Для лучшего понимания действия современных мочегонных средств рекомендуется классификация диуретиков, которая учитывает не только механизм, но и локализацию их действия.
I. По локализации и механизму действия:
1. Средства, действующие на уровне клеток почечных канальцев.
2. Средства, действующие на уровне апикальной мембраны.
· Конкурирующие за переносчик натрия, или неконкурентные антагонисты альдостерона- триамтерен, амилорид.
· Конкурирующие антагонисты альдостерона - спиронолактон, эплеренон.
3. Средства, действующие на уровне базальной мембраны.
· Ингибиторы карбоангидразы - диакарб.
· Тиазидные диуретики - гидрохлортиазид, циклометиазид.
· Тиазидоподобные диуретики - хлорталидон, клопамид, индапамид.
· Петлевые диуретики - фуросемид, кислота этакриновая, буметонид, торасемид.
4. Осмотически активные диуретики - маннит, мочевина.
5. Средства, увеличивающие кровообращение в почках - ксантины, аминофиллин, эуфиллин и др.
6. Препараты лекарственных растений - хвоща полевого, листьев толокнянки, березовых почек, листьев ортосифона, листьев брусники, листьев и стеблей леспедезы головчатой, листьев мучницы, ягод земляники и др.
С клинической точки зрения практическое значение при выборе препарата имеют сила, скорость наступления и длительность действия. Поэтому мочегонные средства классифицируют следующим образом.
II. По силе действия:
1. Сильные мочегонные средства - фуросемид (лазикс), торасемид (трифас), кислота этакриновая (урегит), клопамид (бринальдикс), осмодиуретики (маннит, мочевина) и др.
2. Средние мочегонные средства - тиазиды: гидрохлортиазид (гипотиазид, дихлотиазид), циклометиазид и тиазидоподобные - хлорталидон (оксодолин, гигротон) и др.
3. Слабые мочегонные средства - спиронолактон (верошпирон, альдактон), диакарб (ацетазоламид), триамтерен (птерофен), амилорид, ксантины аминофиллин (эуфиллин), препараты лекарственных растений (листья толокнянки, листья ортосифона, березовые почки и др.).
III. По скорости наступления мочегонного эффекта:
1. Быстрого (экстренного) действия (30- 40 мин) - фуросемид, торасемид, кислота этакриновая, маннит, мочевина, триамтерен.
2. Среднего действия (2-4 ч) - диакарб, эуфиллин, амилорид, циклометиазид, клопамид, хлорталидон и др.
3. Медленного действия (2-4 сут) - спиронолактон, эплеренон.
IV. По продолжительности мочегонного эффекта.
1. Короткого действия (4-8 ч) - фуросемид, торасемид, кислота этакриновая, маннит, мочевина и др.
2. Средней длительности (8-14 ч) - диакарб, триамтерен, гидрохлортиазид, клопамид, эуфиллин и др.
3. Продолжительного действия (несколько суток) - хлорталидон, спиронолакгон, эплеренон.
Диуретики, действующие на уровне клеток почечных канальцев К средствам, которые нарушают транспорт натрия через апикальную мембрану клеток почечных канальцев, относятся триамтерен, амилорид, спиронолактон, эплеренон. Они действуют на уровне дистального отдела нефрона. Это препараты, которые уменьшают процессы физиологической реабсорбции натрия и воды.
Действие диуретиков можно рассмотреть на примере их фармакодинамических эффектах. Снижение артериального давления связано с двумя механизмами: снижение уровня натрия и действие на сосуды. Подобным образом, артериальная гипертензия может быть купирована уменьшением объема содержания жидкости и поддержанием длительное время тонуса сосудов.
Снижение потребности миокарда в кислороде при применении диуретиков связано с релаксацией клеток миокарда, уменьшению склеивания тромбоцитов, улучшением микроциркуляции в почках, снижения нагрузки на левый желудочек сердца. Некоторые мочегонные препараты (Манит) могут не только увеличивать выведение жидкости, но и повышать осмолярное давление межтканевой жидкости. Благодаря свойствам диуретиков расслаблять гладкую мускулатуру бронхов, артерий, желчевыводящих путей, препараты проявляют спазмолитический эффект.
Rp: Dichlotiazidi 0,025
D. t. d. N. 20 in tab.
S. По 1 таблетке 1 раза в день, утром.
6-хлор-7-сулъфамоил-3,4-дигидpo-2-H-l,2,4-бензотиадиазин-1,1-диокись.
Синонимы : Гипотиазид , Dihydrochlorthiazid , Disalunil , Nefrix , Unazid , Urodiazin .
Форма выпуска . Таблетки по 0,025 и 0,1 г.
Фармакокинетика . Хорошо всасывается (70—80 %) из пищеварительного аппарата. После приема внутрь 0,075 г максимальная концентрация в плазме крови возникает через 1,5—3 ч, у больных с сердечной недостаточностью — через 8 ч. Всасывание из пищеварительного тракта возрастает в случае приема препарата во время еды. Время полувыведения — 6—15 ч. По-видимому, дихлотиазид в организме не подвергается биотрансформации и выделяется с мочой в неизмененном виде в течение 24 ч, однако при сердечной недостаточности экскреция препарата с мочой снижается до 21—63 %. Почечный клиренс в норме составляет 330 мл/мин, а при сердечной недостаточности — 10—187 мл/мин, причем существует прямая корреляционная связь с клиренсом креатинина. После приема внутрь препарат оказывает мочегонное действие через 2—3 ч, максимальный эффект наступает через 3—6 ч, его продолжительность 6—12 ч и больше, причем в первой половине периода действия преобладает салуретический эффект, а во второй — диуретический. Максимальное диуретическое действие проявляется при назначении препарата в полночь, минимальное — в 8 ч утра.
Фармакодинамика . Выделяется из организма как путем фильтрации и клубочках, так и секреции в проксимальных канальцах. Здесь, в основном, и проявляется его способность ингибировать канальцевую реабсорбцию натрия. Помимо влияния на фермент карбоангидразу, дихлотиазид может угнетать активность натрия, калия, АТФазы, сукцинатдегидрогеназы, а также ферментов окисления неэстерифицированных жирных кислот и др. Все это нарушает энергетическое обеспечение транспортирующих механизмов на базальной мембране. Кроме того, показано, что на фоне дихлотиазида проницаемость базальной мембраны для натрия изменяется, в результате чего для его реабсорбции повышается потребление энергии. Имеются сообщения о том, что тиазиды в дистальных канальцах, не влияя на активный транспорт натрия, уменьшают электрическое сопротивление, увеличивая проницаемость для натрия хлорида и способствуя обратному току в каналец уже реабсорбированного натрия хлорида.
Препарат существенного влияния на кислотно-основное состояние не оказывает, поэтому его можно назначать как при ацидозе, так и при алкалозе. Хлориды выделяются в эквивалентных с натрием соотношениях, ионы HCO 3 — в физиологических количествах. Экскреция же калия под его влиянием усиливается, поэтому возможно развитие гипокалиемии. Это может быть обусловлено блокадой реабсорбции калия в проксимальных канальцах нефрона и компенсаторным усилением его секреции в дистальных за счет большей загрузки этого отдела нефрона натрием.
Дихлотиазид , секретируясь клетками канальцев нефрона, может по конкурентному типу тормозить выделение мочевой кислоты и приводить к обострению подагры.
Гипотензивный эффект препарата обусловлен не только усилением потери жидкости и уменьшением объема внутрисосудистой жидкости и снижением отечности сосудистой стенки, но главным образом уменьшением чувствительности гладких мышц сосудов к катехоламинам.
Благоприятный эффект дихлотиазида при несахарном диабете зависит, по-видимому, от его способности блокировать жажду, непосредственно воздействуя на центр жажды, и за счет уменьшения стимуляции этого центра высокой осмолярностыо плазмы крови. Усиливая экскрецию натрия, препарат сильно понижает повышенное осмотическое давление плазмы крови, сопровождающее это заболевание. Ингибируя в почках фермент фосфодиэстеразу, сенсибилизирует почки к эндогенному вазопрессину.
Применение . При задержке воды в организме. Эффективен даже в случае длительного приема. При отеках в связи с сердечнососудистой недостаточностью, циррозом печени, нефротическим синдромом, токсикозами беременности, предменструальным синдромом, приемом кортикостероидов, ожирением, при гипоталамической патологии, а также при локализованных отеках. Назначают по 0,025—0,1 г в день (в 1—2 приема), иногда — по 0,2 г в день в первой половине дня в течение 3—7 дней с перерывами 3—4 дня. При увеличении суточной дозы более 0,2 г диуретический эффект увеличивается. В случае необходимости длительного лечения назначают по 2—3 раза в неделю.
В период лечения необходимо назначать калиевую диету либо (в случае применения в больших дозах, длительного применения) сочетать дихлотиазид с препаратами калия.
При гипертонической болезни и симптоматических гипертензиях дихлотиазид назначают в несколько меньших дозах (0,025—0,075 г), преимущественно в сочетании с гипотензивными и спазмолитиками ежедневно либо через день. При отсутствии отеков препарат, не оказывая выраженного диуретического действия, снижает давление вследствие, как предполагают, перераспределения натрия в клетках сосудистых стенок, уменьшения массы крови и чувствительности клеток к катехоламинам.
При приеме дихлотиазида артериальное давление снижается к концу 2-го дня лечения вследствие уменьшения минутного объема сердца (первая фаза действия), затем постепенно уменьшается общее периферическое сопротивление (вторая фаза действия); клинический эффект вследствие уменьшения тонуса сосудов наступает обычно через 2—3 нед лечения.
У больных глаукомой для понижения внутриглазного давления (чаще при субкомпенсированных формах) назначают по 0,025 г в день. Эффект наступает через 24—48 ч после приема препарата и на фоне миотических средств продолжается 1—6 дней, после чего препарат необходимо ввести повторно.
При несахарном диабете под влиянием дихлотиазида уменьшается полиурия, жажда. Вначале назначают по 0,025 г 1—2 раза в сутки, затем дозу постепенно повышают до достижения лечебного эффекта.
Препарат может потенцировать эффективность антибластомных препаратов.
Побочное действие . При длительном назначении в достаточно больших дозах возможны гипокалиемия и гипохлоремический аллкалоз. Гипокалиемии, как правило, развивается у больных циррозом печени и с нефротическим синдромом, гипохлоремический алкалоз — при бессолевой диете и потери хлоридов в связи с рвотой и поносом.
В случае длительного применения возможны обострение подагры, гипергликемия и обострение сахарного диабета вследствие перенапряжения инсулярного аппарата. И больших дозах дихлотиазид может вызвать общую слабость, тошноту, рвоту, понос, и редких случаях — дерматит.
Снижение в случае применении дихлотиазида клубочковой фильтрации можно объяснить, с одной стороны, уменьшением канальцевой реабсорбции, увеличением внутриканальцевого давления, в результате чего уменьшается ультрафильтрация в капсулу нефрона, с другой — уменьшением объема внеклеточной жидкости, снижением артериального давления.
Противопоказания к назначению . Тяжелая печеночная недостаточность, диабетический гломерулосклероз, хронические заболевания почек в стадии хронической почечной недостаточности С гипоизостенурией и азотемией, олигурия и анурия в первые 3 мес беременности. Условно противопоказан больным подагрой и сахарным диабетом. Необходимо назначать с осторожностью при пониженной толерантности к углеводам.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами . Препарат следует назначать с осторожностью в сочетании с гипотензивными средствами из-за возможности возникновения ортостатической гипотензии в связи с потенцированием их эффекта. Сочетанное назначение препарата с сердечными гликозидами опасно ввиду гипокалиемического действия дихлотиазида. Дихлотиазид усиливает ототоксичность некоторых антибиотиков, понижает чувствительность тканей организма к адреномиметикам.
Дли усиления мочегонного действия дихлотиазид можно комбинировать с препаратами, действующими ка уровне апикальной мембраны (спиронолактоном); при этом уменьшается опасность возникновения гипокалиемии и нарушений кислотно-основного состояния.
6-afvjbk-3,4-lbublpo-2-H-l,2,4-,typjtbflbfpby-1,1-lbjrbcm.
Cbyjybvs: Ubgjtbfpbl, Dihydrochlorthiazid, Disalunil, Nefrix, Unazid, Urodiazin.
Ajhvf dsgecrf. Tf,kttrb gj 0,025 b 0,1 u.
Afhvfrjrbyttbrf. }