Ген раку молочної залози – це не вирок! Спадковий рак молочної залози: причини, симптоми, лікування Мутантні гени раку молочної залози.

УДК 618.19-006.6-037:575.191

© М.М. Добренький1, А.М. Добренький2, 2010

1 2 М.М. Добренький, А.М. Добренький

ГЕНЕТИЧНИЙ ПРОГНОЗ РОЗВИТКУ РАКУ МОЛОЧНОЇ ЗАЛІЗИ

1 ГОУ ВПО «Астраханська державна медична академія Росздраву»

2 ДНЗ «Обласний онкологічний диспансер»

В даний час рак молочної залози (РМЗ) поділяється на спорадичний, сімейний та спадковий. При спадковому варіанті РМЗ йдеться про високопенетрантну форму передачі процесу з домінантним характером успадкування (носійство мутацій генів BRCA1 і BRCA2).

Завдання цього огляду полягає в тому, щоб проаналізувати в порівняльному аспекті клінічний перебіг та фактори прогнозу РМЗ у жінок з генетичними аномаліями генів BRCA1 та BRCA2 від таких у популяції загалом.

Ключові слова: рак, молочна залоза, яєчники, гени, BRCA1, BRCA2, прогноз.

M.N. Dobrenkyi, A.M. Dobrenkyi GENETIC PROGNOSIS OF MAMMARY GLAND CANCER DEVELOPMENT

У наші дні cancer of mammary gland є відокремленим в sporadic, family and genetic. У випадку genetic variant cancer of mammary gland (CMG) має високу penetration form distribution with dominant character of heredity (presence mutation of genes BRCA1 and BRCA2). Засобом сучасного аналізу є аналітичні клінічні курси і factors prognosis CMG в women with genetic anomalies of gens BRCA1 and BRCA2.

Key words: cancer, mammary gland, ovarias, genes, BRCA1, BRCA2, prognosis.

Найважливішим чинником ризику раку молочної залози (РМЗ) є генетична схильність, тобто. спадковий фактор. Жінки, у сімейному анамнезі яких реєструвався РМЗ у родичів I ступеня (мати, сестра, дочка), мають ризик цього захворювання у 3-5 разів більший, ніж у цілому по популяції. За наявності у родичів білатерального раку ризик зростає у 9 разів.

До 1980 р. вивчення генетичної схильності до РМЗ було обмежено описом великих сімей, у яких щонайменше одна жінка в кожному поколінні страждала на РМЗ. Пізніше була виділена особлива нозологічна одиниця – спадковий рак молочної залози (НРМЗ), в рамках якого можливе існування різних генетично детермінованих форм та синдромів.

Серед ідентифікованих та вивчених генів, відповідальних за розвиток РМЗ, у 1990 р. було виявлено перший спадковий ген BRCA1 (Breast Cancer Associated 1) (хромосома 17g21), а у 1994 р. – BRCA2 (хромосома 13g12). У більшості індивідуумів з наявністю змін у цих генах розвивається РМЗ. . Набагато рідше розвиток РМЗ пов'язаний із змінами в інших високопенетрованих генах, таких як р53, МБН2, HER-2/neu. Білкові продукти експресії цих генів беруть участь у репарації дволанцюжкових розривів ДНК як у гормоночутливих, так і гормонорезистентних клітинах молочної залози, а також підтримують стабільність геному в цілому. Є також дуже переконливі дані, що свідчать про роль білка BRCA1 як супресор інвазивної та метастатичної клітинної активності при спорадичних формах РМЗ.

Мутації генів BRCA1 і BRCA2 відбуваються у гермінальних (статевих) клітинах. Це призводить до втрати супресорної функції даних генів і, зрештою, розвитку більшості випадків сімейних форм РМЗ. У жінок, які успадкували мутантний алель одного з генів BRCA від одного з батьків, ймовірність розвитку РМЗ протягом життя дуже висока і, за різними даними, становить від 55 до 90%.

Клінічний перебіг РМЗ у жінок з генетичними аномаліями генів BRCA1 і BRCA2 відрізнявся від такого в популяції загалом. У таких хворих частіше розвивався високодиференційований гормоно-незалежний рак, схильний до рецидивів і гірший прогноз. При цьому пухлина у них розвивається, як правило, у молодому віці (вікові піки виявлення РМЗ у носіїв мутацій BRCA1 – 35-39 років; BRCA2 – 43 та 54 роки) з високою частотою розвитку раку в протилежній залозі та високим ступенем злоякісності.

Випадки розвитку РМЗ у чоловіків асоціювалися тільки з мутаціями в BRCA2, а при змінах у BRCA1 частіше виявляється анеуплоїдія, а також наявність високого відсотка клітин, що знаходяться в S-фазі. На думку цих авторів, безрецидивний проміжок виявився великим за наявності мутацій в BRCA1 .

Гени BRCA1 та BRCA2 є супресорними генами з аутосомно-домінантним типом успадкування та високою пенетрантністю в межах однієї родини. Гермінальні мутації генів схильності BRCA є причиною розвитку спадкових форм раку молочної залози та/або раку яєчників (РЯ). Ризик розвитку зазначених пухлин, і навіть злоякісних новоутворень інших локалізацій різний носіїв мутацій цих генів.

У хворих на РМЗ з обтяженим сімейним анамнезом мутації гена BRCA1 зустрічалися набагато частіше, варіюючи в різних етнічних групах (79% у російських, 47% у ізраїльських, 29% у італійських і 20% у американських жінок). У цьому мутації BRCA1 відзначалися в 1,5-2 разу частіше, ніж мутації BRCA2. За винятком Ісландії, де переважали поломки гена BRCA2.

За останнє десятиліття нові технології молекулярної генетики дозволили ідентифікувати гени, які відповідальні за виникнення, перебіг та прогноз сімейних форм РМЗ. До генів з високою пенетрантністю відносяться BRCA (Breast Cancer Associated) 1 і 2. Частка BRCA1 та BRCA2, асоційованих з РМЗ, становить 45 і 35% відповідно. .

У той же час низькопенетрантні гени, такі як PTEN, P53, ATM, CHEK2, FANC, NBSI, відповідальні за розвиток індивідуальної та сімейної синдромальної патології у 115% випадків.

Sato T. із співавт. (1991), Jensen R. із співавт. (1996) вважають, що гени BRCA є супресорами клітинної проліферації при РМЗ, а також несуть додатковий рецептор теоретично доступний для лікарської терапії.

Спадкові мутації гена BRCA1 зумовлюють 56-87% ризику розвитку РМЗ у віці 70 років та 33-50% у віці 50 років. Ризик розвитку контралатерального РМЗ у носіїв мутацій гена BRCA1 становить 64% у віці 70 років, раку яєчників – 44%. Мутації гена BRCA2 відповідають за 65-95% ризику розвитку РМЗ (частка двостороннього РМЗ становить 5-20%).

У зв'язку з нещодавно виявленим фактом можливої ​​участі генів BRCA у розвитку неспадкового (спорадичного) РМЗ інтерес до них значно зріс. За деякими даними, втрата гетерозиготності в 7§21-області гена BRCA1 спостерігалася більш ніж у половині випадків спорадичного РМЗ та раку яєчників. Згідно з іншими джерелами, у 30-40% випадків спорадичного РМЗ відзначається зниження експресії або відсутність мРІК білка BRCA1 в пухлинній тканині.

Відмінності в молекулярному патогенезі між BRCA-асоційованими та неспадковими пухлинами молочної залози припускають, що ці пухлини можуть кардинальним чином відрізнятися за фенотипічними та прогностичними ознаками, а термінальні мутації BRCA можна розглядати як молекулярно-генетичні маркери, що мають прогностичне значення.

Вивчаючи розміри пухлини та залучення регіонарних лімфатичних вузлів O. Johansson із співавт. (1997); J. Marcus із співавт. (1996), J. Verhoog із співавт. (1998) не виявили

значних відмінностей у стадіях. У той же час Stoppa-Lyonnet D із співавт. (2000) показали, що пухлини носіїв мутацій BRCA1 були більшими, а відсутність уражених регіонарних лімфовузлів не знижувало стадійності у носіїв мутацій генів BRCA.

Вивчення гістологічного фенотипу показало різницю між BRCA-асоційованим і спорадичним РМЗ. Пухлини пацієнтів-носіїв гермінальних мутацій гена BRCA1 частіше представлено медулярним та атипово-медулярним типом пухлин, малою пропорцією раку in situ. При мутантному генотипі BRCA2 різними дослідниками було відзначено як більшу кількість долькового раку, а також раку in situ, так і протокового раку.

Зазначено, що пухлини, асоційовані з мутаціями генів BRCA1 та BRCA2, мають більш високий ступінь злоякісності (переважно III) порівняно зі спорадичним РМЗ. Іншими авторами викрито виражений лімфоцитарний інфільтрат навколо пухлин, обумовлених мутаціями генів BRCA1, BRCA2, що, своєю чергою, може бути причиною агресивної реакції імунної системи, яка сприятливо відбивається на прогнозі.

D. Braun із співавт. (1999) щодо рівня стероїдних рецепторів у пацієнтів, відібраних за віком, показав, що в 64-92% випадків пухлини, обумовлені гермінальними мутаціями гена BRCA1, не мали рецепторів естрогену і прогестерону . В іншій роботі (Marcus J., et al., 1996) авторами був відзначений парадоксально високий рівень рецепторів естрогену і прогестерону в пухлинах пацієнтів-носіїв мутацій BRCA2 в порівнянні з групою спорадичного раку. У дослідженні Agnarsson B. із співавт. (1998) рівні естрогенових та прогестеронових рецепторів були вищими порівняно зі спорадичними випадками. І, нарешті, Loman N. із співавт. (1998) різницю у рівнях рецепторів між РМЗ, обумовленому гермінальними мутаціями гена BRCA2 та спорадичним РМЗ, не виявили .

Що ж до прогнозу перебігу захворювання, то донедавна вважалося, що спадковий рак молочної залози характеризується кращою виявленістю проти спорадичним РМЗ. Швидше за все, це обумовлено більшою настороженістю щодо виникнення раку як лікарів, так і самих пацієнтів із онкологічно обтяжених сімей.

Впровадження молекулярно-генетичних методів дало можливість вивчення виявлення хворих, класифікованих за генотиповими варіантами генів схильності - BRCA1 і BRCA2.

У цьому відношенні цікавить робота, присвячена вивченню виживання у 71 хворого-носія гермінальних мутацій BRCA1 зі шведських сімей (33 випадки РМЗ; 7 випадків РМЗ/РЯ; 31 випадок РЯ). Порівняльний аналіз дослідної групи з контрольною, відібраною за віком та стадією захворювання, не показав різниці в оцінці виживання між цими групами. . Аналогічні дані було отримано при порівнянні

безрецидивної та загальної виживання у 43 пацієнтів з 19 сімей з підтвердженим носійством мутацій гена BRCA1 з виживанням 196 пацієнтів, які страждають на спорадичне РМЗ. Автори дійшли висновку, що РМЗ, зумовлений мутаціями гена BRCA2, мали подібний прогноз з контрольною групою пацієнтів, які страждають на спорадичне РМЗ, відібраних за віком. Безрецидивне 5-річне виживання становило 52% для кожної групи. Загальне виживання становило 74% для носіїв BRCA2 гермінальних мутацій і 75% для спорадичних випадків. Безрецидивне виживання контралатерального метахронного раку, зумовленого мутацією BRCA2, було значно гірше порівняно зі спорадичним РМЗ.

Любченко Л.М. із співавт. (2001), проаналізувавши клініко-генетичні дані 41 онкологічно обтяженої сім'ї, попередньо підтвердивши генетичний діагноз гермінальних мутацій генів BRCA1, BRCA2 у пробандів, які страждають спадковою формою РМЗ і оцінивши їх роль у прогнозі розвитку РМЗ

новоутворень, встановили, що алрегація РМЗ у сім'ях пробандів-носіїв гермінальних мутацій гена BRCA1 склала 48,1% (36 випадків), 2 з яких (5,5%) були двосторонніми. На рак яєчників страждали 23 родички (30,6%), злоякісні новоутворення інших локалізацій були відзначені у 16 ​​родичів (21,3%). У сім'ях пацієнтів з мутаціями гена BRCA2 62 родички (58%) страждали на РМЗ, причому у 6 з них (9,6%) діагностовано двосторонній РМЗ. Рак яєчників був відзначений у 7 жінок (6,5%), інші злоякісні новоутворення – у 38 родичів (35,5%).

Таким чином, наявність гермінальних мутацій генів схильності BRCA 1 та BRCA 2 у пацієнтів є фактором ризику розвитку РМЗ, РЯ та інших злоякісних новоутворень.

Близько 5-10% РМЗ належать до спадкових. З них близько % пов'язані з мутаціями BRCA1 та BRCA2 генів. Аналіз результатів спостережень за групою здорових носіїв мутацій BRCA1/2 (n=286), 113 з яких зазнали профілактичної мастектомії, а 173 спостерігалися без лікування, при медіані часу спостереження в першій групі 4,8 року, у другій 3,5 роки показав, що у групі спостереження цей період діагностовано 24 випадки РМЗ, 2 хворих померли. У групі хворих, які зазнали профілактичної мастектомії, у 1 пацієнтки через 3,5 роки після оперативного втручання (без виявленої первинної пухлини) виникли віддалені метастази, а у 2 пацієнток пухлина була виявлена ​​у віддаленому матеріалі.

Таким чином, у групі спостереження 5-річна актуріальна частота РМЗ склала 17%, що істотно (р=0,01) вище, ніж у групі, що зазнали профілактичної мастектомії. Профілактична мастектомія дозволила знизити на 100% частоту первинного РМЗ.

У пошуках можливостей індивідуального планування терапії РМЗ великі надії нині пов'язують із появою методики оцінки генного профілю пухлини, що полягає в одномоментному визначенні експресії РНК для багатьох тисяч генів. Як свідчать матеріали найбільших онкологічних форумів (конференції ASCO, ESMO, Сан-Антоніо, Сан-Гален та ін.), метод виявився ефективним при виявленні прометастатичних генів, оцінці ризику розвитку РМЗ у здорових жінок, носіїв BRCA1/2 та передраку, визначенні прогностичних підтипів РМЗ та прогнозування ризику рецидиву хвороби та смерті, у прогностичній оцінці пухлинних клітин, виділених з кісткового мозку, передбачення ефективності неоад'ювантної терапії, у тому числі, визначенні групи хворих, які потребують її, виявленні гормонорезистентних хворих та передбаченні ефекту ряду протиопухолових , антрациклінів, таксанів, герцептину, винорельбіну), а також виявлення хворих зі сприятливим прогнозом у різних вікових групах.

Продукти експресії BRCA1 та BRCA2 (білки BRCA1 та BRCA2) можуть специфічно взаємодіяти з іншим пухлинно-супресорним геном р53 і таким чином стимулювати його транскрипційну активність. Іншим можливим геном, активність якого регулюється геном BRCA1, є ген, що кодує естрогеновий рецептор ERa. В даний час накопичено велику кількість даних, що не тільки підтверджують факт регуляції ERa-транскрипційної активності через пряму взаємодію естрогенового рецептора з білком BRCA1, але і пояснюють, як саме це відбувається.

Встановлено, що в нормі білок BRCA1 безпосередньо взаємодіє з комплексом естроген-естрогеновий рецептор, стримуючи його транскрипційну активність, в результаті чого має місце помірна експресія стимулюючих клітинну проліферацію естроген-залежних генів.

Мутаційний білок BRCA1, що виявляється у пацієнтів зі спадковим РМЗ, має знижену спорідненість до естрогенового рецептора, внаслідок чого білок BRCA1 вже не здатний повною мірою здійснювати пухлину-супресорні функції. В підсумку,

естроген-рецептор активується при низьких концентраціях естрогенів (або навіть за їх відсутності) і має місце активна експресія гормоночутливих цільових генів. Вважається, що у здорових жінок, які не мають мутації генів BRCA1 та BRCA2, деякий захисний ефект від виникнення РМЗ можуть мати ранні перші пологи (до 20 років). Є дані, що ризик захворіти на РМЗ у віці до 40 років у 5,3 рази вищий у жінок, які народжують у віці старше 30 років, ніж у тих, що народжували до 20 років. У той же час у жінок, які мають мутації BRCA1 та BRCA2, ранні пологи не мають захисної дії. Жінки, що народжували, мутацій BRCA1 і BRCA2 хворіють на РМЗ в 1,7 разу частіше у віці до 40 років, ніж не народжували; і кожна вагітність у них асоціюється зі зростанням ризику захворіти на РМЗ у віці до 40 років; тобто. ранні пологи не надають захисної дії даної категорії жінок.

Відомий на сьогоднішній день спосіб профілактики РМЗ, що полягає у тривалому (5-річному) прийомі антиестрогенного препарату - тамоксифену, оцінювався у широкомасштабних клінічних дослідженнях. Згідно з їхніми результатами, тривалий прийом тамоксифену дозволив знизити ризик виникнення РМЗ загалом на 49%, у т.ч. на 69% знизилася частота естроген-залежних пухлин; водночас, частота естроген-незалежних пухлин знизилася статистично незначно.

Незважаючи на те, що у носіїв мутацій BRCA1 і BRCA2 оцінка ефективності тривалого прийому тамоксифену не проводилася, можна припустити, що профілактичний ефект у них буде малоймовірним у зв'язку з тим, що 80% пухлин у носіїв мутацій BRCA1 і BRCA2 є гірничо-нечутливими, не містять рецепторів естрогену.

Радикальними способами профілактики РМЗ є двостороння оваректомія та підшкірна мастектомія (одно або двостороння). Ефективність зазначених методів профілактики спадкового РМЗ на сьогоднішній день вивчається не тільки за кордоном, а й у нашій країні. При цьому автори вказують на високі показники зниження ризику захворюваності (90-96%). У той же час у профілактично віддаленій «здоровій» молочній залозі знаходять передракові зміни та преінвазивний рак (протокова атипова гіперплазія – у 39% випадків, долькова атипова гіперплазія – у 37%, протоковий Cr in situ – у 15%, часточковий Cr in situ – 25%); в 1% випадків знаходили інвазивний рак. Тому органозберігаючі операції у хворих на РМЗ-носіїв мутацій BRCA ^ позбавлені сенсу у зв'язку з високою частотою місцевих рецидивів захворювання (40-50% у порівнянні з 8,2% у популяції в цілому).

На сьогоднішній день складається положення, при якому пацієнтка, у якої після обстеження в медико-генетичній консультації та підтвердженні наявності мутантного гена BRCA, практично позбавлена ​​можливості ефективно боротися з небезпекою злоякісного захворювання, що загрожує їй (виключаючи, звичайно, двосторонню оваректомію і підшкірну мастектомію).

Така можливість у жінок, які входять до групи ризику за спадковими формами РМЗ, з'явилася із впровадженням у практику препарату Промісан®. Даний препарат при тривалих курсах терапії відновлює пухлину-супресорні функції гена BRCA та множинне блокування інших патогенетичних механізмів канцерогенезу і тим самим дає всі підстави сподіватися на ефективну профілактичну дію щодо спадкового РМЗ.

Навряд чи можна сподіватися, що методика оцінки генної експресії пухлини стане найближчим часом доступною через високу вартість і ряд методичних проблем, але вона, безсумнівно, становить велику цінність, оскільки дає можливість розшифровувати біологічні механізми, що лежать в основі пухлинного росту, і становить теоретичну основу цілого напряму лікарської терапії, що називається таргетною.

1. Кисельов В.І., Муйжнєк Є.Л. Загальні принципи профілактики метастатичної хвороби та сенсибілізації пухлин. М: Вид-во Димитрейд Графік Груп, 2007. - С. 1.

2. Любченко Л.М., Поспєхова Н.І., Брюзгін В.В. [та ін.]. Спадковість, схильність та молекулярні маркери в оцінці генетичного прогнозу розвитку раку молочної залози та/або раку яєчників // V Щорічна Російська онкологічна конференція. – Москва, 2001. – С. 186.

3. Тюляндін С.А. Системна терапія раку молочної залози // Практична онкологія. – 2002. – Т. 3, № 1. – С. 29-37.

4. Харченко В.П., Рожкова Н.І. Клінічна мамологія. Тематична збірка. 1-е вид., М.: ТОВ «Фірма СТРОМ», 2005. – 200 с.

5. Agnarsson B., Jonasson J., Bjomdottir I. . Inherited BRCA2 mutation поєднана з високою ступенем breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. – 1998. – Vol. 47, № 2. – P. 121-127.

6. Albain K.S., Green S., Osborne K. . Tamoxifen versus cyclophosphamide, adriamycin і 5-FU plus будь-який current або sequential tamoxifen в postmenopausal, receptor-positive, node-positive cancer: Southwest Oncology Group фаза III intergroup trial (SWOG-8814, INT-0100) // ASCO. – 1997. – Vol. 16. – P. 128.

7. Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S. . Середня кількість ризиків breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am. J. Hum. Genet. – 2003. – Vol. 72 № 5 - Р. 1117-1130.

8. Couch FJ. . BRCA 1 mutations в women attending clinics що оцінюють ризик breast cancer // N. Engl. J. Med. – 1997. – Vol. 336 – Р. 1409-1415.

9. Crowe D.L., Lee MK. New role for nuclear hormone receptors and co-activators in regulation of BRCA1-mediated DNA repair in breast cancer cell lines // Breast Cancer Res. – 2006. – Vol. 8, № 1. – R. 1.

10. Easton DF, Ford D., Bishop D.T. Breast and ovarian cancer incidence в BRCA1-mutation carriers, Breast Cancer Linkage Consortium. Am. J. Hum. Genet. – 1995. – Vol. 56, № 1. – Р. 265-271.

11. Eeles R.A., Powles T.J. Chemoprevention options для BRCA1 і BRCA2 mutations carriers // J. Clin. Oncol.

2000. – Vol. 18, Suppl. 21. – Р. 93S-99S.

12. Fan S., Wang J., Yuan R. . BRCA1 inhibition estrogen receptor signaling in transfixed cells. Science.

1999. – Vol. 284 № 5418. - Р. 1354-1356.

13. Fisher B., Constantino JP, Wickerham D.L. . Tamoxifen для prevention of breast cancer: report of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study // J. Natl. Cancer. Inst. – 1998. – Vol. 90, № 18. – Р. 1371-1388.

14. Форд D., Easton D., Bishop D. . Consortium BCL. Risk of cancer in BRCA1-mutation carriers // Lancet.

1994. – Vol. 343 – Р. 692-695.

15. Ford D., Easton D.F., Bishop D.T. . Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers // Lancet. - 1994. -Vol. 343. – Р. 592-695.

16. Gorski B., Debniak T., Masojc B. . Genline 657 de l5 mutation в NBSS gene в breast cancer пацієнтів BCLC Familiar Cancer. – 2005. – Vol. 2. – Р. 214-215.

17. Haffty BG, Harrold E., Khan AJ. . Назад з conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status // Lancet. – 2002. – Vol. 359 (9316). – Р. 1471-1477.

18. Hoogerbrugge N., Bult P., de Widt-Levert L.M. . High prevalence of premalignant lesions in

prophylactically removed breasts from women at hereditary risk for breast cancer // J. Clin. Oncol. – 2003. -Vol. 21,

№ 1. – Р. 41-45.

19. Jensen R., Thompson M. . BRCA1 є вдосконаленими і розповсюдженими властивостями gamin // Nat. Genet. - 1996. -Vol. 12, № 3. – Р. 303-308.

20. Jernstrom H., Lerman C., Ghadirian P. . Pregnancy and risk early breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 // Lancet. – 1999. – Vol. 354 № 9193. - Р. 1846-1850.

21. Kawai H., Li H., Chun P. . Direct interaction між BRCA1 і estrogen receptor regulates vascular endothelial growth factor (VEGF) переміщення і secretion в breast cancer cells // Oncogene. -2002. - Vol. 21, № 50. – Р. 7730-7739.

22. Klijnj G.M., van Geel B., Meijers-Heijboer H. . Результати довколишніх серій на prophylactic mastectomy versus surveillance в BRCA1/2 mutation carriers в Rotterdam // 27th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. – 2004. -Vol. 88. – Suppl. - Abstr. 10.

23. Lynch H., Watson P., Conway T., Linch J. Clinical genetic feature in hereditary breast cancer // Res. Treat. -1990. - Vol. 15, № 2. – Р. 63-71.

24. Marmorstein L.Y., Ouchi T., Aaronson S.A. BRCA2 gene product functionally interacts with p53 and RAD51 // Proc. Natl. Acad. SCI. США. – 1998. – Vol. 95, № 23. – Р. 13869-13874.

25. Marcus J., Watson P., Page D. . BRCA2 єерідним breast cancer phenotype. Breast Cancer // Res Treat.

1997. – Vol. 44, № 3 – Р. 275-277.

26. Мікі Y., Sirensen J., Shattuck-Eidens D. . A Strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. – 1994. – Vol. 266. - Р. 66-71.

27. Ozcelik H., To M.D., Couture J., Bull S.B., Andrulis I.L. Preferential allelic expression can lead to reduced

expression of BRCA1 в sporadic breast cancers // Int. J. Cancer. – 1998. – Vol. 77, № 1. – Р. 1-6.

28. Sato T., Akiyama F., Sakamoto G. . Accumulation of genetic alterations and progression of primary

breast cancer // Cancer Res. – 1991. – Vol. 51 № 21 - Р. 5794-5799.

Тема хвилює багатьох жінок. Це з тим, що рак молочної залози - найпоширеніше онкологічне захворювання серед жінок. При тривалості життя до 80 років ризик захворіти на рак молочної залози становить 12,5%, тобто на нього захворює кожна восьма жінка.

Приблизно 10% загальної кількості захворювань на рак молочної залози спадкові і пов'язані з певними генами. Нормальне функціонування генів BRCA1 і BRCA2 перешкоджає розвитку раку молочної залози та раку яєчників. Якщо в одній із копій генів відбувається "поломка" (мутація), сильно зростає ймовірність розвитку раку молочної залози (до 85%).

Рак яєчників є першим за смертністю серед гінекологічних злоякісних захворювань. Його особливість полягає в тому, що, незважаючи на новітні діагностичні можливості, досі 85% жінок з раком яєчників звертається до онкогінеколога вже на 3-й та 4-й стадіях, коли шанси на лікування навіть із найпрогресивнішими хірургічними техніками та новітніми схемами хіміотерапії залишаються не дуже високими.

За наявності мутації гена BRCA1, наприклад, ризик захворіти на рак яєчників становить 54%, а ризик померти від цього захворювання у кожного здорового носія цієї мутації – близько 20%.

Ген, відповідальний виникнення раку молочних залоз і яєчників, може передаватися як від матері, і від батька. Якщо цей ген присутній у когось із одного з батьків, то ризик його успадкування становить 50%. Якщо ген передався у спадок, ризик розвитку раку залежить від специфічності гена, його прояви в сімейному анамнезі, а також від індивідуальних особливостей організму. Ризик розвитку раку молочної залози в таких сім'ях коливається в межах від 40% до 80%, а раку яєчників – від 25% до 54%.

Слід пам'ятати, що рак молочних залоз і яєчників, що виник у результаті генетичної схильності, проявляється і лікується так само, як онкологічні захворювання, що виникають у неносіїв мутацій, але частіше вражає молодших жінок.

Багато жінок, родички яких хворіють на рак молочної залози або на рак яєчників, хочуть знати, чи підвищений у них ризик розвитку цих захворювань, щоб по можливості запобігти виникненню пухлини.

Здавши кров на дослідження, Ви можете визначити, чи успадкована Вами схильність до виникнення раку молочної залози та раку яєчників, пов'язана з генами BRCA1 та BRCA2.

Показання для проведення дослідження генетичної схильності до виникнення раку молочної залози та раку яєчників:

наявність двох або більше родичів, які мають рак молочної залози;

виявлення раку молочної залози віком до 45 років;

двосторонній чи мультифокальний рак молочної залози;

захворювання на рак яєчників;

наявність навіть одного родича з раком яєчників чи раком молочної залози, який був діагностований до 40-річного віку;

У родича-чоловіка;

якщо на рак молочної залози страждає мати, сестра чи дочка;

якщо у багатьох поколінь у сім'ї був рак молочної залози чи яєчників;

родички, які страждають на рак молочної залози у відносно молодому віці (молодше 50 років);

родички, які страждають на рак обох молочних залоз.

Інформація про спадкову схильність до раку грудей та/або яєчників у комплексі з гінекологічним та мамологічним обстеженням допоможе лікарям визначити індивідуальну профілактичну та лікувальну тактику.

Цілі генетичного дослідження:

оцінка ризику виникнення спадкового раку молочної залози та раку яєчників;

розробка оптимальної тактики спостереження пацієнток з підвищеним ризиком, складання плану лікування раку молочної залози та рекомендацій щодо профілактичних операцій, що значно знижують ризик виникнення раку яєчників у майбутньому.

Що робити при виявленні мутації генів BRCA1, BRCA2

Якщо у вас є родичі з цією генетичною аномалією, генетичне дослідження має незаперечні переваги:

Якщо мутації генів не виявлено, лікар з великою ймовірністю може сказати, що у вас такий же низький ризик розвитку раку молочної залози або раку яєчників, як і інші жінки.

Якщо результати генетичного тестування позитивні, то ретельний контроль за станом молочної залози та яєчників може допомогти виявити рак на ранніх стадіях, коли він ще виліковний. Для цього використовуються принципово інші протоколи ранньої діагностики, ніж у звичайних випадках, скринінг починається на 5-10 років раніше.

Вам можуть запропонувати профілактичне оперативне втручання (видалення молочної залози, яєчників, маткових труб або всіх цих органів).

Якщо у вас виявлено рак, генетична характеристика може дати більше інформації для вибору найбільш оптимального та специфічного методу лікування.

Нарешті, якщо ви знаєте, що ви є носієм мутації гена раку яєчників і молочної залози, ви можете змінити колишній спосіб життя.

Головними цілями діагностики спадкових форм раку молочної залози та раку яєчників є не тільки виявлення носійства мутацій у генах, а й визначення найбільш оптимальної, індивідуальної тактики подальшого скринінгу та профілактики виникнення цих серйозних захворювань.

Рак грудей - це злоякісне утворення, яке може розвиватися як в одній, так і обох молочних залозах. На сьогоднішній день вважається, що пов'язаний із генами BRCA1 та BRCA2. Найчастіше патології генів, які відповідають за це онкологічне захворювання, діагностують у молодих жінок, які не досягли 40 років. Ці гени проводять регулювання повноцінного розростання клітин молочних залоз і знижують можливість появи ракових утворень. Але при наявній патології в цих генах стає вищим за ризик РМЗ. Патологія генів BRCA1 та BRCA2, за статистикою, становить близько 10% всіх випадків захворювання.

Спадкові причини раку грудей

Вперше аномальні гени визначили у процесі вивчення сімей, у яких молоді жінки вже мали рак грудей. Висока ймовірність того, що аномальні гени, які провокують РМЗ, передаються спадково, буває з таких причин:

1. Є прямі родичі жіночої статі лінією одного з батьків, у яких діагностували у віці, не досягнувши п'ятдесяти років.
2. У сім'ї є жінки, які зараз хворі на РМЗ.
3. У прямих родичів було захворювання на рак обох молочних залоз.
4. У сім'ї було діагностовано РМЗ у представника чоловічої статі.

Які бувають спадкові форми раку молочної залози?

Існують такі спадкові форми РМЗ:

1. Дуктальна, при якій клітини раку дислокуються лише у молочних протоках залози та не переходять на тканини, що її оточують. Такий спадковий рак часто піддається лікуванню.
2. Лобулярна, яка починається, вражаючи часточки молочної залози.
3. Інфільтративна – коли клітини ракового утворення починають виходити межі молочних проток.
4. Запальна, якою характерні ознаки запального процесу, що проходить: почервоніння і набряк грудей, при пальпації вона гаряча.
5. Хвороба Педжета, яка характеризується висипки, що з'являється на соску, схожої на екзему.
6. Тубулярна – коли онкологічні клітини формою схожі на трубочку.
7. Слизова - починається з молочних проток. Клітини багаті зміст слизу.
8. Мозкова – коли пухлинна освіта нагадує тканину мозку.
9. Папілярна, за якої онкологічні клітини схожі на ворсинки.

Багато хто помиляється думаючи, що спадковий рак грудей протікає агресивніше, ніж придбаний. Але дослідження довели, що РМЗ, спровокований спадковим фактором, навпаки, менш агресивний.

Як часто зустрічається спадковий РМЗ та хто у групі ризику?

Якщо у когось із вашої родини були виявлені аномальні клітини, що провокують розвиток раку грудей, це не означає, що вам захворювання дістанеться спадково. Припустимо, що у вашої мами чи тата є аномальні гени BRCA1 або BRCA2. Ризик успадкуватиме їх приблизно 50%. А ваші діти ризикують успадкувати такі гени з ймовірністю 25%.

У представниць жіночої статі, які мають аномальні гени, ймовірність розвитку РМЗ у старості дуже висока. Але не звертаючи уваги на високі ризики, потрібно знати, що РМЗ з'являється не у кожного, хто має спадкові схильності. Все залежить від того, яка людина веде спосіб життя, яке навколо нього навколишнє середовище, як інші гени проводять захист організму від ракових утворень тощо.

Як на сьогоднішній день визначається спадковий рак молочної залози?

Насамперед правильніше буде звернутися за консультацією до лікаря-генетика. Онкогенетика досягла такого рівня, коли стало дуже легко проводити профілактику та ранню діагностику раку молочної залози, а також формувати нові способи скринінгу РМЗ, до складу яких входить генотипування. Для проведення консультацій хворих, які перебувають у групі ризику розвитку РМЗ, доцільним є генетичний аналіз генів BRCA1/2, TP53, CHEK2.

Інший варіант дослідження – на наявність спадкового раку грудей. У ряді випадків навіть негативний результат тесту (відсутність аномалії гена) не означає, що відсутня спадкова схильність до онкології. Тому коли отримані результати тесту, жінку консультує лікар-генетик, який, якщо виникає така необхідність, визначає додаткові заходи спостереження пацієнтки.

Що таке генетичний аналіз на РМЗ?

Генетичний аналіз на рак грудей допомагає представницям жіночої статі дізнатися, чи вони мають спадкові аномальні гени, що підвищують ймовірність появи РМЗ. Аналіз проводять, щоб знайти зміни в генах, що безпосередньо пов'язані з цим онкологічним захворюванням (BRCA1 і BRCA2). Зміни в цих генах діагностуються рідко, але якщо вони знаходяться, у жінки зростають шанси зіткнутися з раком.

Що робити, якщо аналізи підтвердили схильність до спадкового раку?

Якщо генетичний аналіз показав наявність аномальних генів, що підвищують ймовірність появи раку МР, рекомендовано постійно контролювати свій стан. Для цього підійде дослідження за допомогою МРТ. Також, рекомендується проходити УЗД молочних залоз та здавати, що відповідають за наявність РМЗ. Якщо фахівці дозволять, для профілактики онкології, можна приймати медичний препарат “Тамоксифен”. Необхідно вести здоровий спосіб життя: правильно харчуватися, займатися спортом, вести контроль ваги та відмовитися від шкідливих звичок (цигарки та спиртні напої).

Жінкам, у яких визначили спадкову схильність до раку грудей, необхідно уникати факторів, які збільшують ризик захворювання:

• чи є доброякісні зміни у молочних залозах ();
• дуже рано чи навпаки, пізно розпочалася менструація;
• до 35 років жінка не народжувала, або остання дитина народжена після цього віку;
• лікування гормонами у період після менструації;
• наявність шкідливих для організму звичок, таких як куріння та вживання алкогольних напоїв у великій кількості;
• зайва вага, цукровий діабет, хвороби печінки та щитовидки;
• недостатність вітаміну D, який буде необхідний повноцінного функціонування організму;
• іонізуюча радіація.

Всі ці фактори впливають на зміну гормонального фону та сприяють підвищенню ймовірності появи раку грудей у ​​жінок, які мають спадкову схильність до хвороби, і навіть у тих, хто її не має.

У чому полягає тактика спостереження здорових носіїв спадкових мутацій?

Якою буде тактика спостереження здорового носія спадкової мутації визначається суто індивідуально, фахівцем та пацієнтом. Поінформувати кревних рідних про підтвердження наявної спадкової аномалії генів, що відповідає за РМЗ, і наявний у них спадковий ризик, повинен обов'язково сам пацієнт.

Процедури, що сприяють зниженню онкологічного ризику, поділяють на кілька груп:

1. спостереження (скринінг);
2. хірургія у профілактичних цілях;
3. лікування лікарськими препаратами

Найчастіше використовуваною є тактика спостереження. Зменшити ймовірність розвитку та підвищити шанси раннього діагностування раку грудей можна проходячи щороку клінічне обстеження, а також МРТ чи мамографію молочних залоз. Така тактика допомагає суттєво знизити ймовірність появи РМЗ, але залежна від того, чи дотримується людина рекомендації, які були надані фахівцями.

Необхідно з розумом підходити до планування вагітності та народження дитини. З метою профілактики рекомендують не зволікати з вагітністю, а також, якщо це можливо, не приймати гормональні препарати, віддавши перевагу контрацептивам бар'єрного типу.

Жінкам, які мають аномальні гени BRCA1 або BRCA2, можна зробити операцію з видалення молочної залози (мастектомію). Але перш, ніж піти на цей крок, необхідно добре подумати, зваживши все за і проти.

Висновки

Якщо є спадкова схильність до появи РМЗ, не варто панікувати. Не завжди це означає, що спадковий рак молочної залозиу вас виявиться. Щоб максимально уникнути цього захворювання, носіям аномальних генів рекомендується проводити профілактику захворювання та регулярно консультуватися з лікарем-генетиком.

Рак молочної залози розвивається переважно у жінок у менопаузі, тому ми хочемо загострити увагу наших читачок на спадкових формах раку молочної залози.

Сімейна історія є загальновизнаним фактором ризику раку молочної залози. Якщо є хворі родички першого ступеня спорідненості (мама, рідна сестра чи дочка), ризик захворіти на рак грудей зростає вчетверо. Якщо є 2 хворі родички, то в 5 разів, а якщо є молоді родички (до 50 років), то ризик ще вищий.

Високий ризик захворіти на злоякісну пухлину грудей мають також сестри та дочки хворих на рак яєчників.

20-30% жінок із раком молочної залози мають хоча б одну родичку із цим же діагнозом. Але це не означає, що всі вони мають погану спадковість. Спадкові генетичні форми раку, які можна було заздалегідь ідентифікувати, зустрічаються не частіше, ніж у 10% жінок, хворих на рак грудей.

Мутації BRCA1 та BRCA2 відповідальні за 3-8% всіх випадків злоякісної пухлини грудей та за 15-20% випадків сімейного раку. Є й інші рідкісні мутації, які ведуть до раку молочної залози. Рідкісні мутації: PTEN, TP53, MLH1, MLH2 та гена STK11.

Дані з атласу геному людини показують, що чотири основних підтипи пухлин грудей викликаються різними генетичними поломками.
Мутації онкогенів BRCA1 та BRCA2 відбуваються на 17 та 13 хромасомах. Тип успадкування аутосомно-домінантний. Це означає, що носій патологічного гена має індивідуальний шанс захворіти дуже високий — від 50 до 80%. У нормі ці гени є супресорами пухлин, тобто пригнічують ріст пухлини. А у разі поломки, в організмі ця здатність пригнічувати ракові клітини втрачається.
Частота поширення мутантних генів залежить від національності.
Мутація BRCA1 найчастіше зустрічається у жінок євреїв ашкеназів 8%, далі йдуть - іспаномовні жінки -3,5%, неіспаномовні білі жінки - 2,2%, чорні жінки -1,3%, азіатські жінки - лише 0,5%.
95% жінок євреїв ашкеназі з генною мутацією за BRCA мають інші онкомутації.
Жінки з мутацією гена BRCA1, крім раку молочної залози, у 40% випадків хворіють і на рак яєчників. Мутації BRCA1 також сприяє раку товстої кишки, а у чоловіків, носіїв гена, є високий шанс захворіти на рак простати.

BRCA2 мутація виявляється у 10-20% сімей, де є родичі хворі на рак молочної залози та яєчників, але тільки у 2,7% є ризик захворіти на рак у молодому віці.
Жінки з мутацією BRCA2 мають ризик захворіти на пухлину грудей у ​​19% випадків.

Американська організація профілактики USPSTF рекомендує жінкам із сімей, де вже відзначалися онкологічні захворювання грудей, яєчників, маткових труб, очеревини, пройти поглиблене дослідження. Після розмови з лікарем може бути призначено генетичну консультацію, а потім тестування на BRCA1, BRCA2.

• Синдром Лі-Фраумені, викликаний поломкою в іншому онкогені - TP53. Ця рідкісна мутація є причиною сімейного раку молочної залози лише у 1% випадків. У 25% хворих носіїв мутантного онкогену відзначається двосторонній рак. Синдром Лі-Фраумені пов'язаний і з іншими онкологічними захворюваннями. Цим людям також загрожує рак головного мозку, саркома, лейкемія, рак гортані та легень. Онковосприйнятливість передається за аутосомно-домінантним типом спадкування з ризиком розвитку пухлини молочної залози у 90% випадків.
• Хвороба Каудену рідкісне генетичне захворювання, спричинене мутацією PTEN. Цей онкоген, що мутував, відповідає за розвиток гамартоми, раку шкіри та щитовидної залози. У носительок гена пухлина молочної залози буває у 30% випадків.
• Жінки, хворі на синдром Пейтца-Егерса та спадковим колоректальним раком також мають високий ризик раку молочної залози.

На таблиці показано, як одне захворювання може бути пов'язане з безліччю генів та як один мутантний ген може бути причиною багатьох захворювань. Тому генетичне дослідження рекомендується за багатьма онкогенами, а не лише BRCA1/2.

Повернутись