієлонефриті та уретриті.
реферат, доданий 10.06.2009
Особливості використання антибактеріальних засобів для лікування та профілактики інфекційних захворювань, спричинених бактеріями. Класифікація антибіотиків за спектром протимікробної дії. Опис негативних наслідків застосування антибіотиків.
презентація , доданий 24.02.2013
Історія відкриття антибіотиків. Фармакологічний опис антибактеріальних засобів вибіркової та невиборчої дії як форм лікарських препаратів. Принципи раціональної хіміотерапії та властивості протимікробних хіміотерапевтичних засобів.
Якщо рання постановка етіологічного діагнозу пневмонії неможлива (у половині випадків за допомогою найскладніших методик не вдається виявити причинний патоген), то проводять емпіричну терапію пневмонії. Призначають антибіотик широкого спектра (краще макроліди), що діють як позаклітинні, так і на внутрішньоклітинні патогени. Добова доза антибіотика залежить від рівня інтоксикації.
Базуючись на даних анамнезу, клінічної картини (з урахуванням факторів ризику розвитку ускладнень) та рентгенограми грудної клітки, вирішують питання про необхідності госпіталізаціїта проведення емпіричного лікування. Амбулаторним хворим зазвичай призначають бета-лактамні антибіотики, оскільки пневмонія найчастіше зумовлена пневмококом. Якщо пневмонія неважка і протікає атипово (внутрішньоклітинний збудник), то молодим хворим і раніше здоровим дають макроліди.
Залежно від тяжкості пневмонії лікування проводиться диференційовано та етапно. Так, у легких випадках антибіотик призначають орально (або внутрішньом'язово), при середньотяжкій пневмонії – парентерально. У важких випадках лікування проводять у 2 етапи: спочатку вводять бактерицидні антибіотики внутрішньовенно (наприклад цефалоспорини), а потім у фазу долікування призначають бактеріостатичні антибіотики (тетрацикліни, еритроміцин). Застосовується і наступна ступінчаста монотерапія антибіотиками: поступовий перехід (через 3 дні після отримання ефекту) від ін'єкцій до перорального прийому антибіотика. За цією схемою можуть призначатися амоксиклав, кліндаміцин, ципрофлоксацин та еритроміцин.
Якщо хворий не переносить антибіотики та сульфаніламіди, то в лікуванні акцент робиться на фізіотерапевтичне лікування та НПЗЗ. За наявності факторів ризику у хворих на амбулаторну пневмонію їм краще призначати комбіновані препарати (з інгібітором лактамаз) - амоксиклав, уназин або цефалоспорин 2 покоління.
Недостатні дози антибіотиків, Недотримання інтервалів між їх введенням сприяють появі резистентних штамів збудника та алергізації хворого. Використання малих, субтерапевтичних доз антибіотиків (особливо дорогих, імпортних з метою «економії», що хибно розуміється) або недотримання інтервалів між введенням антибіотика в поліклінічних умовах ведуть до неефективності лікування, алергізації хворого, селекції резистентних форм мікробів.
У лікуванні хворих на пневмоніювикористовують етіотропні ліки (антибіотики, а при їх непереносимості - сульфаніламіди), патогенетичні та симптоматичні засоби (НПЗЗ, муколітики та відхаркувальні, фізіотерапевтичне лікування), при необхідності проводять інфузійну та дезінтоксикаційну терапію.
Лікування пневмонії антибіотиками не завжди ефективнооскільки часто проводиться не етіотропно, «наосліп», з використанням субтерапевтичних або надмірно великих доз. Своєчасно не призначаються фізіотерапевтичне лікування та НПЗЗ. Якщо одужання затягується, це може бути зумовлено різними причинами (табл. 9).
Якщо у хворого в ході лікування покращився стан (нормалізувалася температура тіла, знизилися інтоксикація та лейкоцитоз, зникли кашель та біль у грудній клітці), але при цьому зберігаються помірне підвищення ШОЕ та невелика інфільтрація на рентгенограмах, то антибіотик слід відмінити та продовжувати фізіотерапевтичне лікування. як це вже не хворий, а той, хто почувається здоровим реконвалесцент. Все це звичайна еволюція пневмоніїа збереження слабкої інфільтрації не є основою для судження про неефективність антибіотика при позитивних клінічних результатах. Будь-який антибіотик, як зазначалося, діє лише збудника, але впливає безпосередньо на морфологію запалення (дозвіл інфільтрації у легкому) і неспецифічні показники запалення - підвищення ШОЕ, виявлення С-реактивного білка.
Загалом антибіотикотерапія пневмонії нескладна, якщо збудник ідентифікований(Див. табл.10). У цьому випадку призначають відповідний антибіотик, до якого чутливий мікроб in vitro. Але лікування ускладнюється, якщо немає бактеріологічного аналізу, або він не може бути проведений, або аналіз мокротиння не дозволяє ідентифікувати збудника пневмонії. Тому в половині випадків пневмонія лікується емпірично.
Зазвичай переоцінка ефективності антибіотика, що спочатку застосовується.може бути зроблено лише після аналізу (через 2-3 дні) його клінічної ефективності. Так, якщо спочатку лікування пневмонії (поки що збудник її невідомий) нерідко використовується комбінація антибіотиків (для розширення їх спектру дії), то потім слід звузити спектр дії антибіотиків, особливо якщо вони токсичні. Якщо виникли ускладнення пневмонії (наприклад, емпієма), то дають антибіотики більш агресивному режимі. Якщо ж отримано адекватну відповідь на лікування антибіотиками вузького спектра дії (бензилпеніцилін), то не слід змінювати лікування.
Емпірична передбачає введення антибіотиків за явних ознак інфекції ще до ідентифікації збудника. Вона заснована на чутливості ймовірного збудника, що спричинив інфекційний процес. Цінну інформацію дає бактеріоскопічне дослідження біологічного матеріалу, одержуваного з інфекційних осередків при їх санації з обов'язковим забарвленням за Грамом. Результати цього дослідження можна отримати вже через 30 хвилин після забору матеріалу та на їх основі призначити емпіричну терапію. Як емпіричну терапію, як правило, призначаються антибіотики широкого спектра дії.
Точна терапія
Точна терапія спрямована на один або більше мікроорганізм, чия роль у пацієнтів визначена (виділення збудника з крові та підтвердження за допомогою реакції аглютинації з виділеним збудником). Вибирається найбільш специфічний та найменш токсичний препарат. Позитивні результати посівів із крові виходили нами приблизно 30 % випадків, що відповідає даним, що у літературі.
Однак останніми роками відмічено різке зниження частоти позитивних результатів посівів (20,1%), що пояснюється можливо потужною антибактеріальною терапією, яка проводилася хворим до вступу до нашого стаціонару. У зв'язку з цим нами проводиться ретельний аналіз результатів посівів на гемокультуру у хворих, які надійшли протисептичний центр. Посіви виконуються у першу добу перебування хворих у стаціонарі. Виділення та ідентифікація мікроорганізмів проводиться системою Bactek-Phoenix. Початок точної терапії був можливим не раніше ніж через 72 години. Ще 5-7 років тому переважала Грам+ флора (73,6 %), чутливість якої до тієну склала 98,8 %, до цефалотину – 96 %, до нетроміцину – 79,7 %. грам - флора склала 26,4%, причому вона була чутливою практично лише до тієнаму. . З 209 посівів крові протягом 2006 року позитивний результат отримано у 42 випадках, що становить 20,1%. Ведучими, як мікробний етіологічний фактор сепсису, служать грампозитивні мікроорганізми (59%), такі як представники роду Staphylococcus: St. aureus, St. haemolyticus, St. hominis, St. Epidermidis. Відсоток грамнегативних організмів склав 31% і вони були представлені сімейством Enterobacteriaceae, пологів Esсherichia (E. Coli), Proteus, Morganella, а також Pseudomonas aeruginosa На грампозитивні мікроорганізми, представлені родом Staphylococcus, діяли ванкоміцин, % – макроліди. На грамнегативні бактерії найбільш ефективно впливали карбопенеми, новітні аміноглікозиди, фторхінолони, монобактами, III покоління цефалоспоринів та захищені пеніциліни. Отримані дані дозволяють оптимізувати антибіотикотерапію.
Ще одним важливим моментом є те, що ендотоксин виділяється при загибелі мікроорганізмів під дією антибіотиків. Причому ступінь виділення ендотоксину неоднаковий. Токсиноутворення збільшується в наступному порядку: тієнам – аміноглікозиди – фторхінолони – цефалоспорини (найбільше). Виходячи з цього, при призначенні антибіотика септичному хворому слід враховувати ступінь наявного у нього ендотоксикозу, а також можливе його посилення в результаті дії даного препарату.
В основному ми дотримувалися емпіричної антибактеріальної терапії, застосовуючи антибіотики широкого спектра дії з урахуванням їхнього впливу на токсиноутворення.
ДЕТОКСИКАЦІЙНА ТЕРАПІЯ. У тяжких хворих з вираженою ендотоксемією вважаємо обов'язковим застосування методів екстракорпоральної детоксикації (плазмаферез, гемоперфузія, гемодіафільтрація). Вибір методу та частота застосування екстракорпоральної детоксикації залежали від тяжкості стану та характеру розвитку поліорганної дисфункції. Найбільш продуктивним способом переривання цитокінового каскаду є плазмаферез. У нашій клініці проводиться безперервний плазмаферез з використанням апарату фірми Фрезеніус або плазмофільтрація за допомогою плазмофільтрів цієї ж фірми. При вираженій ферментемії та протеолізі (перитоніт, панкреатит та ін) методом вибору стає багаторазова перфузія крові через «Овосорб». Поліорганна дисфункція з порушенням функції нирок потребує застосування гемодіафільтрації з використанням мембран підвищеної проникності. Екстракорпоральна детоксикація практично завжди призводила до поліпшення загального стану хворих та суттєво впливала на результат захворювання. Раннє застосування екстракорпоральної детоксикації суттєво посилює медикаментозну терапію та насамперед антибактеріальну терапію, оскільки змінює ступінь блокування всіх систем життєзабезпечення токсинами.
Застосування інгібіторів TNF та нестероїдних протизапальних препаратів на нашу думку не впливало на перебіг сепсису та результат.
ІМУНОТЕРАПІЯ. За останні десять років у нашій клініці застосовується дозована цитокінова терапія ронколейкіном (рекомбінатний інтерлейкін-2 особи). Застосування ІЛ-2 з метою корекції імунодепресії при тяжких та генералізованих формах хірургічної інфекції вперше було запропоновано та запатентовано у 1989 році в Німеччині. У Росії препарат рекомбінантного ІЛ-2 з'явився 1995 року. Це практично принципово новий напрямок - цитокінова імунокорекція при сепсисі. Цей напрямок нині активно розробляється у Росії та Білорусі.
Внаслідок включення ронколейкіну в комплексну терапію сепсису у хворих на 2-3 день зменшується температура тіла, знижується тахікардія, покращується загальний стан, з'являється апетит та нормалізується сон. З боку гнійних ран відбувається якнайшвидше їх очищення та утворення грануляцій.
У результаті слід зазначити, що використання препарату призводить до зниження інтегрального показника тяжкості стану за APACHE II та зниження летальності.
Однак, поряд з перевагами препарату слід вказати на реакції та ускладнення, що виникли у пацієнтів, які отримували препарат. Найчастішою була лихоманка, спостерігається нами перше введення ронколейкина у 85 % хворих. Повторні введення препарату викликали цю реакцію практично у 100% пацієнтів.
Відомо, що пропасницю викликають пірогенні пептиди, що містяться в слабо очищених білкових препаратах. Гарячка підвищує вміст у крові кортикостероїдів, тобто. гормонів імуносупресорів. Можливо, запобігши розвитку цього ускладнення можна було б підвищити антилетальний ефект ронколейкіну. Такий метод розроблений у нашій клініці та запатентований. Близько 25 років у комплексній терапії сепсису нами застосовуються методи екстракорпоральної детоксикації, такі як плазмаферез та гемосорбція. Особливо висока антицитокінова спрямованість плазмаферезу, застосування якого останніми роками обмежує широке поширення СНІДу.
Сепсис - це системне захворювання з множинними дефектами гомеостазу і, насамперед у гуморальному ланці його регуляції. Тут на перший план висуваються взаємини між гормональною та імунною системами, які в аспекті сепсису в літературі фактично не аналізуються та не враховуються у клінічній практиці, що, безумовно, знижує ефективність лікування. Традиційна інтенсивна терапія сепсису (радикальна санація вогнищ, антибіотики, екстракорпоральна детоксикація, імунозамісна терапія) не усуває вихідний імунодефіцит та не знижує летальність. Більше того, за наявними в літературі даними, ці заходи навіть здатні його посилити.
Особливо важку стресорну реакцію надниркових залоз викликають методи екстракорпоральної детоксикації.
Чому це відбувається, можна показати на прикладі гемосорбції. Гемосорбція (ГС), що дозволяє елімінувати з крові речовини молекулярною масою від 500 до 5000 дальтон, так звані середні молекули, у тому числі пептиди, з накопиченням яких пов'язують розвиток ендотоксикозу та імуносупресії є на сьогоднішній день одним з методів у комплексній схемі інтенсивно. Тим не менш ГС не тільки не компенсує наявність при сепсисі недостатність Т і В-ланок імунітету, але обумовлює деяку тенденцію до її поглиблення, внаслідок стимуляції стероїдогенезу. Активація надниркових залоз фіксується вже після першої процедури і зберігається протягом усього часу застосування екстракорпоральної детоксикації, формуючи стан стійкого гіперкортицизму.
Елімінація глюкокортикостероїдів з крові при проведенні ГС призводить до суперкомпенсації втрат, за рахунок розгальмовування гіпофіза (усунення негативного зворотного зв'язку) та розвитку звичайної стресорної реакції.
Відомо, що кортикостероїди інгібують міграцію стовбурових та В-клітин з кісткового мозку, кооперацію Т та В-клітин викликають транзиторну лімфопенію. При стресі змінюється як спектр лімфоцитів, а й загальна маса лімфоїдної тканини в організмі (атрофія тимусу, інволюція селезінки тощо. буд.), що є морфологічною основою розвитку імунодефіциту.
Таким чином, проблема імунокорекції при сепсисі, це значною мірою проблема оптимізації стресу, яка в практичному плані пов'язана з вирішенням наступних питань: 1. Зниження біосинтезу стероїдів; 2. Зниження рецепції стероїдів; 3. Активація катаболізму стероїдів; 4. Зняття імунодепресантної дії стероїдів. Виходячи з концепції вітамінно-гормональних зв'язків та наявних даних, що: 1. Вітамін В 1 є антистресором, активує інсулярний апарат підшлункової залози, нормалізує вуглеводний обмін 2. Вітамін В 6 блокує стероїдні рецептори, і, отже, біологічну дію гормонів; 3. Вітамін В 12 активує катаболізм стероїдів і є метаболічним антагоністом стероїдних гормонів, нормалізує білковий та жировий обмін; 4. Т-активін має реципрокну по відношенню до глюкокортикостероїдів імуномодулюючу дію - передбачалося, що ця комбінація (В 1 +В 6 +В 12 +Т-активін) може дати при сепсисі антистресорний імунокоригувальний ефект.
Клінічні випробування підтвердили це припущення. Дослідження були проведені на хворих на сепсис, у лікуванні яких широко використовували детоксикаційну гемосорбцію. Застосування антистресорних засобів тут регламентується тим, що сама патологія (сепсис) та лікування (потужна антибактеріальна терапія, хірургічна санація вогнищ, використання різних видів екстракорпоральної детоксикації) є великою, а в поєднанні, можливо, надмірним стресорним навантаженням на надниркові залози (активація стероїд) у свою чергу, вже наявну при сепсисі імуносупресію. Причинами зниження функціональної активності лімфоцитів при стресі є: транзиторна лімфопенія, що викликає збіднення внутрішньосудинного пулу лімфоцитів завдяки вибірковій імміграції рециркулюючих клітин, а також пряме пригнічення глюкокортикостероїдами проліферації окремих субпопуляцій лімфоцитів.
Застосування комплексу вітамінів групи В з імуномодулятором викликає виражений антистресорний ефект (зниження функціональної відповіді надниркових залоз) та усунення вихідного імунодефіциту (достовірне підвищення вмісту крові імунокомпетентних клітин). Чітка дзеркальність зрушень свідчить про їх взаємну обумовленість. Добре відомо, що біологічна дія гормонів тимусу різко посилюється на тлі гіпокортицизму і часто досить короткочасного зниження рівня глюкокортикостероїдів у крові для створення умов, що забезпечують тривалий стимулюючий систему клітинного імунітету ефект тимозину. Отримані нами дані показують, що викликані комплексом вітамінів групи В і Т-активіном або ронколейкіном імуномодуляція та нівелювання гормонально зумовленої імуносупресії дозволяють достовірно знизити рівень летальності у хворих в умовах проведення інтенсивного комплексного лікування сепсису. У зв'язку із цим хочеться привернути увагу до наступної проблеми. Починаючи з 1986 року, вступ до реанімаційного відділення обласної лікарні м. Гродно септичних хворих неухильно зростає. Якщо 20 років тому ця величина становила 4-5 хворих на рік, то зараз у 3 рази більше за хворих надходить протягом місяця, тобто. в наявності зростання імунодефіциту в населення.
Причиною такого значного зростання числа септичних хворих може бути не тільки променеве навантаження на гемопоетичну тканину внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС, а й стресорне навантаження на лімфоїдну тканину. Позитивний досвід використання комплексу вітамінів групи У комбінації з імуномодуляторами при сепсисі вказує не тільки на шляху корекції стресобумовленого імунодефіциту, а й способи його профілактики.
Описаний підхід до лікування сепсису та широке застосування методів екстракорпоральної детоксикації дозволили знизити летальність з 36 до 18-22 % та протягом багатьох років утримувати її на цьому рівні.
Аналіз результатів лікування сепсису дозволяє зробити висновок про те, що терапія цієї тяжкої патології має бути комплексною. На початку захворювання важливе значення має ліквідація первинного вогнища інфекції та антибактеріальна терапія з використанням антибіотиків широкого спектра дії. У наших умовах сприятливе враження справляє монотерапія тієнам у перші 4-5 діб. Надалі на перший план виступає необхідність проведення імунокорекції, а також інтенсивного лікування, спрямованого на відновлення порушеного гомеостазу організму. Підсумовуючи вищесказане, необхідно відзначити, що комплекс вітамінів (В 1 +В 6 +В 12) у комбінації з медикаментозною або немедикаментозною імуностимулюючою терапією на нашу думку є базисним призначенням при лікуванні септичних хворих. При розвитку септичного шоку та РДСВ у клініці розроблено та запатентовано в ЕАПО методи лікування із застосуванням екстракорпоральної магнітної обробки крові.
Сутність методів лікування викладається в інших розділах (лікування септичного шоку та РДСВ).
Складність проблеми визначається її багатофакторністю і невивченістю патофізіологічних процесів, що розвиваються при сепсисі.
Антимікробна терапія (АТ) – вид терапії, що передбачає використання антимікробних препаратів (АМП) – групи лікарських засобів (ЛЗ), дія якої вибірково спрямована на придушення життєдіяльності збудників інфекційних захворювань, таких як бактерії, гриби, найпростіші, віруси. Під виборчою дією розуміють активність лише щодо збудників інфекції за збереження життєздатності клітин господаря, і дію не так на все, але в певні пологи і види мікроорганізмів.
Усі АМП, попри відмінності хімічної структури та механізму впливу, поєднує ряд специфічних якостей: Мета їхнього впливу перебуває над тканинах людини, а клітині мікроорганізму; активність цієї групи ЛЗ не є постійною, а знижується з часом, що обумовлено формуванням мікроорганізмів лікарської стійкості/резистентності.
Прогрес у галузі клінічної мікробіології, що суттєво розширив уявлення про збудників інфекційних захворювань, а також незмінна потреба в нових класах АМП, обумовлена поширенням антибіотикорезистентних збудників та зростаючими вимогами до безпеки фармакотерапії, перетворили АМП на найчисленнішу групу ЛЗ. Так було в РФ нині використовується понад 30 груп АМП, а загальна кількість препаратів (без урахування генериків) перевищує 200.
АМП, як та інші ЛЗ, поділяються на групи та класи (пеніциліни, цефалоспорини, макроліди тощо). Такий поділ має значення з погляду розуміння спільності механізмів дії, спектру активності, фармакокінетичних особливостей, характеру небажаних реакцій (НР).
Необхідно відзначити, що між АМП одного покоління або класу, що незначно відрізняються за хімічною структурою, можуть бути суттєві відмінності по фармакодинаміці та фармакокінетиці. Тому їх невірно розглядати як взаємозамінні.
Види антимікробної терапії та критерії вибору АМП
АТ може бути етіотропною та емпіричною. Етіотропна АТ – це цілеспрямоване застосування АМП, активних щодо встановленого збудника інфекції. Даний вид АТ є найбільш раціональним, оскільки дозволяє вибрати препарат(и) вузького спектру з найбільш оптимальним співвідношенням ефективність/безпека.
Емпірична АТ - це застосування АМП до отримання відомостей про збудник інфекційного процесу та його чутливість до АМП. Вона становить основу сучасної терапії позалікарняних інфекцій. Емпірична АТ проводиться з урахуванням найімовірніших збудників даної інфекції та передбачуваної їх чутливості до доступних АМП. При цьому по можливості слід враховувати локальні дані антибіотикорезистентності потенційних патогенів. Існує кілька загальних принципів призначення системних АМП, що забезпечують їхнє найефективніше використання в клінічній практиці:
- Точно поставлений діагноз, що дозволяє визначити з одного боку локалізацію інфекційного процесу, з іншого - передбачуваного збудника
- Обґрунтованість застосування АМП. Деякі бактеріальні та багато вірусні інфекції не вимагають специфічного лікування. У той самий час їх застосування сприяє селекції антибіотикорезистентних штамів мікроорганізмів та створює потенційний ризик розвитку НР.
- Вибір оптимального АМП/комбінації АМПз урахуванням характеру інфекції, її локалізації та тяжкості перебігу, а також індивідуальних особливостей пацієнта та фармакологічних властивостей ЛЗ. Відомо, що більшість інфекційних захворювань на сьогоднішній день може успішно лікуватися одним препаратом (монотерапія), однак у певних випадках слід використовувати одночасно два і більше АМП (комбінована терапія).
При комбінуванні кількох АМП, можливе отримання in vitroрізних ефектів щодо певного мікроорганізму: адитивна дія, синергізм, антагонізм. Існує кілька показань для використання комбінацій АМП:
- Профілактика формування резистентності мікроорганізмів до АМП. Незважаючи на те, що дане показання є одним із найчастіших при призначенні комбінованої АТ, переваги такого підходу доведені лише в окремих клінічних ситуаціях – туберкульоз, інвазивна синьогнійна інфекція. Це ж показання лежить в основі використання рифампіцину в комбінації з іншими АМП для лікування стафілококових інфекцій.
- Лікування інфекцій полімікробної етіології. При низці полімікробних інфекцій достатньо використання монотерапії АМП. У той же час, у деяких випадках (наприклад, при інтраабдомінальних інфекціях, викликаних змішаною аеробною та анаеробною мікрофлорою), виникає необхідність використання комбінацій препаратів. У той же час необхідно зазначити, що подібним підходом є альтернативи у вигляді призначення карбапенемів, інгібіторозахищених пеніцилінів або антианаеробних фторхінолонів (моксифлоксацин).
- Емпірична терапія у пацієнтів з нейтропенією або інфекціями неясної етіології.. У разі необхідності починати терапію до отримання результатів мікробіологічного дослідження, доцільним є призначення комбінації АМП, що дозволяє охопити якомога ширший спектр передбачуваних збудників. Надалі після отримання результатів мікробіологічного дослідження можливе переведення пацієнта на монотерапію.
- Синергізм. Використання комбінацій АМП, які мають синергізм in vitroдля лікування інфекцій, спричинених мікроорганізмами зі зниженою чутливістю, є надзвичайно привабливим підходом. Однак в умовах in vivoлише за обмеженому числі інфекцій комбінована АТ виявилася ефективнішою, ніж монотерапія. Одним із найбільш показових прикладів є терапія ентерококового ендокардиту. Лікування захворювання пеніцилінами в монотерапії призводить до високої частоти неефективності внаслідок того, що ентерококи мають знижену природну чутливість до даного препарату. Додавання до пеніциліну гентаміцину або стрептоміцину призводить і in vitro, і in vivoдо синергізму з досягненням клінічної ефективності, аналогічної такої при стрептококовому ендокардиті. Вища клінічна ефективність комбінацій АМП, які мають синергізмом in vitroУ порівнянні з монотерапією була продемонстрована у пацієнтів з імунодефіцитними станами.
У той самий час слід пам'ятати, що комбінована АТ, зазвичай, є дорожчою терапевтичної альтернативою. Крім того, спільне застосування кількох АМП підвищує ймовірність розвитку НР, причому у разі появи надзвичайно складно визначити, з яким конкретно препаратом пов'язані НР. Необхідно уникати використання невивчених комбінацій АМП, оскільки вони можуть послаблювати дію один одного та погіршувати результат лікування пацієнта.
- Вибір оптимального режиму дозування(разової дози, кратності застосування) та шляхи введення, показань до моніторингу його концентрації у сироватці крові.
- Визначення тривалості АТ. За деяким винятком оптимальна тривалість АТ залишається не до кінця визначеною у зв'язку з відсутністю клінічних досліджень, спрямованих на вивчення даного питання. Рекомендована тривалість АТ ґрунтується переважно на аналізі клінічного досвіду ведення пацієнтів з певною інфекцією та може залежати від багатьох факторів – збудника, локалізації інфекції, стану імунної системи, наявності значних супутніх захворювань та ускладнень. Для пацієнтів з легкими інфекціями тривалість прийому АМП зазвичай не перевищує 7-14 днів, у літературі все частіше з'являються дослідження, що свідчать про можливість ще більшого скорочення термінів застосування АМП при респіраторних інфекціях; а прийом однієї дози фосфаміцину є високоефективною терапевтичною альтернативою лікування гострого неускладненого циститу. У той же час пацієнтам з імуносупресією, деякими бактеріальними (остеомієліт, ендокардит, хронічний простатит) та вірусними інфекціями (хронічний гепатит, ВІЛ-інфекція) необхідні тривалі курси АТ.
Найбільш значущі характеристики АМП та фактори з боку пацієнта, що визначають вибір АМП представлені в таблиці. Раціональна АТ повинна забезпечувати максимально високу ймовірність клінічного лікування (тактична мета) та мінімальний ризик розвитку та поширення антибіотикорезистентності (стратегічна мета). Оскільки для лікування однієї і тієї ж інфекції на ринку зазвичай є кілька терапевтичних альтернатив зі подібними мікробіологічними та клінічними характеристиками, важливу роль при виборі АМП відіграють вартість терапії та зручність застосування.
Таблиця. Чинники, значущі під час виборів АМП для емпіричної АТ
| № | Пацієнт | АМП |
|---|---|---|
| 1 | Вік, генетичні особливості | Дані про ефективність |
| 2 | Епідеміологічні дані | Дані про профіль безпеки |
| 3 | Тип інфекції за місцем виникнення – позалікарняні, пов'язані з наданням медичної допомоги (включаючи нозокоміальні) | Спектр та рівень природної активності |
| 4 | Локалізація та ступінь тяжкості інфекції | Дані про поширеність вторинної резистентності |
| 5 | Попередня АТ | Характер дії в терапевтичних концентраціях («цидна» або «статична») |
| 6 | Відома гіперчутливість до АМП | Проникнення у важкодоступні осередки та через природні бар'єри (гематоенцефалічний, капсула передміхурової залози) |
| 7 | Хвороби, що супруводжують | |
| 8 | Функція органів елімінації | |
| 9 | Вагітність, годування груддю |
Вікпацієнта є одним із суттєвих факторів при виборі АМП. Так, у дітей раннього віку та літніх пацієнтів існують деякі особливості в етіології інфекцій, що в першому випадку обумовлено внутрішньоутробним інфікуванням та недостатньою зрілістю імунної системи, у другому – наявністю хронічних супутніх захворювань та фізіологічним ослабленням факторів протиінфекційного захисту. Можливість інфікування мікроорганізмів із певними механізмами вторинної резистентності також може залежати від віку. Так, відомим фактором ризику виявлення пеніцилінорезистентного S. pneumoniaeє вік молодший 2 і старше 65 років.
З віком може змінюватись і фармакокінетика АМП. Так, рН шлункового соку в дітей віком до 3 років і в осіб віком від 60 років вище проти іншими віковими групами. Це зумовлює, зокрема, збільшення всмоктування у них пероральних пеніцилінів. Іншим прикладом є функція нирок, яка знижена у новонароджених та літніх пацієнтів. Внаслідок цього дозу АМП, які виводяться переважно через нирки, необхідно коригувати пропорційно до ступеня зменшення клубочкової фільтрації. Новонароджені також відрізняються незрілістю ферментних систем печінки, зміною розподілу АМП внаслідок більшого обсягу позаклітинної рідини, нижчим вмістом альбумінів у плазмі. Особи похилого віку нерідко отримують інші ЛЗ у зв'язку з наявністю хронічних супутніх захворювань, тому вони більше схильні до ризику лікарських взаємодій, а НР на АМП реєструються у них достовірно частіше. Ряд АМП (наприклад, фторхінолони) не дозволено до застосування у дітей, інші мають вікові обмеження (зокрема, тетрацикліни не застосовуються у дітей віком до 8 років). При виборі АМП як у дітей, так і у пацієнтів похилого віку особливу увагу потрібно приділяти зручності призначеного режиму АТ. Для дітей при пероральному прийомі актуальне використання спеціальних дитячих лікарських форм, у літніх пацієнтів потрібно прагнути призначення АМП з 1-2-кратним прийомом на добу, що підвищує комплаентність до терапії, що проводиться.
Генетичні та метаболічні особливості. Наявність генетичних та метаболічних особливостей також може вплинути на використання або переносимість деяких АМП. Так, наприклад, швидкість кон'югації та біологічної інактивації ізоніазиду визначена генетично. Так звані «швидкі ацетилятори» найчастіше зустрічаються серед азіатської популяції, «повільні» – у США та Північній Європі. Сульфаніламіди, хлорамфенікол та деякі інші препарати здатні викликати гемоліз у осіб з дефіцитом глюкоза-6-фосфату дегідрогенази.
Аналіз попереднього прийому АМПдозволяє оцінити їх переносимість, у тому числі наявність та характер алергічних реакцій. Крім того, факт недавнього прийому АМП (1-3 місяці до розвитку даного епізоду інфекції) значимий з точки зору оцінки структури потенційних збудників та профілю їхньої антибіотикорезистентності.
Місце виникнення інфекціїграє ключову роль під час виборів режиму емпіричної АТ, оскільки визначає структуру збудників та його чутливість до АМП. Позалікарняні інфекції розвиваються у пацієнтів, які перебувають поза стаціонаром. До нозокоміальних відносять інфекції, що розвинулися у пацієнта не менше ніж через 48 годин з моменту госпіталізації за умови, що при вступі до стаціонару ознак інфекції не спостерігалося, і пацієнт не знаходився в інкубаційному періоді інфекційного захворювання. До цієї ж категорії відносять інфекції, які стали наслідком попередньої госпіталізації (≤90 днів) та інфекційні захворювання у медичних працівників. Поряд із традиційним терміном «нозокоміальна інфекція» останніми роками використовується термін «інфекції, пов'язані з наданням медичної допомоги», який повніше відображає факт зв'язку інфікування з перебуванням пацієнта в стаціонарі. До цієї категорії, зокрема, належать інфекції, що розвиваються в осіб в установах тривалого перебування (будинки для людей похилого віку, інвалідів, хоспіси та ін.). Структура збудників позалікарняних інфекцій та їх профіль чутливості до АМП, як правило, є легко прогнозованим та не потребує додаткових досліджень. Етіологія нозокоміальних інфекцій залежить від багатьох факторів – профілю стаціонару, контингенту пацієнтів, політики застосування АМП. Нозокоміальні інфекції можуть викликатися так званими «опортуністичними» патогенами з відносно невисокою вірулентністю, які широко поширені в навколишньому середовищі, стійкі до багатьох зовнішніх факторів і швидко набувають резистентності до АМП.
Вибір АМП для емпіричної терапії нозокоміальних інфекцій є непростим завданням. Він передбачає регулярний моніторинг структури збудників та антибіотикорезистентності в конкретному ЛПЗ та його структурних підрозділах, який повинен включати оцінку поширеності штамів ентеробактерій, що продукують β-лактамази розширеного спектру (БЛРС), MRSA, рівень продукції металобеталактамаз серед P. aeruginosaі Acinetobacter spp., стійкість збудників нозокоміальних інфекцій до фторхінолонів, аміноглікозидів та інгібіторозахищених пеніцилінів.
Локалізація інфекціїє надзвичайно важливим моментом не тільки при виборі конкретного АМП, але й шляхів його введення та режиму дозування. Для забезпечення ефективної елімінації збудника концентрація АМП в осередку інфекції повинна досягати адекватного рівня (як мінімум, бути не нижчою за МПК щодо збудника). Концентрації АМП, що у кілька разів перевищують МПК, зазвичай забезпечують більш високу клінічну ефективність, проте можуть бути важко досяжними в ряді вогнищ. Найбільшу проблему для досягнення терапевтичних концентрацій та ефективної елімінації збудників становлять інфекції у так званих «забар'єрних» органах (інфекції ЦНС, простати, очного яблука), локусах з порушеним кровопостачанням (абсцеси), за наявності сторонніх тіл (шунти, штучний суглоб та ін.) Для прогнозування клінічної ефективності найчастіше використовуються сироваткові концентрації АМП. Однак їх прогностична цінність у більшості випадків (за винятком бактеріємії) носить відносний характер, оскільки може суттєво відрізнятись від тканинних концентрацій АМП.
Тяжкість інфекціїграє вирішальне значення щодо термінів початку АТ і шляхи запровадження АМП. Відомо, що у пацієнтів з важкими інфекціями доцільно якомога раніше з моменту постановки діагнозу призначення АМП, оскільки це достовірно покращує прогноз. Так, тимчасовий інтервал для ухвалення рішення про ініціацію АТ при сепсисі не повинен перевищувати 60 хвилин, при позалікарняній пневмонії у госпіталізованих пацієнтів – 4 години. Вибір оптимального шляху введення АМП визначається тяжкістю клінічних проявів інфекції та можливістю перорального прийому ЛЗ, яка, у свою чергу, залежить від загального стану пацієнта та супутніх захворювань. У пацієнтів з неважкими інфекціями АМП призначаються внутрішньо, при цьому перевагу слід віддавати препаратам з високою та передбачуваною біодоступністю, яка не залежить від прийому їжі та інших ЛЗ. При тяжких, особливо загрозливих для життя інфекціях (сепсис, менінгіт та ін.) АТ має починатися з внутрішньовенного введення АМП. Надалі при клінічному поліпшенні можливе переведення пацієнта на пероральний прийом того ж чи близького за спектром АМП. Такий режим лікування відомий як «ступінчаста» терапія, при рівній з парентеральним запровадженням ефективності він забезпечує суттєве скорочення витрат та більш ранню виписку пацієнта зі стаціонару. Необхідно відзначити, що лікування пацієнтів у стаціонарі не завжди має починатися з парентерального введення АМП, у осіб з неважкою інфекцією та сприятливим преморбідним тлом можна починати АТ одразу з пероральних лікарських форм препаратів.
У надзвичайно поодиноких випадках можливе інтратекальне або інтравентрикулярне введення деяких АМП, які погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр при терапії менінгітів, спричинених полірезистентними штамами збудників. У той же час внутрішньовенне введення АМП дозволяє досягати терапевтичних концентрацій у плевральній, перикардіальній, перитонеальній або синовіальній порожнинах, внаслідок чого їх введення безпосередньо у вищевказані області не рекомендується.
Функція печінки та нирокє одним із найбільш важливих факторів при вирішенні питання про вибір АМП, особливо у разі, якщо високі сироваткові або тканинні концентрації препарату є потенційно токсичними. Оскільки більшість АМП частково або повністю виводяться через нирки, у разі порушення їх функції для багатьох з них потрібна корекція режиму дозування (дози та/або кратності застосування). Виходячи зі ступеня впливу ниркової недостатності на екскрецію АМП можна поділити на 3 групи:
- ЛЗ, які застосовують у звичайній дозі. До них, наприклад, належать більшість макролідів, цефтріаксон, цефоперазон, феноксиметилпеніцилін, кліндаміцин.
- ЛЗ, які протипоказані при нирковій недостатності, оскільки екскретуються із сечею в активній формі та характеризуються особливо вираженою кумуляцією при порушенні функції нирок. До цієї групи відносять нефторовані хінолони, нітрофурантоїн, сульфаніламіди, тетрациклін.
- ЛЗ, режим дозування яких змінюється в залежності від ступеня ниркової недостатності.
Інактивація деяких АМП (макроліди, лінкозаміди, тетрацикліни та ін) може суттєво уповільнюватися при порушенні функції печінки. Слід зазначити, що в умовах печінкової недостатності при прийомі таких АМП за рахунок зростаючого навантаження на гепатоцити, у свою чергу, збільшується ризик розвитку печінкової коми. Тому при наявності клінічних та/або лабораторних ознак печінкової недостатності необхідна корекція режиму дозування або відмова від прийому АМП, що інтенсивно метаболізуються в печінці. Будь-яких чітких рекомендацій щодо корекції дози АМП при печінковій недостатності не існує, зазвичай у разі важких захворювань печінки добова доза зменшується на 50%.
Вагітність та лактація. Вибір АМП у вагітних і тих, хто годує груддю, також представляє певні складності. Вважається, що всі АМП тією чи іншою мірою здатні проникати через плаценту, внаслідок цього їх призначення вагітним може чинити прямий вплив на плід. Однак ступінь проникнення АМП та «наслідки» для плода можуть суттєво варіювати. В даний час використовується кілька класифікацій, що визначають безпеку застосування АМП у вагітних. Широке поширення в РФ набули категорії ризику, розроблені FDA (Адміністрація з контролю за ЛЗ та харчовими продуктами США). Відповідно до критеріїв, наведених нижче, всі АМП за ризиком застосування у плода поділяються на 5 категорій:
А- у контрольованих дослідженнях у вагітних жінок не виявлено ризику несприятливої дії на плід. Пошкоджуюча дія на плід малоймовірна.
У- дослідження у тварин не виявлено ризику для плода; у дослідженнях у тварин були отримані дані про небажану дію на плід, проте ці дані не підтвердилися у контрольованих дослідженнях у вагітних жінок.
З- дослідження у тварин виявили несприятливу дію на плід, контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося, потенційна користь, пов'язана із застосуванням ЛЗ у вагітної, може виправдовувати його використання, незважаючи на можливий ризик, або дослідження у тварин та вагітних жінок не проводились.
D- є докази ризику несприятливого впливу ЛЗ на плід людини, проте потенційна користь, пов'язана із застосуванням ЛЗ у вагітних, може виправдовувати його використання, незважаючи на можливий ризик (ситуація, що загрожує життю жінки, при якій інші ЛЗ неефективні або не можуть застосовуватися).
Х- дослідження у тварин та клінічні випробування виявили порушення розвитку плода та/або є докази ризику несприятливої дії ЛЗ на плід людини, отримані на підставі досвіду застосування ЛЗ у людини; ризик, пов'язаний із застосуванням ЛЗ у вагітної, перевищує потенційну користь. Дана група ЛЗ протипоказана вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують адекватні методи контрацепції.
Незважаючи на практично повну відсутність клінічно підтверджених даних про тератогенний потенціал АМП у людей, джерелом інформації можуть бути дослідження у тварин, а також аналіз практичного досвіду застосування в рамках епідеміологічних досліджень. Так, сьогодні відомо, що більшість пеніцилінів і цефалоспоринів безпечні для плода при використанні у вагітних. У той же час, наприклад, метронідазол мав тератогенний ефект у гризунів, тому його не рекомендується призначати вагітним у І триместрі.
Майже всі АМП проникають у грудне молоко. Кількість препарату, що проникає в молоко, залежить від ступеня його іонізації, молекулярної маси, розчинності у воді та ліпідах. У більшості випадків концентрація АМП у грудному молоці є досить низькою. Однак навіть низькі концентрації певних ЛЗ здатні призвести до несприятливих наслідків для дитини. Так, наприклад, навіть малі концентрації сульфаніламідів у грудному молоці можуть призводити до підвищення рівня незв'язаного білірубіну в крові (витісняючи його із зв'язку з альбумінами) у недоношених новонароджених.
Слід підкреслити, що за відсутності достовірних даних про безпеку того чи іншого АМП у вагітних та/або тих, хто годує від їх застосування, краще утримуватися. Крім того, призначення будь-якого АМП у даної категорії пацієнтів має ретельно моніторуватися у зв'язку з відсутністю препаратів з підтвердженою у контрольованих дослідженнях безпекою для плоду (категорія А).
Оцінка ефективності антимікробної терапії
Основним методом оцінки ефективності АТ у конкретного пацієнта є моніторинг клінічних симптомів та ознак захворювання, а також результатів параклінічних методів обстеження. Для деяких АМП (наприклад, аміноглікозиди, ванкоміцин) може проводитися моніторинг їх сироваткових концентрацій з метою профілактики розвитку токсичних ефектів, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок.
Ще одним методом моніторингу ефективності терапії є визначення бактерицидного титру сироватки (використовувався у пацієнтів з остеомієлітом, бактеріємією та інфекційним ендокардитом). Принцип методу заснований на інкубації серійних розведень сироватки пацієнта з бактеріальною суспензією збудника з метою визначення максимального розведення, при якому пригнічується зростання або настає загибель виділеного у хворого мікроорганізму. Згідно з результатами багатоцентрового дослідження, піковий та залишковий титри, відповідно, принаймні 1:64 та 1:32 є прогностичними показниками ефективності терапії інфекційного ендокардиту. Однак внаслідок порівняно низької стандартизації методу, він не знайшов широкого поширення у клінічній практиці.
Ефективність емпірично призначеної АТ оцінюється протягом 48-72 год з початку лікування, при достатньому клінічному відповіді АТ триває, за відсутності належного ефекту - переглядається. Зміна режиму АТ проводиться при документованій клінічній неефективності, розвитку загрозливих для здоров'я або життя пацієнта НР, викликаних АМП, при застосуванні препаратів, що мають обмеження щодо тривалості застосування внаслідок кумулятивної токсичності (наприклад, аміноглікозиди, хлорамфенікол).
До зміни АМП у разі неефективності слід підходити осмислено з урахуванням особливостей клінічної картини захворювання та характеристик препарату. Невдачі АТ можуть бути пов'язані з багатьма причинами. При цьому в першу чергу потрібно оцінити правильність постановки діагнозу, оскільки багато неінфекційних захворювань викликають подібні до інфекцій клінічні симптоми. Відсутність ефекту від АТ може бути пов'язана з неправильним вибором АМП, який виконаний без урахування його природної активності та рівня антибіотикорезистентності ключових патогенів, пізнім початком лікування, використанням низьких доз, нераціонального шляху введення та недостатньою тривалістю курсу АТ.
Ефективність АМП може знижуватися при одночасному призначенні інших ЛЗ, які мають антагонізм, або впливають на метаболізм і виведення АМП. Навіть при належній чутливості збудника до АМП можливі незадовільні результати лікування через погане проникнення препарату в осередок інфекції внаслідок його фізико-хімічних властивостей, недостатнього кровопостачання, утворення біологічного бар'єру навколо осередку інфекції, приєднання суперінфекції.
Слід зазначити, що лихоманка, що є одним із ключових клінічних проявів інфекції, може розвиватися і на прийом АМП. Застосування етіотропних засобів має доповнюватися адекватною дезінтоксикаційною терапією, а також використанням препаратів або засобів патогенетичної терапії, що покращують прогноз (вазопресори, киснедотерапія, дексаметазон, активований протеїн С та ін.). Не менш важливим є облік комплаентності до терапії, що проводиться.
Емпірична лікарська терапія означає лише те, що препарат призначають без попередньої оцінки його ефективності. Емпірична лікарська терапія для первинного лікування ШТ була звичайною до початку 1980-х рр., але з поширенням ЕФІ стала вважатися неприйнятною.
Коли наприкінці 1990-х років. ЕФІ, у свою чергу, втратило довіру і було визнано, що антиаритмічні препарати І класу викликають феномен проаритмії, це змусило назавжди відмовитися від ідеї простого повернення до емпіричної терапії (принаймні за допомогою більшості антиаритмічних препаратів) за стійкої ШТ.
Проте емпірична терапія антиаритмічними препаратами може бути корисною як додаткова тим хворим, яким імплантовано кардіовертер-дефібрилятор, і тим, хто відмовився від імплантації або не підлягає їй з низки причин. В даний час для емпіричної терапії найчастіше застосовують препарати ІІІ класу через їх відносно низьку здатність посилювати зворотну ШТ.
Клінічними дослідженнями доведено, що особливо ефективним може бути аміодарон і що він ефективніший, ніж препарати І класу. Дослідження CASCADE показало, що аміодарон був значно ефективнішим для зниження смертності та частоти виникнення рецидивів аритмії, ніж традиційні препарати. Однак багатьом пацієнтам, які брали участь у цьому дослідженні, були встановлені ІКД, тому неможливо було достатньо точно оцінити ефект аміодарону щодо зниження смертності.
Ризик рецидивів аритмії у пацієнтів із стійкою ШТ можуть знижувати й інші препарати ІІІ класу. Деяка позитивна дія може мати соталол; є також докази корисності дофетиліду і дослідження азиміліду, що проходить стадію. Завжди, коли це можливо, емпіричну терапію слід мати на увазі при лікуванні хворих на ІКД. Для пацієнтів зі стійкою ШТ її не можна вважати надійним засобом першого вибору.
Ще на тему Емпірична лікарська терапія:
- Лікарська терапія при ускладненнях виходу з наркозу
- Лікарська терапія епілепсії (Лекція) О. Г. Сироп'ятов, Є. І. Аладишева
- Лікарська терапія та знеболювання при малих акушерських та гінекологічних операціях
- Лікарські засоби, що застосовуються при терапії інфекційних захворювань та ускладнень у вагітних та породіль