Етапи розвитку досліджень щодо створення антибактеріальних препаратів. Основи розробки нових лікарських засобів

Розробка нових препаратів включає ряд послідовних етапів.

Перший етапнаправлений на пошук перспективних з'єднань, можливо, що володіють лікувальною дією. Основні шляхи викладено вище.

Другий етап- це доклінічне вивчення біологічної активностіпозначених для подальшого дослідження речовин. Доклінічне вивчення речовини поділяється на: фармакологічне та токсикологічне.

Ціль фармакологічних досліджень- Визначення не тільки терапевтичної ефективностіпрепарату та його впливу на системи організму, а й можливих побічних реакцій, пов'язаних із фармакологічною активністю.

При токсикологічні дослідженнявстановлюють характер і можливі шкідливі на організм експериментальних тварин. Виділяють три етапитоксикологічних досліджень: 1) вивчення токсичності препарату при одноразовому введенні; 2) визначення хронічної токсичності речовини при повторному введенні протягом 1 року та більше; 3) встановлення специфічного впливу сполуки (онкогенність, мутагенність, вплив на плід та ін.).

Третій етап – клінічні випробуваннянової лікарської речовини. Проводиться оцінка терапевтичної чи профілактичної ефективності, переносимості, встановлення доз та схем застосування препарату, а також порівняльних характеристикз іншими лікарськими засобами. В процесі клінічних випробуваньвиділяють чотири фази.

У фазі Iвстановлюють переносимість та терапевтична діядосліджуваного препарату на обмеженій кількості хворих (5-10 чол.),а також на здорових добровольцях.

У фазу IIклінічні випробування проводять як на групі хворих (100-200 чол.),і на контрольної групі. Для отримання достовірних даних застосовують «подвійний сліпий» методколи ні хворий, ні лікар, а тільки керівник випробування знає, який використовується препарат. Ефективність та переносимість нового фармакологічного препарату порівнюють з такими плацебо або препаратом аналогічної дії.

Метою фази IIIвипробувань є отримання додаткової інформації про досліджуваний фармакологічний засіб. При цьому дослідження ведуться на сотнях чи навіть на тисячах хворихяк у стаціонарних, так і в амбулаторних умов. Після всебічних клінічних випробувань Фармакологічним комітетом надається рекомендація до практичного застосування.

Фаза IVдосліджень вивчає дію лікарського засобу на практиці у різноманітних ситуаціях, при цьому особливу увагузвертається на збір та аналіз даних про побічну дію досліджуваних лікарських препаратів.

Джерелами отримання ліків можуть бути:

Продукти хімічного синтезу. Нині більшість ліків одержують саме цим шляхом. Розрізняють кілька шляхів дослідження ліків серед продуктів хімічного синтезу:

Фармакологічний скринінг (англ. to screen- Просіювати). Метод пошуку речовин з певним типом фармакологічної активності серед множинихімічних сполук синтезованих хіміками на спеціальне замовлення. Вперше фармакологічний скринінг застосував німецький вчений Домагк, який працював у хімічному концерні IG-FI і проводив пошук.антимікробних засобів

серед сполук, що синтезуються для фарбування тканин. В одного з цих барвників – червоного стрептоциду і виявили протимікробну дію. Так було відкрито сульфаніламідні засоби. Проведення скринінгу – надзвичайно трудомісткий та витратний процес: для виявлення одного лікарського засобу досліднику доводиться тестувати кілька сотень чи тисяч сполук. Так, Пауль Ерліх, при пошуку протисифілітичних засобів вивчив близько 1000 органічних сполук миш'яку і вісмуту і лише 606 препарат - сальварсан, виявився досить ефективним. В даний час для проведення скринінгу необхідно синтезувати не менше 10.000 вихідних сполук, щоб з більшою часткою впевненості вважати, що серед них є один (!) потенційно ефективний лікарський засіб. Молекулярне конструювання антибіотиків.Створення скануючої томографії та рентгенструктурного аналізу, розвиток

Відтворення біогенних речовин. Таким чином було отримано медіаторні засоби – адреналін, норадреналін, простагландини; засоби з активністю гормонів гіпофіза (окситоцин, вазопресин),щитовидної залози

надниркових залоз.

Цілеспрямована модифікація молекул із вже відомою активністю. Так, наприклад, було встановлено, що введення атомів фтору в молекули ліків, як правило, підвищує їх активність. Шляхом фторування кортизолу було створено потужні глюкокортикоїдні препарати, при фторуванні хінолонів було отримано найактивніші протимікробні засоби – фторхінолони.

Синтез фармакологічно активних метаболітів. При вивченні метаболізму транквілізатора діазепаму було встановлено, що у печінці з нього утворюється речовина з транквілізуючою активністю – оксазепам. В даний час оксазепам синтезується та випускається як окремий лікарський засіб. Випадкові знахідки (серендипітний метод). Метод отримав свою назву за казкою Горація Волпола «Три принцеси Серендіпі». Ці сестри часто робили вдалі відкриття і знаходили вирішення проблем самі спеціально не бажаючи того.Прикладом «серендипітного» одержання ліків є створення пеніциліну, що сталося багато в чому завдяки тому, що A.Flemingвипадково звернув увагу на те, що в запліснілій чашці, забутій у термостаті на Різдво, загинули мікроорганізми.

Іноді випадкові відкриття відбуваються внаслідок помилки. Так, наприклад, помилково вважаючи, що протисудомна дія фенітоїну пов'язана з тим, що він є антагоністом фолієвої кислоти, співробітники концерну GlaxoWell come синтезували ламотриджин – новий протисудомний засіб. Однак, виявилося, що, по-перше, дія фенітоїну не пов'язана з фолієвою кислотою а по-друге, сам ламотриджин не втручається в обмін фолатів.Компоненти сировини. Багато рослин містять речовини, що мають корисні фармакологічні властивості, причому до теперішнього часу триває відкриття нових і нових сполук. Широко відомими прикладами лікарських засобів, отриманих з лікарської рослинної сировини є морфін, виділений з опійного маку ( Papaver).

somniferum

Продукти життєдіяльності мікроорганізмів.

Ряд антибіотиків, засоби для лікування атеросклерозу з групи статинів одержують із культуральної рідини різних грибків та бактерій.

Мінеральна сировина. З попутних продуктів нафтоперегонки отримують вазелін, що використовується як мазева основа.

Кожен лікарський засіб до того, як почне застосовуватися в практичній медицині, повинен пройти певну процедуру вивчення та реєстрації, яка гарантувала б, з одного боку, ефективність ліків при лікуванні даної патології, а з іншого боку – його безпеку. Використання лікарських засобів ділять на низку етапів (див. таблицю 1).

На схемі 2 показані основні етапи руху ліків у процесі його розробки та вивчення. Після завершення III фази клінічних випробувань документація знову надходить до Фармакологічного комітету (обсяг повного досьє може становити до 1 млн. сторінок) та протягом 1-2 років реєструється у Державному реєстрі лікарських засобів та виробів медичного призначення. Тільки після цього фармакологічний концерн має право розпочати промисловий випуск лікарського засобу та його розповсюдження через аптечну мережу. Таблиця 1.коротка характеристика

основних етапів розробки нових ліків.	Таблиця 1.
Етап Доклінічні випробування (4 роки)	Після завершення матеріали передаються для експертизи до Фармакологічного комітету, який санкціонує проведення клінічних випробувань. Дослідження invitroі створення лікарської субстанції; Дослідження на тваринах (не менше ніж на 2 видах, один з яких – не гризуни). Програма досліджень: Фармакологічний профіль ліків (механізм дії, фармакологічні ефекти та їх селективність); Гостра та хронічна токсичність ліків; Тератогенна дія (ненаслідувані дефекти у потомстві); Мутагенна дія (успадковані дефекти у потомстві);
Канцерогенна дія (пухлинна трансформація клітини). Клінічні випробування (8-9 років)	Включають 3 фази. Експертиза документації Фармакологічним комітетом проводиться після завершення кожної фази. Ліки можуть бути відкликані на будь-якому етапі. ФАЗА I. ЧИ РЕЧОВИНА БЕЗПЕЧНА? Досліджують фармакокінетику та залежність ефекту ліків від його дози на невеликій кількості (20-50 осіб) здорових добровольців. Фаза II. ЧИ НАЛИВАЄ РЕЧОВИНА ДІЯ В ОРГАНІЗМІ ПАЦІЄНТА?Виконують на обмеженій кількості пацієнтів (100-300 осіб). Визначають переносимість небажані ефекти. ФАЗ III. ЧИ Є РЕЧОВИНА ЕФЕКТИВНОЇ? Виконують на великому числіпацієнтів (щонайменше 1.000-5.000 людина). Визначають рівень вираженості ефекту, уточнюють небажані ефекти.

Схема 2. Основні етапи дослідження та впровадження ліків у медичну практику.

Однак, паралельно з продажем ліків фармацевтичний концерн організовує IV фазу клінічних випробувань (постмаркетингові дослідження). Мета цієї фази – виявити рідкісні, але потенційно небезпечні небажані ефекти ліків. Учасниками цієї фази є всі практикуючі лікарі, які призначають ліки та пацієнту, які його застосовують. При виявленні серйозних недоліків ліки можуть бути відкликані концерном. Наприклад, після того, як новий фторхінолон третього покоління грепафлоксацин успішно пройшов усі етапи випробувань і надійшов у продаж фірма-виробник відкликала ліки менш ніж через рік. Під час постмаркетингових досліджень було виявлено, що грепафлоксацин може бути причиною летальних аритмій.

При організації та проведенні клінічних випробувань повинні виконуватись такі вимоги:

Дослідження має бути контрольованим – тобто. паралельно з групою, яка приймає досліджувані ліки, повинна бути набрана група, яка отримує стандартний препарат порівняння (позитивний контроль) або неактивний препарат, який зовні імітує ліки, що вивчаються (плацебо контроль).

Це необхідно для того, щоб виключити елемент самонавіювання при лікуванні цими ліками. Залежно від виду контролю розрізняють:

Просте сліпе дослідження: пацієнт не знає, що він приймає – нові ліки чи контрольний препарат (плацебо).

Подвійне сліпе дослідження: і пацієнт, і лікар, який видає препарати та оцінює їх ефект, не знають, що отримує пацієнт – нові ліки чи контрольний препарат. Інформацію про це має лише керівник дослідження.

Потрійне сліпе дослідження: ні пацієнт, ні лікар та керівник дослідження не знають, яка група отримує лікування новими ліками, а яка контрольними засобами.

Інформація про це у незалежного спостерігача.

У середньому на всі дослідження та розробки, необхідні для того, щоб новий лікарський препарат був доступний для пацієнтів, йде понад 12 років та понад 1 мільярд євро.

- це ризиковий бізнес. Більшість з'єднань, що розробляються (близько 98%) так і не виходять на ринок. Так відбувається, тому що при порівнянні переваг та ризиків (негативних побічних ефектів), що виявляються в ході розробки нових препаратів, складно виявити переваги в порівнянні з наявними на ринку препаратами.

Процес розробки нового лікарського препарату можна представити за 10 кроків. Наступна стаття описує перший крок. Попередні дослідження.

Опис процесу розробки медичного препарату

Крок 1: Попередні дослідження

Визначення наявності «незадоволеної потреби».». На етапі попереднього дослідження науковці в навчальних закладах (університетах) та учасники галузі ( фармацевтичні компанії) проводять роботу з вивчення захворювання.

Незадоволена потреба є тоді, коли на лікування певного захворювання чи

• немає відповідних препаратів або
• препарат є, але він викликає у деяких пацієнтів нестерпні, які роблять прийом ними препарату неможливим.

У процесі досліджень та розробки використовується велика кількістьресурсів та грошових коштів. Буває, що компанії починають працювати над задоволенням потреби лише тоді, коли для цього є комерційне обґрунтування. Справа в тому, що компаніям необхідний прибуток від нових препаратів, щоб покрити витрати на їхню розробку та інвестувати кошти в проекти, пов'язані з новими лікарськими препаратами. Існує безліч незадоволених потреб у нових препаратах, якими нині немає ніяких розробок. Європейському законодавству це відомо, і воно за допомогою пільг та стимулів намагається заохочувати розробку препаратів для лікування. складних захворювань, наприклад, рідкісних та дитячих захворювань.

Основні етапи розробки препаратів показано малюнку. Важливим етапомє подання заявки на погодження препарату контрольно-наглядовими органами та отримання такого погодження. Його необхідно пройти до того, як препарат з'являється на ринку (у продажу). Однак успішне узгодження залежить не від компанії-виробника.

Для кожного етапу розробки лікарських препаратів потрібна певна угода щодо фінансових засобів (інвестицій) та людських ресурсів — це називається «інвестиційне рішення». Надалі необхідно вивчити результати кожного кроку, перш ніж перейти до наступного. Протягом усього процесу розробки повторюється схема «Інвестиційне рішення – робота – результат – інвестиційне рішення». Якщо результати одного із кроків розробки виявляються незадовільними, проект закривається. У таких випадках фінансові та людські ресурсивикористовуються в інших проектах.

Довідкова література

1. Edwards, L., Fox, A., & Stonier, P. (Eds.). (2010). Principles and practice of pharmaceutical medicine(3rd ed.). Oxford: Wiley-Blackwell.

Програми

• Інформаційний бюлетень Пошук нових препаратів
  Розмір: 1,247,915 bytes, Format: .docx
  Пошук нових препаратів У цьому інформаційному бюлетені описуються етапи пошуку нових препаратів та процес розробки, які відбуваються до моменту, коли речовина може випробовуватись на людях — від попереднього етапу (збору інформації про захворювання) до до клінічних дослідженьна безпеку з використанням тварин.

Розробка нових лікарських засобівздійснюється спільними зусиллями багатьох галузей науки, при цьому основна роль належить фахівцям у галузі хімії, фармакології, фармації. Створення нового лікарського засобу є рядом послідовних етапів, кожен з яких повинен відповідати певним положеннямта стандартам, затвердженим державними установами- Фармакопейним Комітетом, Фармакологічним Комітетом, Управлінням М3 РФ щодо впровадження нових лікарських засобів.
Процес створення нових лікарських засобів виконується відповідно до міжнародних стандартів – GLP (Good Laboratory Practice – Якісна лабораторна практика), GMP (Good Manufacturing Practice – Якісна

виробнича практика) та GCP (Good Clinical Practice - Якісна клінічна практика).
Знаком відповідності нового лікарського засобу, що розробляється, цим стандартам є офіційний дозвіл процесу їх подальшого дослідження - IND (Investigation New Drug).
Отримання нової активної субстанції ( діючої речовиниабо комплексу речовин) йде за трьома основними напрямками.
Хімічний синтез лікарських речовин

• Емпіричний шлях: скринінг, випадкові знахідки;
• Спрямований синтез: відтворення структури ендогенних речовин; хімічна модифікація відомих молекул;
• Цілеспрямований синтез (раціональний дизайн хімічної сполуки), заснований на розумінні залежності «хімічна структура – ​​фармакологічна дія».

Емпіричний шлях (від грец. empeiria - досвід) створення лікарських речовин заснований на методі «проб і помилок», при якому фармакологи беруть ряд хімічних сполук та визначають за допомогою набору біологічних тестів (на молекулярному, клітинному, органному рівнях та на цілому тваринному) наявність або відсутність у них певної фармакологічної активності. Так, наявність протимікробної активності визначають мікроорганізмах; спазмолітичної активності – на ізольованих гладком'язових органах (ex vivo); гіпоглікемічної активності - за здатністю знижувати рівень цукру в крові випробуваних тварин (in vivo). Потім серед досліджуваних хімічних сполук вибирають найбільш активні та порівнюють ступінь їх фармакологічної активності та токсичності з існуючими лікарськими засобами, які використовуються як стандарт. Такий шлях відбору активних речовинотримав назву лікарського скринінгу (від англ, screen – відсівати, сортувати). Ряд препаратів було впроваджено у медичну практику внаслідок випадкових знахідок. Так було виявлено протимікробна діяазобарвника з сульфаніламідним бічним ланцюгом (червоного стрептоциду), внаслідок чого з'явилася ціла групахіміотерапевтичних засобів – сульфаніламіди.
Інший шлях створення лікарських речовин полягає в отриманні сполук з певним видомфармакологічної активності. Він отримав назву спрямованого синтезу лікарських речовин. Перший етап такого синтезу полягає у відтворенні речовин, що утворюються в живих організмах. Так були синтезовані адреналін, норадреналін, ряд гормонів, простагландини, вітаміни.
Хімічна модифікація відомих молекул дозволяє створити лікарські речовини, що мають більш виражені фармакологічним ефектомі меншим побічною дією. Так, зміна хімічної структуриінгібіторів карбоангідрази призвело до створення тіазидних діуретиків, які мають сильнішу діуретичну дію.
Введення додаткових радикалів та фтору в молекулу налідіксової кислоти дозволило отримати нову групу протимікробних засобів- фторхінолонів з розширеним спектром протимікробної дії.
Цілеспрямований синтез лікарських речовин передбачає створення речовин із заздалегідь заданими фармакологічними властивостями. Синтез нових структур із передбачуваною активністю найчастіше проводиться у тому класі хімічних сполук, де вже знайдено речовини, які мають певну спрямованість дії. Прикладом може бути створення блокаторів Н2-гістамінових рецепторів. Було відомо, що гістамін є потужним стимулятором секреції хлористоводневої кислоти в шлунку і що протигістамінні засоби (застосовуються при алергічних реакціях) не усувають цей ефект. На цій підставі було зроблено висновок, що існують підтипи гістами – нових рецепторів, що виконують різні функції, і ці підтипи рецепторів блокуються речовинами різної хімічної структури. Було висунуто гіпотезу, що модифікація молекули гістаміну може призвести до створення селективних антагоністів. гістамінових рецепторівшлунка. В результаті раціонального дизайну молекули гістаміну в середині 70-х років XX століття з'явився противиразковий засіб циметидин – перший блокатор Н2-гістамінових рецепторів.
Виділення лікарських речовин з тканин та органів тварин, рослин та мінералів
Таким шляхом виділені лікарські речовини чи комплекси речовин: гормони; галенові, новогаленові препарати, органопрепарати та мінеральні речовини.
Виділення лікарських речовин, що є продуктами життєдіяльності грибів та мікроорганізмів, методами біотехнології (клітинної та генної інженерії)
Виділенням лікарських речовин, що є продуктами життєдіяльності грибів та мікроорганізмів, займається біотехнологія.
Біотехнологія використовує в промисловому масштабібіологічні системи та біологічні процеси. Зазвичай застосовуються мікроорганізми, культури клітин, культури тканин рослин та тварин.
Біотехнологічними методами одержують напівсинтетичні антибіотики. Великий інтерес представляє отримання промисловому масштабі інсуліну людини методом генної інженерії. Розроблено біотехнологічні методи отримання соматостатину, фолікулостимулюючого гормону, тироксину, стероїдних гормонів.
Після отримання нової активної субстанції та визначення її основних фармакологічних властивостейвона проходить низку доклінічних досліджень.
Доклінічні випробування
Крім вивчення специфічної активності, під час доклінічних випробувань у дослідах на тваринах отримана субстанція досліджується на гостру та хронічну токсичність; досліджується також її вплив на репродуктивну функцію; субстанція досліджується на ембріотоксичність та тератогенність; кай-церогість; мутагенність. Ці дослідження проводяться на тваринах відповідно до стандартів GLP. У ході цих досліджень визначають середню ефективну дозу(ЕД50 – доза, яка викликає ефект у 50% тварин) та середню летальну дозу (БД50 – доза, яка викликає загибель 50% тварин).
Клінічні випробування
Планування та проведення клінічних випробувань проводяться клінічними фармакологами, клініцистами, фахівцями зі статистики. Ці випробування проводяться з урахуванням системи міжнародних правил GCP. У Російській
Федерації на основі правил GCP розроблено та застосовується стандарт галузі «Правила проведення якісних клінічних випробувань».
Правила GCP - це зведення положень, відповідно до яких плануються та проводяться клінічні випробування, а також аналізуються та узагальнюються їх результати. При дотриманні цих правил отримані результати дійсно відображають реальність, а пацієнти не наражаються на необґрунтований ризик, дотримуються їх прав і конфіденційності особистої інформації. Іншими словами, GCP пояснює, як отримувати достовірні наукові дані та піклуватися про благополуччя учасників медичних досліджень.
Клінічні випробування проводять у 4 фази.

1. фаза клінічних випробувань проводиться за участю невеликої кількості добровольців (від 4 до 24 осіб). Кожне дослідження проводиться в одному центрі, триває від кількох днів до кількох тижнів.

Зазвичай до I фази відносяться фармакодинамічні та фармакокінетичні дослідження. У ході випробувань І фази досліджують:

• фармакодинаміку та фармакокінетику однієї дози та множинних доз при різних шляхах введення;
• біодоступність;
• метаболізм активної субстанції;
• вплив віку, статі, їжі, функції печінки та нирок на фармакокінетику та фармако динаміку активної субстанції;
• взаємодія активної субстанції коїться з іншими лікарськими засобами.

В ході I фази отримують попередні дані про безпеку препарату та
дають перший опис його фармакокінетики та фармакодинаміки у людини.

1. фаза клінічних випробувань призначена для оцінки ефективності активної субстанції (лікарської речовини) у хворих із профільним захворюванням, а також для виявлення негативних побічних явищ, пов'язаних із застосуванням препарату Дослідження II фази проводять під дуже строгим контролем та наглядом на хворих у групі 100-200 осіб.
2. фаза клінічних випробувань є багатоцентровими розширеними дослідженнями. Вони проводяться після отримання попередніх результатів, що вказують на ефективність лікарської речовини, та їх головне завдання – отримати додаткові відомості щодо ефективності та безпеки різних лікарських форм препарату, які необхідні для оцінки загального співвідношення користі та ризику від його застосування, а також для отримання додаткових відомостейдля складання медичного маркування. Проводиться зіставлення коїться з іншими препаратами цієї групи. Ці дослідження зазвичай охоплюють від кількох сотень до кількох тисяч осіб (у середньому 1000-3000). У Останнім часомз'явився термін "мегадослідження", в яких можуть брати участь понад 10 000 пацієнтів. У ході проведення ІІІ фази визначаються оптимальні дозита схеми введення, вивчаються характер найчастіших небажаних реакцій, клінічно значущі лікарські взаємодії, вплив віку, супутніх станів тощо. Умови досліджень максимально наближені до реальним умовамзастосування препарату. Такі дослідження спочатку проводяться з використанням відкритого методу(open) (лікар і хворий знають, який препарат застосовується – новий, контрольний чи плацебо). Подальші дослідження проводяться одинарним сліпим (single-blind) методом (хворий не знає, який препарат застосовується - новий, контрольний або плацебо), подвійним сліпим (double-blind) методом, за якого ні лікар, ні

хворий не знають, який препарат застосовується - новий, контрольний чи плацебо, та потрійним сліпим (triple-blind) методом, коли ні лікар, ні хворий, ні організатори та статистики не знають призначеної терапії у конкретного пацієнта. Цю фазу рекомендують проводити у спеціалізованих клінічних центрах.
Дані, отримані у клінічних випробуваннях III фази, є основою для створення інструкції щодо застосування препарату та важливим факторомдля прийняття офіційними інстанціями рішення про його реєстрацію та можливість медичного використання.
Дослідження біоеквівалентності лікарських препаратів
Оцінка біоеквівалентності лікарських препаратів є основним видом контролю якості відтворених (генеричних) препаратів - лікарських препаратів, що містять ту саму лікарську речовину в тій же дозі та лікарській формі, що й оригінальний лікарський препарат.
Два лікарські препарати (в одній лікарській формі) є біоеквівалентними, якщо вони забезпечують однакову біодоступність лікарської речовини та однакову швидкість досягнення максимальної концентрації речовини в крові.
Дослідження біоеквівалентності дозволяють зробити обґрунтовані висновки про якість порівнюваних препаратів щодо відносно меншого обсягу первинної інформації та в більш стислий термін, ніж при проведенні клінічних досліджень. У Російської Федераціїдослідження біоеквівалентності регламентуються Методичними рекомендаціямищодо проведення якісних клінічних досліджень біоеквівалентності лікарських препаратів».
Реєстрація лікарського препарату
Отримані в ході досліджень дані оформляються у вигляді відповідних документів, які надсилаються до державні організації, що реєструють даний препараті дають дозвіл на його медичне застосування. У Російській Федерації реєстрація лікарських засобів проводиться Міністерством охорони здоров'я РФ.
Постмаркетингові випробування
Реєстрація препарату не означає, що дослідження його фармакологічних властивостей припинено. Існує IV фаза клінічних випробувань, що дістала назву «постмаркетингових досліджень», тобто. IVфаза клінічних досліджень проводиться після початку продажу препарату з метою отримання більш детальної інформаціїпро безпеку та ефективність препарату в різних лікарських формахта дозах, при тривалому застосуванніу різних группацієнтів, що дозволяє більш повно оцінити стратегію застосування препарату та виявити віддалені результати лікування. У дослідженнях бере участь велика кількість пацієнтів, що дозволяє виявити раніше невідомі і небажані ефекти, що рідко зустрічаються. Дослідження IV фази також спрямовані на оцінку порівняльної ефективності та безпеки препарату. Отримані дані оформляються у вигляді звіту, який надсилається до організації, що дала дозвіл на випуск та застосування препарату.
У разі, якщо після реєстрації препарату проводяться клінічні випробування, метою яких є вивчення нових, незареєстрованих властивостей, показань, методів застосування чи комбінацій лікарських речовин, такі клінічні випробування розглядаються, як випробування нового лікарського препарату, тобто. вважаються дослідженнями ранніх фаз.

Хіміко-фармацевтична промисловість випускає дуже багато лікувально-профілактичних препаратів. У нашій країні зареєстровано та занесено до Державний реєстрпонад 3 тис. лікарських засобів. Однак перед фармакологами та хіміками стоїть завдання постійного пошуку та створення нових, ефективніших лікувально-профілактичних засобів.

Особливого успіху у створенні нових препаратів досягли фармакологія та фармацевтична промисловість у другій половині минулого століття. 60-90% сучасних лікарських засобів було відомо ще 30 – 40 років тому. Розробка та виробництво нових лікарських засобів - тривалий процес ретельних, багатоетапних фармакологічних досліджень та різнобічної організаційної діяльностіфармакологів, хіміків, фармацевтів

Створення лікарських препаратів можна поділити на кілька етапів:

1) складання плану пошуку індивідуальної речовини або сумарного препарату, який можна отримати із різних джерел;

2) одержання речовин, які намічені;

3) первинне дослідженнянового препарату на лабораторних тваринах. При цьому вивчають фармакодинаміку речовин (специфічна активність, тривалість ефекту, механізм та локалізація дії) та фармакокінетику препарату (всмоктування, розподіл, перетворення в організмі та виведення). Визначають також побічний ефект, токсичність, канцерогенність, тератогенність та імуногенність, ефективність речовин при патологічних станах;

4) більш детальне дослідження відібраних речовин та порівняння їх із відомими лікарськими препаратами;

5) передача перспективних лікарських препаратів до фармакологічного комітету, що складається з експертів різних спеціальностей;

6) клінічне випробування нових лікарських засобів. Від лікарів у цей час вимагається творчий, суворо Научний підхіду визначенні дозувань, схеми застосування, встановленні показань, протипоказань та побічних явищ;

7) вторинне подання результатів клінічних випробувань до фармакологічного комітету. При позитивне рішеннялікарська речовина отримує «запис про народження», йому присвоюється фармацевтична назва та видається рекомендація для промислового виробництва;

8) розробка технології промислового виробництва препаратів.

До джерел отримання лікарських засобів можна віднести:

· - мінеральні речовини;

· - сировина рослинного та тваринного походження;

· - синтетичні сполуки;

· - Продукти життєдіяльності мікроорганізмів та грибів.

В даний час пошук лікарських речовин ведеться за такими напрямками:

· - Хімічний синтез препаратів;

· - Отримання препаратів з лікарської сировини;

· - Біосинтез лікарських речовин - продуктів життєдіяльності мікроорганізмів та грибів;

· - Генетична інженерія лікарських засобів.

Хімічний синтез препаратів поділяється на два напрямки:

· Спрямований синтез;

· Емпіричний шлях.

Спрямований синтезможе здійснюватися шляхом відтворення біогенних речовин, які синтезуються живими організмами. Таким шляхом були отримані адреналін, норадреналін, окситоцин та ін. До спрямованого синтезу відноситься пошук антиметаболітів – антагоністів природних метаболітів. Наприклад, антиметаболіти параамінобензойної кислоти, необхідної для росту та розвитку мікроорганізмів, - сульфаніламідні препарати. Створення нових лікарських речовин може здійснюватись шляхом хімічної модифікації молекул сполук з відомою біологічною активністю. Цим шляхом синтезовано багато більш ефективних сульфаніламідних препаратів. Певний інтерес є шлях створення нових лікарських засобів, заснований на вивченні хімічних перетворень ліків в організмі та їх продуктів метаболізму, а також механізмів хімічних перетворень речовин. Наприклад, в процесі біотрансформації імізину в організмі утворюється диметиліміпрамін, що має більш високу активність. Отримання нових препаратів можливе шляхом поєднання структур двох і більше відомих сполук з необхідними властивостями.

Певне значення у створенні нових препаратів має і емпіричний шлях.В результаті випадкових знахідок було відкрито низку препаратів. Близько 40 років тому косметичні фірми стали випускати крем для гоління з додаванням речовин, які дратували м'язові волокна, що піднімає волосся (ощетинившуюся бороду легше голити). Випадково один допитливий перукар звернув увагу на те, що у його клієнтів, які хворіли гіпертонічною хворобою, після застосування нового крему кров'яний тискзменшується. Клофелін, який входив до складу крему, в даний час широко застосовують для зниження артеріального тиску. Випадково відкрито проносний засіб фенолфталеїн та антидіабетичний препарат будамід.

В основному емпіричний шлях відкриття нових препаратів здійснюється шляхом скринінгу(Від англ. To Screen - просівати). Цей шлях заснований на випробуванні багатьох хімічних сполук для виявлення нового ефективного препарату. Це малоефективний і трудомісткий шлях пошуку лікарських речовин. У середньому на 5-10 тис. досліджених сполук припадає один оригінальний препарат. Вартість одного препарату, що отримується цим шляхом, становить близько 7 млн ​​дол.

Біотехнологія- один із майбутніх напрямків отримання лікарських засобів із сировини рослинного та тваринного походження та мікроорганізмів.

Перспективним напрямом для фармакології у створенні нових лікарських засобів є використання досягнень генетичної інженерії.Так, маніпуляції з генами дозволили створити бактерії, які продукують інсулін, гормон росту людини, інтерферон. Ці препарати в сотні разів дешевші за свої природні аналоги, і їх часто вдається отримати в більш очищеному вигляді. А якщо врахувати, що низка активних речовин білкового походженняприсутній в організмі людини та тварин у мізерних кількостях і навіть для їх дослідження доводиться переробляти кілограми біоматеріалу, то перспективи цього напряму у фармакології стають зрозумілими. На основі генно-інженерних методів отримано білки, що регулюють імунну відповідь; білки, що є основою зубної емалі; білки з вираженою протизапальною дією; білки, що стимулюють зростання та розвиток кровоносних судин.

У ряді країн вже почали застосовувати генно-інженерний активізатор плазміногену, що дозволяє швидко та ефективно розчинити тромби в кровоносних судинах. Все ширше використовується генно-інженерний фактор некрозу пухлин – ефективний протираковий засіб.

Технічні стандарти виробництва лікарського засобу та її форм, методи контролю якості стверджує Фармакопейний комітет Росії. Тільки після його схвалення лікарський препарат випускається для широкого медичного чи ветеринарного застосування.

Повернутись