Етапи розробки лікарських засобів. Шляхи створення нового лікарського засобу

Вступ

Незважаючи на досягнення сучасної анестезії, продовжуються пошуки менш небезпечних засобів для наркозу, розробка різних варіантів багатокомпонентного виборчого наркозу, що дозволяє значно зменшити їхню токсичність та побічні негативні впливи.

Створення нових лікарських речовинвключає 6 стадій:

Створення лікарської речовини за допомогою комп'ютерного моделювання.

лабораторний синтез.

Біоскринінг та доклінічні випробування.

Клінічні випробування.

Промислове виробництво.

Останнім часом комп'ютерне моделювання дедалі впевненіше входить у практику технології створення нових синтетичних лікарських речовин. Попередньо проведений комп'ютерний скринінг економить час, матеріали та сили за аналогового пошуку лікарських препаратів. Як об'єкт дослідження обрано місцевоанестезуючий препарат дикаїн, який має більш високий рівень токсичності в ряді своїх аналогів, але при цьому не замінний в очній та оториноларингологічній практиці. Для зниження та збереження або посилення місцевоанестезуючого ефекту розробляються композиційні склади, що додатково містять протигістамінні засоби, що містять аміноблокатори, адреналін.

Дикаїн відноситься до класу складних ефірів п-амінобензойної кислоти (β-диметиламіноетиловий ефір п-бутіламінобензойної кислоти гідрохлорид) . Відстань C-N у 2-аміноетанольній групі визначає двоточковий контакт молекули дикаїну з рецептором через диполь-дипольну та іонну взаємодію.

В основу модифікування молекули дикаїну для створення нових анестетиків нами покладено принцип введення хімічних угруповань та фрагментів у існуючий анестезіофор, які посилюють взаємодію речовини з біорецептором, знижують токсичність та дають метаболіти з позитивною фармакодійством.

Тому нами запропоновані наступні варіанти нових молекулярних структур:

У бензельне кільце введена "обладнання" карбоксильна група, диметиламіногрупа заміщена на більш фармакоактивну діетиламіногрупу.

Аліфатичний н-бутильний радикал заміщений на адреналіновий фрагмент

Ароматична основа п-амінобензойної кислоти заміщена на нікотинову кислоту

Бензольна кільце заміщене на піперидинове, характерне для ефективного анестетика промедол.

У роботі виконано комп'ютерне моделювання всіх зазначених структур із застосуванням програми HyperChem. На наступних етапах комп'ютерного конструювання досліджено біологічну активність нових анестетиків із застосуванням програми PASS.

1. Огляд літератури

1.1 Лікарські засоби

Незважаючи на величезний арсенал наявних ліків, проблема пошуку нових високоефективних лікарських засобів залишається актуальною. Це зумовлено відсутністю чи недостатньою ефективністю ліків на лікування деяких захворювань; наявність побічної дії деяких лікарських засобів; обмеженнями терміну придатності лікарських засобів; величезними термінами придатності лікарських препаратів чи їх лікарських форм.

Створення кожної нової оригінальної лікарської речовини є результатом розвитку фундаментальних знань та досягнень медичних, біологічних, хімічних та інших наук, проведення напружених експериментальних досліджень, вкладення великих матеріальних витрат. Успіхи сучасної фармакотерапії стали наслідком глибоких теоретичних досліджень первинних механізмів гомеостазу, молекулярних основ патологічних процесів, відкриття та вивчення фізіологічно активних сполук (гормони, медіатори, простагландини та ін.). Одержанню нових хіміотерапевтичних засобів сприяли досягнення у вивченні первинних механізмів інфекційних процесів та біохімії мікроорганізмів.

Лікарський засіб – однокомпонентний або комплексний склад, що має профілактичну та лікувальну ефективність. Лікарська речовина – індивідуальна хімічна сполука, яка використовується як лікарський засіб.

Лікарська форма - фізичний станлікарського засобу, зручне для застосування.

Лікарський препарат – дозований лікарський засіб в адекватній для індивідуального застосування лікарській формі та оптимальним оформленням з додатком інструкції про його властивості та використання.

В даний час кожна потенційна лікарська речовина проходить 3 стадії вивчення: фармацевтичну, фармакокінетичну та фармакодинамічну.

На фармацевтичній стадії встановлюють наявність корисної дії лікарської речовини, після чого піддається доклінічному вивченню інших показників. Насамперед визначається гостра токсичність, тобто. смертельна доза для 50% дослідних тварин. Потім з'ясовується субхронічна токсичність в умовах тривалого (кілька місяців) введення лікарської речовини терапевтичних дозах. При цьому спостерігають можливі побічні ефекти та патологічні зміни всіх систем організму: тератогенність, вплив на репродуктивність та імунну систему, ембріотоксичність, мутагенність, канцерогенність, алергенність та інші шкідливі побічна дія. Після цього етапу лікарський засіб може бути допущений до клінічних випробувань.

На другій стадії – фармакокінетичній – вивчають долю лікарської речовини в організмі: шляхи її введення та всмоктування, розподіл у біорідинах, проникнення через захисні бар'єри, доступ до органу-мішені, шляхи та швидкість біотрансформації шляху виведення з організму (з сечею, калом, потім та диханням).

На третій – фармакодинамічній – стадії вивчаються проблеми розпізнавання лікарської речовини (або її метаболітів) мішенями та їх подальшої взаємодії. Мішенями можуть бути органи, тканини, клітини, клітинні мембрани, ферменти, нуклеїнові кислоти, регуляторні молекули (гормони, вітаміни, нейромедіатори і т.д.), а також біорецептори. Розглядаються питання структурної та стереоспецифічної комплементарності взаємодіючих структур, функціональної та хімічної відповідності лікарської речовини або метаболіту його рецептору. Взаємодія між лікарською речовиною та рецептором або акцептором, що призводить до активації (стимулювання) або дезактивації (інгібування) біомішені і супроводжується відповіддю організму в цілому, в основному забезпечується за рахунок слабких зв'язків – водневих, електростатичних, ван-дер-ваальсових, гідрофобних.

1.2 Створення та дослідження нових лікарських засобів. Основний напрямок пошуку

Створення нових лікарських речовин виявилося можливим на основі досягнень у галузі органічної та фармацевтичної хімії, використання фізико-хімічних методів, проведення технологічних, біотехнологічних та інших досліджень синтетичних та природних сполук.

Загальноприйнятим фундаментом створення теорії цілеспрямованих пошуків тих чи інших груп лікарських препаратів є встановлення зв'язків між фармакологічною дієюта фізичними особливостями.

В даний час пошук нових лікарських засобів ведеться за такими основними напрямками.

1. Емпіричне вивчення тієї чи іншої виду фармакологічної активності різних речовин, отриманих хімічним шляхом. В основі цього вивчення лежить метод «проб і помилок», при якому фармакологи беруть існуючі речовини та визначають за допомогою набору фармакологічних методик їхню приналежність до тієї чи іншої фармакологічної групи. Потім серед них відбирають найбільш активні речовини та встановлюють ступінь їхньої фармакологічної активності та токсичності в порівнянні з існуючими лікарськими засобами, які використовуються як стандарт.

2. Другий напрямок полягає у відборі сполук з одним певним видом фармакологічної активності. Цей напрямок отримав назву направленого дослідження лікарських засобів.

Перевага цієї системи полягає у швидшому відборі фармакологічно активних речовин, а недоліком є відсутність виявлення інших, можливо дуже цінних видів фармакологічної активності.

3. Наступний напрямок пошуку – модифікація структур наявних лікарських засобів. Цей шлях пошуку нових лікарських засобів є тепер досить поширеним. Хіміки-синтетики замінюють у існуючій сполукі один радикал іншим, вводять до складу вихідної молекули інші хімічні елементичи виробляють інші модифікації. Цей шлях дозволяє збільшити активність лікарського препарату, зробити його дію більш вибірковим, а також зменшити небажані сторони дії та його токсичність.

Цілеспрямований синтез лікарських речовин означає пошук речовин із заздалегідь заданими фармакологічними властивостями. Синтез нових структур із передбачуваною активністю найчастіше проводиться у тому класі хімічних сполук, де вже знайдені речовини, що мають певну спрямованість дії на даний орган або тканину.

Для основного скелета шуканої речовини можуть бути обрані ті класи хімічних сполук, до яких належать природні речовини, що беруть участь у здійсненні функцій організму. Цілеспрямований синтез фармакологічних речовин важче вести у нових хімічних класах сполук через відсутність необхідних початкових відомостей про зв'язок фармакологічної активності зі структурою речовини. У цьому випадку потрібні дані про користь речовини або елемента.

Далі до обраного основного скелета речовини додають різні радикали, які сприятимуть розчиненню речовини в ліпідах та воді. Синтезовану структуру доцільно зробити розчинною одночасно і у воді, і в жирах з тією метою, щоб вона могла всмоктатися в кров, перейти з неї через гематотканевые бар'єри в тканини та клітини і потім вступити у зв'язок з клітинними мембранамиабо проникнути через них усередину клітини та з'єднатися з молекулами ядра та цитозолю.

Цілеспрямований синтез лікарських речовин стає вдалим, коли вдається знайти таку структуру, яка за розміром, формою, просторовим положенням, електронно-протонними властивостями та рядом інших фізико-хімічних показників відповідатиме живій структурі, що підлягає регулюванню.

Цілеспрямований синтез речовин має не тільки практичну мету - отримання нових лікарських речовин з потрібними фармакологічними та біологічними властивостями, але і є одним із методів пізнання загальних та приватних закономірностей життєвих процесів. Для побудови теоретичних узагальнень необхідно подальше вивчення всіх фізико-хімічних характеристик молекули та з'ясування вирішальних змін у її структурі, що зумовлюють перехід одного виду активності до іншого.

Складання комбінованих препаратів є одним із найефективніших шляхів пошуку нових лікарських засобів. Принципи, на основі яких відносяться багатокомпонентні лікарські препарати, можуть бути різними і змінюються разом з методологією фармакології. Розроблено основні засади та правила складання комбінованих засобів.

Найчастіше до комбінованих засобів включаються лікарські речовини, які впливають на етіологію захворювання та основні ланки патогенезу хвороби. У комбіноване засіб зазвичай включаються лікарські речовини у малих чи середніх дозах, якщо з-поміж них існують явища взаємного посилення дії (потенціювання чи підсумовування).

Комбіновані засоби, складені з урахуванням зазначених раціональних принципів, відрізняються тим, що вони викликають значний лікувальний ефект за відсутності чи мінімум негативних явищ. Остання їхня властивість обумовлена введенням малих доз окремих інгредієнтів. Істотна перевага малих доз полягає і в тому, що вони не порушують природних захисних або компенсаторних механізмів організму.

Комбіновані препарати складаються також і за принципом включення до них таких додаткових інгредієнтів, які усувають негативну дію основної речовини.

Комбіновані препарати складаються з включенням різних засобів, що коригують, усувають небажані властивості основних лікарських речовин (запах, смак, подразнення) або регулюють швидкість звільнення лікарської речовини з лікарської форми або швидкість всмоктування його в кров.

Раціональне складання комбінованих засобів дозволяє цілеспрямовано збільшити фармакотерапевтичний ефект та усунути чи зменшити можливі негативні сторони дії лікарських засобів на організм.

При комбінуванні лікарських засобів окремі компоненти повинні бути сумісні між собою у фізико-хімічному, фармакодинамічному та фармакокінетичному відношеннях.

Джерелами отримання ліків можуть бути:

Продукти хімічного синтезу. Нині більшість ліків одержують саме цим шляхом. Розрізняють кілька шляхів дослідження ліків серед продуктів хімічного синтезу:

Фармакологічний скринінг (англ. to screen- Просіювати). Метод пошуку речовин з певним типом фармакологічної активності серед безлічі хімічних сполук, синтезованих хіміками за спеціальним замовленням. Вперше фармакологічний скринінг застосував німецький вчений Домагк, який працював у хімічному концерні IG-FI і проводив пошук.антимікробних засобів

серед сполук, що синтезуються для фарбування тканин. В одного з цих барвників – червоного стрептоциду і виявили протимікробну дію. Так було відкрито сульфаніламідні засоби. Проведення скринінгу – надзвичайно трудомісткий та витратний процес: для виявлення одного лікарського засобу досліднику доводиться тестувати кілька сотень чи тисяч сполук. Так, Пауль Ерліх, при пошуку протисифілітичних засобів вивчив близько 1000 органічних сполук миш'яку і вісмуту і лише 606 препарат - сальварсан, виявився досить ефективним. В даний час для проведення скринінгу необхідно синтезувати не менше 10.000 вихідних сполук, щоб з більшою часткою впевненості вважати, що серед них є один (!) потенційно ефективний лікарський засіб. Молекулярне конструювання антибіотиків.дозволили отримувати тривимірні зображення активних центрів рецепторів та ферментів та підбирати до них молекули, конфігурація яких точно відповідає їх формі. Молекулярне конструювання не потребує синтезу тисяч сполук та їхнього тестування.Дослідник відразу створює кілька молекул, які ідеально підходять до біологічного субстрату. Однак, за своєю економічною вартістю цей метод не поступається скринінгу. Методом молекулярного конструювання було отримано інгібітори нейрамінідази –

нова група противірусних препаратів.Відтворення біогенних речовин.

Таким чином було отримано медіаторні засоби – адреналін, норадреналін, простагландини; засоби з активністю гормонів гіпофіза (окситоцин, вазопресин),

щитовидної залози

надниркових залоз. Цілеспрямована модифікація молекул із вже відомою активністю. Так, наприклад, було встановлено, що введення атомів фтору в молекули ліків, як правило, підвищує їх активність. Шляхом фторування кортизолу було створено потужні глюкокортикоїдні препарати, при фторуванні хінолонів було отримано найактивніші протимікробні засоби – фторхінолони.Синтез фармакологічно активних метаболітів. При вивченні метаболізму транквілізатора діазепаму було встановлено, що у печінці з нього утворюється речовина з транквілізуючою активністю – оксазепам. В даний час оксазепам синтезується та випускається як окремий лікарський засіб.

Компоненти сировини. Багато рослин містять речовини, що мають корисні фармакологічні властивості, причому до теперішнього часу триває відкриття нових і нових сполук. Широко відомими прикладами лікарських засобів, отриманих з лікарської рослинної сировини є морфін, виділений з опійного маку ( Papaver somniferum ), атропін, отриманий з беладони ( Atropa).

belladonna

Тканини тварин. З тканин тварин отримують деякі гормональні препарати – інсулін із тканин підшлункової залози свиней, естрогени із сечі жеребців, ФСГ із сечі жінок.

Продукти життєдіяльності мікроорганізмів.

Ряд антибіотиків, засоби для лікування атеросклерозу з групи статинів одержують із культуральної рідини різних грибків та бактерій.

Мінеральна сировина. З попутних продуктів нафтоперегонки отримують вазелін, що використовується як мазева основа.

Кожен лікарський засіб до того, як почне застосовуватися в практичній медицині, повинен пройти певну процедуру вивчення та реєстрації, яка гарантувала б, з одного боку, ефективність ліків при лікуванні даної патології, а з іншого боку – його безпеку. Використання лікарських засобів ділять на низку етапів (див. таблицю 1).

На схемі 2 показані основні етапи руху ліків у процесі його розробки та вивчення. Після завершення III фази клінічних випробувань документація знову надходить до Фармакологічного комітету (обсяг повного досьє може становити до 1 млн. сторінок) та протягом 1-2 років реєструється у Державному реєстрі лікарських засобів та виробів медичного призначення. Тільки після цього фармакологічний концерн має право розпочати промисловий випуск лікарського засобу та його розповсюдження через аптечну мережу.

Таблиця 1. Коротка характеристика основних етапів розробки нових ліків.

Етап

коротка характеристика

Доклінічні випробування (4 роки)

Після завершення матеріали передаються для експертизи до Фармакологічного комітету, який санкціонує проведення клінічних випробувань.

Дослідження invitroі створення лікарської субстанції;

Дослідження на тваринах (не менше ніж на 2 видах, один з яких – не гризуни). Програма досліджень:

Фармакологічний профіль ліків (механізм дії, фармакологічні ефекти та їх селективність);

Гостра та хронічна токсичність ліків;

Канцерогенна дія (пухлинна трансформація клітини).

Клінічні випробування (8-9 років)

Включають 3 фази. Експертиза документації Фармакологічним комітетом проводиться після завершення кожної фази. Ліки можуть бути відкликані на будь-якому етапі.

ФАЗА I. ЧИ РЕЧОВИНА БЕЗПЕЧНА? Досліджують фармакокінетику та залежність ефекту ліків від його дози на невеликій кількості (20-50 осіб) здорових добровольців.

Фаза II. ЧИ НАЛИВАЄ РЕЧОВИНА ДІЯ В ОРГАНІЗМІ ПАЦІЄНТА?

Виконують на обмеженій кількості пацієнтів (100-300 осіб). Визначають переносимість терапевтичних доз хворою людиною та очікувані небажані ефекти. ФАЗ III. ЧИ Є РЕЧОВИНА ЕФЕКТИВНОЇ? Виконують навеликому числі

пацієнтів (щонайменше 1.000-5.000 людина). Визначають рівень вираженості ефекту, уточнюють небажані ефекти. Схема 2. Основні етапи дослідження та впровадження ліків у.

медичну практику

Однак, паралельно з продажем ліків фармацевтичний концерн організовує IV фазу клінічних випробувань (постмаркетингові дослідження). Мета цієї фази – виявити рідкісні, але потенційно небезпечні небажані ефекти ліків. Учасниками цієї фази є всі практикуючі лікарі, які призначають ліки та пацієнту, які його застосовують. При виявленні серйозних недоліків ліки можуть бути відкликані концерном. Наприклад, після того, як новий фторхінолон третього покоління грепафлоксацин успішно пройшов усі етапи випробувань і надійшов у продаж фірма-виробник відкликала ліки менш ніж через рік. Під час постмаркетингових досліджень було виявлено, що грепафлоксацин може бути причиною летальних аритмій.

При організації та проведенні клінічних випробувань повинні виконуватись такі вимоги:

Дослідження має бути контрольованим – тобто. паралельно з групою, яка приймає досліджувані ліки, повинна бути набрана група, яка отримує стандартний препарат порівняння (позитивний контроль) або неактивний препарат, який зовні імітує ліки, що вивчаються (плацебо контроль).

Подвійне сліпе дослідження: і пацієнт, і лікар, який видає препарати та оцінює їх ефект, не знають, що отримує пацієнт – нові ліки чи контрольний препарат. Інформацію про це має лише керівник дослідження.

Потрійне сліпе дослідження: ні пацієнт, ні лікар та керівник дослідження не знають, яка група отримує лікування новими ліками, а яка контрольними засобами.

Інформація про це у незалежного спостерігача.

Дослідження має бути рандомізованим – тобто. однорідна група пацієнтів має бути випадковим чином поділена на експериментальну та контрольну групу.

Дослідження має бути організоване з дотриманням усіх етичних норм та принципів, які викладені у Гельсінській декларації.

Прогрес фармакології характеризується безперервним пошуком та створенням нових, більш активних та безпечних препаратів. Шлях від хімічної сполуки до лікарського засобу представлений на схемі.

Послідовність створення та впровадження лікарських засобів. Примітка. МОЗ РФ – Міністерство охорони здоров'я РФ Останнім часом в отриманні нових лікарських засобів дедалі більшого значення набувають фундаментальні дослідження. Вони стосуються не тільки хімічних (теоретичної хімії, фізичної хімії та ін.), а й сутобіологічних проблем . Успіхи молекулярної біології, молекулярної генетики, молекулярної фармакології стали позначатися на такому прикладному аспекті фармакології, як створення нових препаратів. Справді, відкриття багатьох ендогенних лігандів, вторинних передавачів, пресинаптичних рецепторів, нейромодуляторів, виділення окремих рецепторів, розробка методів дослідження функціїіонних каналів

та зв'язування речовин з рецепторами, успіхи генної інженерії тощо – все це відіграло вирішальну роль у визначенні найбільш перспективних напрямів конструювання нових лікарських засобів. Велика значимість фармакодинамічних досліджень на вирішення прикладних завдань сучасної фармакології очевидна. Так, відкриття механізму дії нестероїдних протизапальних засобів принципово змінило шляхи пошуку та оцінки таких препаратів. Новий напрямок у фармакології пов'язаний з виділенням, широким дослідженням та впровадженням у медичну практику простагландинів. Відкриття системи простациклін - тромбоксан стало серйознимдля цілеспрямованого пошуку та практичного застосування антиагрегантів. Виділення енкефалінів та ендорфінів стимулювало дослідження щодо синтезу та вивчення опіоїдних пептидів з різним спектром рецепторної дії. Встановлення ролі протонового насоса у секреції хлористоводневої кислоти шлунка призвело до створення невідомих раніше препаратів – інгібіторів протонового насоса. Відкриття ендотеліального релаксуючого фактора (NO) дозволило пояснити механізм судинорозширювальної дії м-холіноміметиків. Ці роботи сприяли також з'ясування механізму вазодилатуючого ефекту нітрогліцерину та натрію нітропрусиду, що важливо для подальших пошуків нових фізіологічно активних сполук. Дослідження механізмів фібринолізу дозволило створити цінний вибірково діючий фібринолітик – тканинний активатор профібринолізину. Таких прикладів можна навести багато.

Створення лікарських засобів зазвичай починається з досліджень хіміків та фармакологів, творча співдружність яких є основою для «конструювання» нових препаратів.

Напрями пошуку нових лікарських засобів

I. Хімічний синтез препаратів

А. Спрямований синтез:

1) відтворення біогенних речовин;

2) створення антиметаболітів;

3) модифікація молекул сполук із відомою біологічною активністю;

4) вивчення структури субстрату, з яким взаємодіє лікарський засіб;

5) поєднання фрагментів структур двох з'єднань із необхідними властивостями;

6) синтез, заснований на вивченні хімічних перетворень речовин в організмі (проліки; засоби, що впливають на механізми біотрансформації речовин).

Б. Емпіричний шлях:

1) випадкові знахідки;

2) скринінг.

ІІ. Отримання препаратів з лікарської сировини та виділення індивідуальних речовин:

1) тваринного походження;

2) рослинного походження;

3) із мінералів.

ІІІ. Виділення лікарських речовин, що є продуктами життєдіяльності грибів та мікроорганізмів; біотехнологія(клітинна та генна інженерія)

Як зазначалося, нині лікарські засоби отримують головним чином у вигляді хімічного синтезу. Один із важливих шляхів спрямованого синтезу полягає у відтворенні біогенних речовин, що утворюються в живих організмах. Так, наприклад, були синтезовані адреналін, норадреналін, Y-аміномасляна кислота, простагландини, ряд гормонів та інші фізіологічно активні сполуки

Пошук антиметаболітів (антагоністів природних метаболітів) також спричинив одержання нових лікарських засобів. Принцип створення антиметаболітів полягає у синтезі структурних аналогів природних метаболітів, які надають протилежну метаболітам дію. Наприклад, антибактеріальні засоби сульфаніламіди подібні до будови з параамінобензойною кислотою (див. нижче), необхідною для життєдіяльності мікроорганізмів, і є її антиметаболітами. Змінюючи структуру фрагментів молекули ацетилхоліну, можна також отримати його антагоністи. Нижче

Наведено будову ацетилхоліну та його антагоніста – гангліоблокатора гігронія. В обох випадках є явна структурна аналогія в кожній парі сполук.

Один з найпоширеніших шляхів дослідження нових лікарських засобів - хімічна модифікація сполук з відомою біологічною активністю. Головне завдання таких досліджень полягає у створенні нових препаратів (активніших, менш токсичних), що вигідно відрізняються від вже відомих. Вихідними сполуками можуть бути природні речовини рослинного і тваринного походження, і навіть синтетичні речовини. Так, на основі гідрокортизону, що продукується корою наднирника, синтезовано багато значно активніших глюкокортикоїдів, що меншою мірою впливають на водно-сольовий обмін, ніж їх прототип. Відомі сотні синтезованих сульфаніламідів, барбітуратів та інших сполук, з яких лише окремі речовини, структура яких забезпечує необхідні фармакотерапевтичні властивості, запроваджені у медичну практику. Подібні дослідження рядів сполук спрямовані на вирішення однієї з основних проблем фармакології - з'ясування залежності між хімічною будовою речовин, їх фізикохімічними властивостями та біологічною активністю. Встановлення таких закономірностей дозволяє проводити синтез препаратів цілеспрямованіше. При цьому важливо з'ясувати, які хімічні угруповання та особливості структури визначають основні ефекти дії речовин, що досліджуються.

У Останніми рокаминамітилися нові підходи до створення лікарських засобів. За основу береться не біологічно активна речовина, як це робилося раніше, а субстрат, з яким вона взаємодіє (рецептор, фермент тощо). Для таких досліджень необхідні максимально докладні дані про тривимірну структуру макромолекул, які є основною «мішенню» для препарату. В даний час є банк таких даних, що включають значну кількість ферментів та нуклеїнових кислот. Прогресу у цьому напрямі сприяла низка факторів. Насамперед було вдосконалено рентгеноструктурний аналіз, а також розроблено спектроскопію, засновану на ядерномагнітному резонансі. Останній методвідкрив принципово нові можливості, оскільки дозволив встановлювати тривимірну структуру речовин у розчині, тобто у некристалічному стані. Істотним моментом стало і те, що за допомогою генної інженерії вдалося отримати достатню кількість субстратів для детального хімічного та фізикохімічного дослідження.

Використовуючи дані про властивості багатьох макромолекул, вдається за допомогою комп'ютерів моделювати їх структуру. Це дає чітке уявлення про геометрію не тільки всієї молекули, а й її активних центрів, що взаємодіють із лігандами. Досліджуються особливості топографії поверхні

Відкриття нових препаратів на прикладі тубокурарину

Мал. I.8. (I-IV) Отримання препаратів із рослинної сировини та створення їх синтетичних замінників (на прикладі курареподібних засобів). А, б - рослини, з яких одержують кураре; в - висушені гарбузові горщики з кураре та знаряддя полювання індіанців; г - полювання за допомогою кураре. У довгі люльки (духові рушниці) індіанці поміщали маленькі легкі стріли з вістрями, змащеними кураре; енергійним видихом мисливець посилав стрілу в ціль; з місця влучення стріли кураре всмоктувалося, наступав параліч м'язів, і тварина ставала здобиччю мисливців.

I. Спочатку з низки рослин Південної Америкиіндіанцями було виділено стрільну отруту - кураре, що викликає параліч скелетних м'язів.

ІІ. У 1935 р. було встановлено хімічну будову одного з основних алкалоїдів кураре – тубокурарину.

ІІІ. У медицині очищене кураре, що містить суміш алкалоїдів (препарати курарин, інтокострин), почали застосовувати з 1942 р. Потім почали використовувати розчин алкалоїду тубокурарину хлориду (лікарський препарат відомий також під назвою тубарин). Тубокурарину хлорид застосовують для розслаблення кістякових м'язів під час проведення хірургічних операцій.

IV. Надалі було отримано багато синтетичних курареподібних засобів. При їх створенні виходили зі структури тубокурарину хлориду, що має 2 катіонних центри (N+-N+), розташованих на певній відстані один від одного субстрату, характер його структурних елементів і можливі видиміжатомної взаємодії з ендогенними речовинами чи ксенобіотиками З іншого боку, комп'ютерне моделювання молекул, використання графічних систем та відповідних статистичних методів дозволяють скласти досить повне уявлення про тривимірну структуру фармакологічних речовин та розподіл їх електронних полів. Така сумарна інформація про фізіологічно активних речовинахта субстраті має сприяти ефективному конструюванню потенційних лігандів з високими комплементарністю та афінітетом. Досі про такі можливості можна було лише мріяти, зараз це стає реальністю.

Нові напрямки пошуку лікарських препаратів

Генна інженеріявідкриває додаткові можливості дослідження значимості окремих компонентів рецептора для їхнього специфічного зв'язування з агоністами або антагоністами. Цими методами вдається створювати комплекси з окремими субодиницями рецепторів, субстрати без передбачуваних місць зв'язування лігандів, білкові структури з порушеним складом чи послідовністю амінокислот тощо.

Не доводиться сумніватися, що ми перебуваємо на порозі принципових змін у тактиці створення нових препаратів.

Привертає увагу можливість створення нових препаратів з урахуванням вивчення їх хімічних перетворень в організмі. Ці дослідження розвиваються у двох напрямках.

Перший напрямок пов'язаний з створенням проліків. Вони є або комплексами «речовина-носій-активна речовина», або є біопрекурзорами.

При створенні комплексів «речовина-носій-активна речовина» найчастіше мають на увазі спрямований транспорт. "Речовина-носій" зазвичай з'єднується з активною речовиною за рахунок ковалентних зв'язків. Вивільняється активна сполука під впливом відповідних ферментів дома дії речовини. Бажано, щоб носій розпізнавалася клітиною-«мішенню». У цьому випадку можна досягти значної вибірковості дії.

Функцію носіїв можуть виконувати білки, пептиди та інші сполуки. Так, наприклад, можна отримати моноклональні антитіла до специфічних антигенів епітелію молочних залоз. Такі антитіла-носії у комплексі із протиобластомними засобами, очевидно, можуть бути випробувані при лікуванні дисемінованого раку молочної залози. З пептидних гормонів як носій цікавий бета-меланотропін, який розпізнається злоякісними клітинами меланоми. Глікопротеїни можуть досить вибірково взаємодіяти з гепатоцитами та деякими клітинами гепатоми.

Виборче розширення ниркових судинспостерігається при використанні Y-глутаміл-ДОФА, який піддається ниркам метаболічним перетворенням, що призводять до вивільнення дофаміну.

Іноді «речовини-носії» використовують для транспортування препаратів через біологічні мембрани. Так відомо, що ампіцилін погано всмоктується з кишечника (близько 40%). Його естерифікований ліпофільний пролік - бакампіцилін - абсорбується з травного трактуна 98–99%. Сам бакампіцилін неактивний; Протимікробна активність проявляється тільки при відщепленні естеразами в сироватці крові ампіциліну.

Для полегшення проходження через біологічні бар'єризазвичай використовують ліпофільні сполуки. Крім наведеного прикладу, можна назвати цетиловий ефір Y-аміномасляна кислота (ГАМК), який на відміну від ГАМК легко проникає в тканини мозку. Добре проходить через рогову оболонкуфармакологічно інертний дипіваліновий ефір адреналіну. У тканинах ока він піддається ензиматичному гідролізу, що призводить до локального утворення адреналіну. У зв'язку з цим дипіваліновий ефір адреналіну, названий дипівефрином, виявився ефективним при лікуванні глаукоми.

Інший різновид проліків отримав назву біопрекурзорів (або метаболічних прекурзорів). На відміну від комплексу «речовина-носій - активна речовина», заснованого на тимчасовому зв'язку обох компонентів, біопрекурзор є новим хімічна речовина. В організмі з нього утворюється інша сполука – метаболіт, який і є активною речовиною. Приклади утворення в організмі активних метаболітів добре відомі (пронтозил-сульфаніламід, іміпрамін-дезметиліміпрамін, L-ДОФА-дофамін та ін.). За цим принципом був синтезований про-2-РАМ, який на відміну від 2-РАМ добре проникає в ЦНС, де вивільняється активний реактиватор ацетилхолінестерази 2-РАМ.

Крім підвищення селективності дії, збільшення ліпофільності та відповідно біодоступності, проліки можуть бути використані для створення водорозчинних препаратів (для парентерального введення), а також для усунення небажаних органолептичних та фізико-хімічних властивостей.

Другий напрямок, заснований на дослідженні біотрансформації речовин, передбачає вивчення механізмів їх хімічних перетворень Знання ферментативних процесів, які забезпечують метаболізм речовин, дозволяє створювати препарати, які змінюють активність ферментів. Так, наприклад, синтезовані інгібітори ацетилхолінестерази (прозерин та інші антихолінестеразні засоби), які посилюють та пролонгують дію природного медіатора ацетилхоліну. Отримано також інгібітори ферменту МАО, що бере участь в інактивації норадреналіну, дофаміну, серотоніну (до них відносяться антидепресант ніаламід та ін.). Відомі речовини, що індукують (підсилюють) синтез ферментів, що беруть участь у процесах детоксикації хімічних сполук (наприклад, фенобарбітал).

Крім спрямованого синтезу, досі зберігає певне значення емпіричний шлях отримання лікарських засобів. Ряд препаратів було введено в медичну практику внаслідок випадкових знахідок. Так, зниження рівня цукру крові, виявлене при використанні сульфаніламідів, призвело до синтезу їх похідних із вираженими гіпоглікемічними властивостями. Зараз вони широко застосовуються при лікуванні цукрового діабету(бутамід та аналогічні йому препарати). Дія тетурама (антабуса), що використовується при лікуванні алкоголізму, також було виявлено випадково у зв'язку з його застосуванням промислове виробництвопри виготовленні гуми.

Однією з різновидів емпіричного пошуку є скринінг. У цьому випадку будь-які хімічні сполуки, які можуть бути призначені для немедичних цілей, перевіряють на біологічну активність з використанням різноманітних методик. Скринінг - дуже трудомісткий та малоефективний шлях емпіричного пошуку лікарських речовин. Однак іноді він неминучий, особливо якщо досліджується новий класхімічних сполук, властивості яких, з їх структури, важко прогнозувати.

В арсеналі лікарських засобів, крім синтетичних препаратівзначне місце займають препарати та індивідуальні речовини з лікарської сировини (рослинного, тваринного походження та з мінералів. Таким шляхом отримані багато широко застосовуваних медикаментів не тільки у вигляді більш-менш очищених препаратів (галенові, новогаленові, органопрепарати), але також у вигляді індивідуальних хімічних речовин. з'єднань (алкалоїди, глікозиди) Так, з опію виділяють алкалоїди морфін, кодеїн, папаверин, з раувольфії змієподібної – резерпін, з наперстянки – серцеві глікозиди дигітоксин, дигоксин, з ряду ендокринних залоз- Гормони.

Препарати природного походження

Препарат	Основне медичне застосування	Джерело отримання
Пилокарпін	Для зниження внутрішньоочного тискупри глаукомі	Рослини
Атропін	Спазмолітик, мідріатик
Морфін	Анальгетик
Кодеїн	Протикашльовий засіб
Дігоксин	Кардіотонік
Хінін	Протималярійний засіб
Вінкрістін	Протипухлинний засіб
Пеніцилін	Антибіотик	Мікроорганізми,
Тетрациклін	Антибіотик
Ловастатин	Гіполіпідемічний засіб
Циклоспорин А	Імунодепресант
Актиноміцин	Протипухлинний засіб
Доксорубіцин	Протипухлинний засіб
Інсулін	Протидіабетичний засіб	Тканини тварин Морські організми
Паратиреоїдин	При недостатності паращитовидних залоз
Панкреатин	Травний фермент
Цитарабін	Протилейкемічне засіб

Боїотехнології у створенні нових лікарських засобів

Деякі лікарські речовини є продуктами життєдіяльності грибів та мікроорганізмів.

Успішний розвиток цього шляху призвело до створення сучасної біотехнології, яка заклала основи для створення нового покоління лікарських засобів. У фармацевтичній промисловості вже зараз відбуваються великі зміни, а у найближчій перспективі очікуються радикальні зміни. Пов'язано це з бурхливим розвитком біотехнології. У принципі, біотехнологія була відома давно. Вже у 40-ті роки ХХ ст. стали отримувати пеніцилін методом ферментації із культури певних видів цвілевого гриба пеніциліум. Ця технологія була використана при біосинтезі інших антибіотиків. Однак у середині 70-х років відбувся різкий стрибоку розвитку біотехнології. Це з двома великими відкриттями: розробкою гібридомної технології (клітинна інженерія) і методу рекомбінантних ДНК (генна інженерія), які й визначили прогрес сучасної біотехнології.

Біотехнологія- це мультидисципліна, у розвитку якої велику роль грають молекулярна біологія, включаючи молекулярну генетику, імунологія, різні галузі хімії та ряд технічних дисциплін. Основним змістом біотехнології є використання в промисловості біологічних систем та процесів. Зазвичай для отримання необхідних сполук використовують мікроорганізми, культури клітин, тканин рослин і тварин.

На основі біотехнології вдалося створити десятки нових лікарських засобів. Так, отримано інсулін людини; гормон росту; інтерферони; інтерлейкін-2; фактори росту, що регулюють гемопоез - еритропоетин, філграстим, молграмостим; антикоагулянт лепірудин (рекомбінантний варіант гірудин); фібринолітик урокіназу; тканинний активатор профібринолізину алтеплазу; протилейкемічний препарат L-аспарагіназа та багато інших.

Великий інтерес становлять також моноклональні антитіла, які можуть бути використані при лікуванні пухлин (наприклад, препарат цієї групи трастузумаб ефективний при раку молочної залози, а ритуксімаб – при лімфогранулематозі). До групи моноклональних антитіл відноситься також антиагрегант абциксимаб. Крім того, моноклональні антитіла знаходять застосування як антидоти, зокрема, при інтоксикації дигоксином та іншими серцевими глікозидами. Один із таких антидотів випускається під назвою Digoxin immune fab (Digibind).

Цілком очевидно, що роль та перспективи біотехнології щодо створення препаратів нових поколінь дуже великі.

Вивчення лікарських властивостей

При фармакологічному дослідженні потенційних препаратів докладно вивчається фармакодинаміка речовин: їхня специфічна активність, тривалість ефекту, механізм та локалізація дії. Важливим аспектомдослідження є фармакокінетика речовин: всмоктування, розподіл та перетворення в організмі, а також шляхи виведення. Спеціальна увага приділяється побічним ефектам, токсичності при одноразовому та тривалому застосуванні, тератогенності, канцерогенності, мутагенності Необхідно порівнювати нові речовини з відомими препаратами тих самих груп. При фармакологічній оцінці сполук використовують різноманітні фізіологічні, біохімічні, біофізичні, морфологічні та інші методи дослідження.

Велике значення має вивчення ефективності речовин за відповідних патологічних станах(Експериментальна фармакотерапія). Так, лікувальна діяпротимікробних речовин випробовують на тваринах, заражених збудниками певних інфекцій, протиобластомні засоби – на тваринах з експериментальними та спонтанними пухлинами. Крім того, бажано мати відомості про особливості дії речовин на тлі тих патологічних станів, при яких вони можуть бути використані (наприклад, при атеросклерозі, інфаркті міокарда, запаленні). Цей напрямок, як зазначалося, отримав назву «патологічної фармакології». На жаль, існуючі експериментальні моделі рідко повністю відповідають тому, що спостерігається у клініці. Проте вони певною мірою імітують умови, у яких призначають лікарські засоби, і тим самим наближають експериментальну фармакологію до практичної медицини.

Результати дослідження речовин, перспективних як лікарських препаратів, передають до Фармакологічного комітету МОЗ РФ, до якого входять експерти різних спеціальностей (переважно фармакологи та клініцисти). Якщо Фармакологічний комітет вважає проведені експериментальні дослідження вичерпними, пропоновану сполуку передають до клінік, які мають необхідний досвід дослідження лікарських речовин. Це дуже важливий етап, оскільки вирішальне слово щодо оцінки нових лікарських засобів належить клініцистам. Велика роль у цих дослідженнях відводиться клінічним фармакологам, основним завданням яких є клінічне вивчення фармакокінетики та фармакодинаміки лікарських речовин, у тому числі нових препаратів, та розробка на цій основі найбільш ефективних та нешкідливих методів їх застосування.

Клінічні дослідження нових препаратів

При клінічному випробуванні нових лікарських засобівслід виходити із низки принципів (табл. I.3). Насамперед їх необхідно дослідити на значному контингенті хворих. У багатьох країнах часто передує випробування на здорових (добровольцях). Дуже важливо, щоб кожна нова речовина порівнювалася з добре відомими препаратами тієї ж групи (наприклад, опіоїдні анальгетики – з морфіном, серцеві глікозиди – зі строфантином та глікозидами наперстянки). Новий лікарський засіб обов'язково має відрізнятися від наявних на краще.

Таблиця І.3. Принципи клінічного дослідження нових лікарських засобів (їх фармакотерапевтичної ефективності, побічних та токсичних ефектів)

При клінічному випробуванні речовин необхідно використовувати об'єктивні методи, що дозволяють кількісно оцінити ефекти, що спостерігаються. Комплексне дослідженняз використанням великого набору адекватних методик - ще одна з вимог, що висуваються до клінічних випробувань фармакологічних речовин.

У випадках, коли в ефективності речовин істотну роль може відігравати елемент сугестії (навіювання), використовують плацебо - лікарські форми, які по зовнішньому вигляду, запаху, смаку та іншим властивостям імітують препарат, що приймається, але не містять лікарської речовини (складаються лише з індиферентних формотворчих речовин). При «сліпому контролі» у невідомій для хворого послідовності чергують лікарську речовину та плацебо. Тільки лікар знає, коли хворий приймає плацебо. При «подвійному сліпому контролі» про це поінформовано третю особу (завідувач відділення або інший лікар). Такий принцип дослідження речовин дозволяє особливо об'єктивно оцінити їхню дію, тому що при низці патологічних станів (наприклад, при деяких болях) плацебо може давати позитивний ефекту значної частини хворих.

Достовірність даних, отриманих різними методами, має бути підтверджена статистично.

Важливим елементом клінічного дослідження нових препаратів є дотримання етичних принципів. Наприклад, необхідна згода пацієнтів на включення їх до певної програми вивчення нового лікарського засобу. Не можна проводити випробування на дітях, вагітних жінках, пацієнтах з психічними захворюваннями. Застосування плацебо виключено, якщо захворювання загрожує життю. Однак вирішувати ці питання не завжди просто, тому що в інтересах хворих іноді доводиться йти на певний ризик. Для вирішення цих завдань є спеціальні етичні комітети, які розглядають відповідні аспекти при проведенні випробувань нових лікарських засобів.

Фази клінічних випробувань нових препаратів

В більшості країн клінічне випробуваннянових лікарських речовин зазвичай проходить 4 фази.

1-а фаза. Проводиться на не великій групіздорових добровольців. Встановлюються оптимальні дозування, які викликають бажаний ефект. Доцільні також фармакокінетичні дослідження щодо всмоктування речовин, періоду їх «напівжиття», метаболізму. Рекомендується, щоб такі дослідження виконували клінічні фармакологи.

2-а фаза. Проводиться на не велику кількістьхворих (зазвичай до 100-200) із захворюванням, для лікування якого пропонується даний препарат. Детально досліджуються фармакодинаміка (включаючи плацебо) і фармакокінетика речовин, реєструються побічні ефекти, що виникають. Цю фазу апробації рекомендується проводити у спеціалізованих клінічних центрах.

3-тя фаза. Клінічне (рандомізоване контрольоване) випробування на великому контингенті хворих (до кількох тисяч). Докладно вивчаються ефективність (включаючи «подвійний сліпий контроль») та безпечність речовин. Спеціальну увагу звертають на побічні ефекти, у тому числі алергічні реакції та токсичність препарату. Проводиться зіставлення коїться з іншими препаратами цієї групи. Якщо результати проведеного дослідження позитивні, матеріали подаються до офіційної організації, яка дає дозвіл на реєстрацію та випуск препарату для практичного застосування. У нашій країні це Фармакологічний комітет МОЗ РФ, рішення якого затверджуються міністром охорони здоров'я.

4-та фаза. Широке дослідження препарату на максимально велику кількість хворих. Найбільш важливими є дані про побічні ефекти та токсичність, які потребують особливо тривалого, ретельного та масштабного спостереження. З іншого боку, оцінюються віддалені результати лікування. Отримані дані оформлюються у вигляді спеціального звіту, який надсилається до тієї організації, яка давала дозвіл на випуск препарату. Ці відомості важливі для подальшої долі препарату (його застосування у широкій медичній практиці).

Сенс послідовного проведення випробувань від 1-ї до 4-ї фази полягає в поступовому розширенні обсягу досліджень, що дозволяє зменшити ризик можливого негативного впливу препарату на хворого та більш ретельно визначити показання та протипоказання до його застосування.

У ряді випадків для отримання більш вичерпної інформації про новий препарат вдаються до багатоцентрових міжнародних досліджень.

Якість препаратів, що випускаються хіміко-фармацевтичною промисловістю, зазвичай оцінюють за допомогою хімічних та фізико-хімічних методів, зазначених у Державній фармакопеї. У окремих випадкахЯкщо будова діючих речовин невідома або хімічні методики недостатньо чутливі, вдаються до біологічної стандартизації. Йдеться про визначення активності лікарських засобів на біологічних об'єктах (за найбільш типовими ефектами). Таким шляхом оцінюють препарати низки гормонів, серцевих глікозидів та ін. Виражається активність в умовних одиницях дії (ОД). Для порівняння використовують стандарт, що має постійну активність. Методи біологічної стандартизації та речовини, для яких вони обов'язкові, зазначені у Державній фармакопеї.

Витрати створення нових лікарських засобів: від 5 до 15 років q від 1 млн. $ до 1 млрд. $ q 2

Основні етапи створення лікарських препаратів: n n n Створення біологічно активної субстанції (екстракт з рослин або тварин тканин, біотехнологічний або хімічний синтез, використання природних мінералів) Фармакологічні дослідження (фармакодинамічні, фармакокінетичні та токсикологічні дослідження) Експертиза документів про доклінічні дослідження в Федеральній охорони здоров'я та соціального розвитку(ФДМ « Науковий центрекспертизи засобів медичного застосування») Клінічні випробування (1 -4 фази) Експертиза документів про клінічні випробування у Федеральній службі з нагляду у сфері охорони здоров'я та соціального розвитку (ФДУ «Науковий центр експертизи засобів медичного застосування») Наказ МОЗ та РФ та внесення до державний реєстрлікарських засобів Впровадження у медичну практику (організація виробництва та використання в лікувальних закладах) 4

Виявлення біологічно активних речовин (лікарських субстанцій) A. Виділення препаратів із природної лікарської сировини. B. Хімічний синтез препаратів C. Біотехнологічні методи (клітинна та генна інженерія) 5

A. Виділення препаратів з природної лікарської сировини n n n рослин тварин тканин з мінеральних джерел 6

B. Химический синтез препаратов: n Эмпирический путь q q n Случайные находки Скрининг Направленный синтез q q q q Энантиомеры (хиральный переход) Антисенспептиды Антиидиопатические антитела Антисенснуклеотиды Создание пролекарств Создание биопрепаратов Лекарства-клоны (me too) C. Биотехнологические методы (клеточная и генная инженерия) 7

Методи спрямованого пошуку біологічно активних речовин: q q Скринінг Високопродуктивний скринінг § На підставі вивчення залежності біологічної дії від хімічної структури (створення фармакофора) § На підставі залежності біологічної дії від фізико-хімічних властивостей сполук. § Регресійні методи вивчення залежності між хімічною структурою та біологічною активністю § Аналіз розпізнавання образів для прогнозування біологічної активності хімічних сполук (від молекули до дескриптора) (комбінаторна хімія). 8

q Віртуальний скринінг § Зіставлення структур з базою даних біологічно активних речовин (програми Flex, Catalyst, Pass, Мікрокосм тощо). § Квантовохімічне моделювання взаємодії ліків з рецептором (побудова 3D моделі та докінг). § Фрагментарно-орієнтований дизайн лігандів. § Комбінаторний дизайн лігандів. 9

Методи скринінгу біологічно активних речовин: n n n На тваринах На ізольованих органах і тканинах На ізольованих клітинах На фрагментах клітин (мембрани, рецептори) На білкових молекулах (ферментах) 10

Дослідження у фармакологічній лабораторії (GLP-стандарт) n n n На інтактних тваринах На тваринах з експериментальною патологією Вивчення механізму дії Вивчення токсикологічних властивостей Кількісні аспекти фармакології (ED 50, ЛД 50, IC 50 і т. д.) 11

Дослідження в лабораторії готових лікарських форм Розробка лікарських форм препарату. Розробка інноваційних лікарських форм ( тривалої дії, спрямованої доставки, зі спеціальними фармакокінетичними властивостями тощо). Вивчення біодоступності лікарської форми препарату Розробка фармакопейної статті препарату та фармакопейної статті стандарту препарату. 13

Дослідження в лабораторії фармакокінетики лікарських форм n n n Розробка методів кількісного визначенняпрепарату у біологічних тканинах. Визначення основних фармакокінетичних параметрів препарату в експериментальних дослідженнях та в клініці. Визначення кореляції між фармакокінетичними та фармакологічними параметрами препарату. 14

Біоетична експертиза досліджень лікарського препарату n n n Проведення правового та етичного контролю до клінічних дослідженьзаснований на міжнародних стандартах. Умови утримання та харчування. Гуманність поводження. Умови вибою тварин (наркоз). Узгодження протоколу дослідження з комісією з біоетики. 15

Дослідження у лабораторії токсикології лікарських препаратів. n n n n n Визначення гострої токсичності (LD 50, на двох видах тварин та різних шляхах введення). Вивчення здатності до кумуляції (фармакокінетичний чи токсикологічний метод). Дослідження підгострої або хронічної токсичності (у трьох дозах при шляхах введення відповідно до клінічного застосування). Визначення на чоловічі і жіночі гонади (гонадотропное дію). Виявлення трансплацентарних ефектів (ембріотоксичність, тератогенність, фетотоксичність та дія у постнатальному періоді). Дослідження мутагенних властивостей. Визначення алергенності та місцевоподразнюючої дії лікарського препарату. Виявлення імунотропності лікарського препарату. Вивчення канцерогенних властивостей. 16

Вимоги до проведення клінічних досліджень нових лікарських засобів n n n n Контрольна група хворих. Рандомізація хворих на групи досліджень. Використання «подвійного сліпого методу» дослідження та плацебо. Чіткі критерії включення та виключення хворих із дослідження (для підбору гомогенної популяції хворих зі схожою тяжкістю патології). Чіткі критерії досягається ефекту. Кількісна оцінка ефектів. Порівняння із еталонним препаратом. Дотримання етичних принципів (інформована згода). 17

Права пацієнтів, що у клінічних дослідженнях. n n n Ø Ø Добровільність участі у дослідженні (письмова згода) Інформованість пацієту про дослідження Обов'язкове страхуванняздоров'я пацієнта. Право відмовитися від участі у дослідженні. Не допускаються клінічні дослідження нових лікарських засобів на неповнолітніх. Заборонено клінічні дослідження нових лікарських засобів на: неповнолітніх, які не мають батьків вагітних жінок військовослужбовців ув'язнених. 18

Фази клінічних досліджень лікарських засобів. n n n 1 -я фаза. Проводиться на здорових добровольцях (оптимальні дози, фармакокінетика). 2-а фаза. Проводиться на невеликій групі хворих (до 100 -200 хворих). Плацебо-контрольовані рандомізовані дослідження. 3-тя фаза. Рандомізовані дослідження на великій групі хворих (до кількох тисяч) порівняно з відомими препаратами. 4-а фаза. Післяреєстраційні клінічні дослідження. Рандомізація, контроль. Фармакоепідеміологічні та фармакоекономічні дослідження. 19

Контролює віддалені наслідки використання лікарських препаратів. n n n Збір інформації про побічні та токсичні властивості. Проведення фармакоепідеміологічних досліджень (вивчення фармакотерапевтичних та токсичних властивостей). Заявка виробника чи інших організацій щодо зняття препарату з реєстрації. 20

Алгоритм створення нового лікарського засобу

Зазвичай розробка нового лікарського препарату включає наступні стадії:

1. задум;

2. лабораторний синтез;

3. біоскринінг;

4. клінічні випробування;

Пошук нових лікарських засобів розвивається за такими напрямами:

I. Хімічний синтез препаратів

А. Спрямований синтез:

1) відтворення біогенних речовин;

2) створення антиметаболітів;

3) модифікація молекул сполук із відомою біологічною активністю;

4) вивчення структури субстрату, з яким взаємодіє лікарський засіб;

5) поєднання фрагментів структур двох з'єднань із необхідними властивостями;

Б. Емпіричний шлях:

1) випадкові знахідки; 2) скринінг.

ІІ. Одержання препаратів з лікарської сировини та виділення індивідуальних речовин:

1) тваринного походження;

2) рослинного походження;

3) із мінералів.

ІІІ. Виділення лікарських речовин, що є продуктами життєдіяльності грибів та мікроорганізмів; біотехнологія (клітинна та генна інженерія)

В даний час лікарські засоби одержують головним чином за допомогою хімічного синтезу. Один з найважливіших шляхів спрямованого синтезу полягає у відтворенні біогенних речовин, що утворюються в живих організмах, або їх антагоністів. Так, наприклад, були синтезовані адреналін, норадреналін, у-аміномасляна кислота, простагландини, ряд гормонів та інші фізіологічно активні сполуки. Один з найпоширеніших шляхів дослідження нових лікарських засобів - хімічна модифікація сполук з відомою біологічною активністю. Останнім часом активно застосовується комп'ютерне моделювання взаємодії речовини із субстратом типу рецепторів, ферментів тощо, оскільки структура різних молекул в організмі добре встановлена. Комп'ютерне моделювання молекул, використання графічних систем та відповідних статистичних методів дозволяють скласти досить повне уявлення про тривимірну структуру фармакологічних речовин та розподіл їх електронних полів. Така сумарна інформація про фізіологічно активні речовини та субстрат має сприяти ефективному конструюванню потенційних лігандів з високими комплементарністю та афінітетом. Крім спрямованого синтезу, досі зберігає певне значення емпіричний шлях отримання лікарських засобів. Одним із різновидів емпіричного пошуку є скринінг (досить трудомістка перевірка дії лікарського засобу на щурах, потім на людях).

При фармакологічному дослідженні потенційних препаратів докладно вивчається фармакодинаміка речовин: їхня специфічна активність, тривалість ефекту, механізм та локалізація дії. Важливим аспектом дослідження є фармакокінетика речовин: всмоктування, розподіл та перетворення в організмі, а також шляхи виведення. Спеціальна увага приділяється побічним ефектам, токсичності при одноразовому та тривалому застосуванні, тератогенності, канцерогенності, мутагенності. Необхідно порівнювати нові речовини з відомими препаратами тих самих груп. При фармакологічній оцінці сполук використовують різноманітні фізіологічні, біохімічні, біофізичні, морфологічні та інші методи дослідження.

Велике значення має вивчення ефективності речовин за відповідних патологічних станів (експериментальна фармакотерапія). Так, лікувальну дію протимікробних речовин відчувають на тваринах, заражених збудниками певних інфекцій, протиобластомні засоби – на тваринах з експериментальними та спонтанними пухлинами.

Клінічне дослідження - наукове дослідженняефективності, безпеки та переносимості медичної продукції (у тому числі лікарських засобів) у людей. Існує міжнародний стандарт "Належна клінічна практика". У Національному стандарті Російської ФедераціїГОСТР 52379-2005 «Належна клінічна практика» вказаний повний синонім цього терміна - клінічне випробування, який, проте, менш бажаний через етичні міркування.

Основою проведення клінічних досліджень (випробувань) є документ міжнародної організації"Міжнародної конференції з гармонізації" (МКГ). Цей документ називається "Guideline for Good Clinical Practice" ("Опис стандарту GCP"; Good Clinical Practice перекладається як "Належна клінічна практика").

Зазвичай, крім лікарів, у галузі клінічних досліджень працюють й інші фахівці із клінічних досліджень.

Клінічні дослідження повинні проводитися відповідно до основних етичними принципамиГельсінської декларації, стандартом GCP та чинними нормативними вимогами. До початку клінічного дослідження має бути проведена оцінка співвідношення передбачуваного ризику з очікуваною користю для випробуваного та суспільства. На чільне місце ставиться принцип пріоритету прав, безпеки і здоров'я випробуваного над інтересами науки і суспільства. Випробовуваний може бути включений у дослідження лише на підставі добровільного поінформованої згоди(ІВ), одержаного після детального ознайомлення з матеріалами дослідження. Ця згода засвідчується підписом пацієнта (випробуваного, волонтера).

Клінічне дослідження має бути науково обґрунтовано, докладно та ясно описане у протоколі дослідження. Оцінка співвідношення ризиків та користі, а також розгляд та схвалення протоколу дослідження та іншої документації, пов'язаної з проведенням клінічних досліджень, входять до обов'язків Експертної Ради Організації/Незалежного Етичного Комітету (ЕСО/НЕК). Після схвалення від ЕСО/НЕК можна приступати до проведення клінічного дослідження.

У багатьох країнах клінічне випробування нових лікарських речовин зазвичай проходить 4 фази.

1-ша фаза.Проводиться на невеликій групі здорових добровольців. Встановлюються оптимальні дозування, які викликають бажаний ефект. Доцільні також фармакокінетичні дослідження щодо всмоктування речовин, періоду їх «напівжиття», метаболізму. Рекомендується, щоб такі дослідження виконували клінічні фармакологи.

2-а фаза.Проводиться на невеликій кількості хворих (зазвичай до 100-200) із захворюванням, для лікування якого пропонується даний препарат. Детально досліджуються фармакодинаміка (включаючи плацебо) і фармакокінетика речовин, реєструються побічні ефекти, що виникають. Цю фазу апробації рекомендується проводити у спеціалізованих клінічних центрах.

3-тя фаза.Клінічне (рандомізоване контрольоване) випробування на великому контингенті хворих (до кількох тисяч). Докладно вивчаються ефективність (включаючи «подвійний сліпий контроль») та безпечність речовин. Спеціальну увагу звертають на побічні ефекти, у тому числі алергічні реакції та токсичність препарату. Проводиться зіставлення коїться з іншими препаратами цієї групи. Якщо результати проведеного дослідження позитивні, матеріали подаються до офіційної організації, яка дає дозвіл на реєстрацію та випуск препарату для практичного застосування. У нашій країні це Фармакологічний комітет МОЗ РФ, рішення якого затверджуються міністром охорони здоров'я.

4-та фаза.Широке дослідження препарату на максимально велику кількість хворих. Найбільш важливими є дані про побічні ефекти та токсичність, які потребують особливо тривалого, ретельного та масштабного спостереження. З іншого боку, оцінюються віддалені результати лікування. Отримані дані оформлюються у вигляді спеціального звіту, який надсилається до тієї організації, яка давала дозвіл на випуск препарату. Ці відомості важливі для подальшої долі препарату (його застосування у широкій медичній практиці).

Згідно з всесвітньо визнаним інформаційним ресурсом «Вікіпедія», в Росії в даний час в основному досліджуються нові ліки в області лікування раку, на другому місці лікування хвороб ендокринної системи. Таким чином, у наш час створення нових ліків повністю контролюється державою та керованими ним інститутами.

Розробка нових лікарських засобів здійснюється спільними зусиллями багатьох галузей науки, при цьому основна роль належить фахівцям у галузі хімії, фармакології, фармації. Створення нового лікарського засобу є рядом послідовних етапів, кожен з яких повинен відповідати певним положеннямта стандартам, затвердженим державними установамиФармакопейним Комітетом, Фармакологічним Комітетом, Управлінням МОЗ РФ щодо впровадження нових лікарських засобів.

Процес створення нових лікарських засобів виконується відповідно до міжнародних стандартів GLP (Good Laboratory Practice Якісна лабораторна практика), GMP (Good Manufacturing Practice Якісна) виробнича практика) та GCP (Good Clinical Practice Якісна клінічна практика).

Знаком відповідності нового лікарського засобу, що розробляється, цим стандартам є офіційний дозвіл процесу їх подальшого дослідження IND (Investigation New Drug).

Отримання нової активної субстанції ( діючої речовиниабо комплексу речовин) йде за трьома основними напрямками.