Все живые организмы представляют собой термодинамически открытые системы, то есть они постоянно обмениваются с окружаю­щей средой и веществом, и энергией.

В клетках организма постоянно осуществляются энергозависимые процессы, такие как биосинтез, транспорт веществ против гра­диентов концентрации, теплопродукция, движение клеток, мышечные сокращения и др.

Нарушение на уровне процесса энергообеспечения наблюдается преимущественно в повреждении аппарата продукции АТФ митохон­дрий, а также механизмов транспорта и утилизации энергии.

Снижение продукции АТФ в основном происходит при подавлении процесса аэробного окисления. Это связано с тем, что при действии большинства патогенных факторов в наибольшей мере и прежде всего повреждаются митохондрии. В норме при аэробном окислении основны­ми источниками энергии являются глюкоза и свободные жирные кисло­ты (СЖК). Особенно интенсивно окисление СЖК происходит в миокардиоцитах, клетках печени, почек, скелетной мышцы.

При нарушении окисления в митохондриях в цитозоле клетки растет концентрадия ацетил-КоА, увеличивается синтез и количест­во триглицеридов (жировая инфильтрация клетки). Ацетил-КоА при его большой концентрации ингибирует образование ацильных эфиров СЖК, то есть включение СЖК в энергообразование.

Избыток ацетил-КоА и промежуточные продукты недоокисления СЖК подавляют тканевое дыхание.

Таким в упрощенном виде выглядит нарушение выработки энергии при блокаде аэробного окисления в митохондриях. Основным источни­ком АТФ при этом становится гликолитический путь окисления глюко­зы в цитозоле. Он в 18 раз менее эффективен, чем ее митохондриальное окисление и не может в достаточной мере компенсировать де­фицит макроэргов.

Активация гликолиза в последующем приводит к его торможению в результате накопления кислых продуктов гликолиза - молочной и пировиноградных кислот, ведущих к развитию внутриклеточного аци­доза. В условиях ацидоза снижается активность ряда ферментов гликолиза: фосфофруктокиназы, фосфатдегидрогеназы, гексокиназы, фосфорилазы.

В последние годы показано, что в клетках существует система транспорта энергии от мест ее продукции к эффекторным органоидам. В качестве переносчика энергии выступает креатининфосфат. Было отмечено, что при воздействиях, повреждающих энергетику клетки, в первую очередь снижается содержание креатининфосфата. Так при 30 сек ишемии миокардиоцита снижение концентрации ATФ составляет 18%, а креатининфосфата 56%. Последнее свидетельствует о важности нарушения транспорта энергии при повреждении энергетики клетки.

Нарушение энергообразования и транспорта энергии в клетке является следствием многих патологических воздействий. При этом страдают все энергозавиcимые процессы, в частности, ферментные системы, регулирующие ионный баланс клетки: Са 2+ -зависимая АТФаза,

Мg 2+ -зависимая АТФаза,

К + - зависимая АТФаза,

Nа + - зависимая АТФаза.

Эти ферменты называют мембранными насосами, которые сдерживают распределение ионов по градиенту концентрации, т.е. переход Са 2+ , Nа + и Мg 2+ в клетку и К + из клетки, и выводят Nа + , Мg 2+ , Са 2+ из клетки в окружающую среду, и К + в клетку против градиента концентрации.

При нарушении действия этих систем возникает ионный дисба­ланс и гибель клетки.

Энергия, которую надо дополнительно сообщить химической системе, чтобы “запустить” реакцию, называется энергией активации для данной реакции и служит своего рода энергетическим гребнем, который надо преодолеть .

В некатализируемых реакциях источником энергии активации служат столкновения между молекулами. Если соударяемые молекулы должным образом сориентированы, и столкновение достаточно сильное, есть шанс, что они вступят в реакцию.

Понятно, почему химики для ускорения реакций нагревают колбы: при повышении температуры скорость теплового движения и частота соударений возрастают. Но в условиях человеческого тела клетку не нагреешь, для нее это недопустимо. А реакции идут, при этом со скоростями, недостижимыми при проведении их в пробирке. Здесь работает еще одно изобретение природы - ферменты , о которых мы упоминали ранее.

Как уже говорилось, при химических превращениях самопроизвольно могут протекать те реакции, в которых энергия, заключенная в продуктах реакции меньше, чем в исходных веществах. Для остальных реакций необходим приток энергии извне. Самопроизвольную реакцию можно сравнить с падающим грузом. Первоначально покоящийся груз стремится падать вниз, понижая тем самым свою потенциальную энергию.

Так и реакция, будучи инициирована, стремится протекать в сторону образования веществ с меньшим запасом энергии. Такой процесс, в ходе которого может совершаться работа, называют спонтанным.

Но если определенным образом соединить два груза, то более тяжелый, падая, будет поднимать более легкий. И в химических, в особенности в биохимических, процессах реакция, протекающая с выделением энергии, может вызвать протекание связанной с ней реакции, требующей притока энергии извне. Такие реакции называют сопряженными.

В живых организмах сопряженные реакции очень распространены, и именно их протекание обусловливает все тончайшие явления, сопутствующие жизни и сознанию. Падающий “тяжелый груз” вызывает поднятие другого, более легкого, но на меньшую величину. Питаясь, мы поглощаем вещества с высоким качеством энергии, обусловленным Солнцем, которые затем в организме распадаются и, в конечном счете, выделяются из него, но при этом успевают высвободить энергию в количестве, достаточном для обеспечения процесса, называемого жизнью.

В клетке основным энергетическим посредником, то есть “ведущим колесом” жизни, являетс аденозинтрифосфат (АТФ) . Чем интересно это соединение? С биохимической точки зрения АТФ - молекула средних размеров, способная присоединять или “сбрасывать” концевые фосфатные группы, в которых атом фосфора окружен атомами кислорода.

Образование АТФ происходит из аденозиндифосфата (АДФ) за счет энергии, высвобождающейся при биологическом окислении глюкозы. С другой стороны, разрыв фосфатной связи в АТФ приводит к высвобождению большого количества энергии. Такую связь называют высокоэнергетической или макроэргической. Молекула АТФ содержит две таких связи, при гидролизе которых высвобождается энергия, эквивалентная 12-14 ккал.

Неизвестно, почему природа в процессе эволюции “выбрала” АТФ энергетической валютой клетки, но можно предположить несколько причин. Термодинамически эта молекула достаточно нестабильна, о чем свидетельствует большое количество энергии, выделяющейся при ее гидролизе.

Но в то же время скорость ферментативного гидролиза АТФ в нормальных условиях очень мала, то есть молекула АТФ обладает высокой химической стабильностью, обеспечивая эффективное запасание энергии.

Малые размеры молекулы АТФ позволяют легко диффундировать в разные участки клетки, где необходим подвод энергии для выполнения какой-либо работы. И, наконец, АТФ занимает промежуточное положение в шкале высокоэнергетических соединений, что придает ему универсальность, позволяя переносить энергию от более высокоэнергетических соединений к низкоэнергетическим.

Таким образом АТФ - это основная универсальная форма сохранения клеточной энергии, топливо клетки, доступное для использования в любой момент. А основным поставщиком энергии в клетку, как мы уже упоминали, служит глюкоза , получаемая при расщеплении углеводов. “Сгорая” в организме, глюкоза образует двуокись углерода и воду, и этот процесс обеспечивает реакции клеточного дыхания и пищеварения. Слово “сгорает” в данном случае образ, пламени внутри организма не возникает, а энергия извлекается многоступенчато химическими способами.

На первом этапе, протекающем в цитоплазме без участия кислорода, молекула глюкозы распадается на два фрагмента (две молекулы пировиноградной кислоты), и эта стадия называется гликолизом . При этом высвобождается 50 ккал/моль энергии (то есть 7% энергии, заключенной в глюкозе), часть которой рассеивается в виде тепла, а другая расходуется на образование двух молекул АТФ.

Последующее извлечение энергии из глюкозы происходит главным образом в митохондриях - силовых станциях клетки, работу которых можно сравнить с гальваническими элементами. Здесь на каждой стадии отщепляется электрон и ион водорода, и в конечном счете глюкоза разлагается до двуокиси углерода и воды.

В митохондрии электроны и ионы водорода вводятся в единую цепь окислительно-восстановительных ферментов (дыхательная цепь), передаваясь от посредника к посреднику, пока они не соединятся с кислородом. И на этом этапе для окисления используется не кислород воздуха, а кислород воды и уксусной кислоты.

Кислород воздуха является последним акцептором водорода, завершая весь процесс клеточного дыхания, именно поэтому он так необходим для жизни. Как известно, взаимодействие газообразного кислорода и водорода сопровождается взрывом (мгновенным выделением большого количества энергии).

В живых организмах этого не происходит, так как газообразного водорода не образуется, и к моменту связывания с кислородом воздуха запас свободной энергии уменьшается настолько, что реакция образования воды протекает совершенно спокойно (смотри рисунок 1 ).

Глюкоза является основным, но не единственным субстратом для выработки энергии в клетке. Вместе с углеводами в наш организм с пищей поступают жиры, белки и другие вещества, которые после расщепления также могут служить источниками энергии, превращаясь в вещества, включающиеся в биохимические реакции, протекающие в клетке.

Фундаментальные исследования в области теории информации привели к появлению понятия информационной энергии (или энергии информационного воздействия), как разности между определенностью и неопределенностью. Здесь же хотелось бы отметить, что клетка потребляет и тратит информационную энергию на ликвидацию неопределенности в каждый момент своего жизненного цикла. Это приводит к реализации жизненного цикла без увеличения энтропии.

Нарушение процессов энергетического обмена под влиянием различных воздействий приводит к сбоям на отдельных стадиях и вследствие этих сбоев к нарушению подсистемы жизнедеятельности клетки и всего организма в целом. Если количество и распространенность этих нарушений превышают компенсаторные возможности гомеостатических механизмов в организме, то система выходит из под управления, клетки перестают работать синхронно. На уровне организма это проявляется в виде различных патологических состояний.

Так, недостаток витамина B 1 , участвующего в работе некоторых ферментов, приводит к блокированию окисления пировиноградной кислоты, избыток гормонов щитовидной железы нарушает синтез АТФ и т.д. Смертельные исходы при инфаркте миокарда, отравлении угарным газом или цианистым калием также связаны с блокированием процесса клеточного дыхания путем ингибирования или разобщения последовательных реакций. Через подобные механизмы опосредованно и действие многих бактериальных токсинов.

Таким образом, функционирование клетки, ткани, органа, системы органов или организма как системы поддерживается саморегуляторными механизмами, оптимальное течение которых, в свою очередь, обеспечивается биофизическими, биохимическими, энергетическими и информационными процессами.

Повреждение клетки

Клетка является структурно-функциональной единицей тканей и органов. В ней протекают процессы, лежащие в основе энергетического и пластического обеспечения структур и функций тканей. Различные патогенные факторы, действующие на клетку могут обусловить повреждение. Под повреждением клетки понимают такие изменения ее структуры, обмена веществ, физико-химических свойств и функций, которые ведут к нарушению жизнедеятельности. Нередко процесс повреждения обозначают термином альтерация, что не совсем точно, поскольку alteratio переводится как изменение, отклонение и является, таким образом, более широким понятием. Однако в медицинской литературе эти термины применяются обычно как синонимы.

Общие механизмы повреждения клеток

На уровне клетки повреждающие факторы “включают” несколько патогенетических звеньев. К их числу относят:

• -расстройство процессов энергетического обеспечения клеток;
• -повреждение мембран и ферментных систем;
• -дисбаланс ионов и жидкости;
• -нарушение генетической программы и/или ее реализации;
• -расстройство механизмов регуляции функции клеток.

Нарушение энергетического обеспечения процессов, протекающих в клетках, часто является инициальным и ведущим механизмом их альтерации. Энергоснабжение может расстраиваться на этапах синтеза АТФ, транспорта, а также утилизации его энергии. Синтез АТФ может быть нарушен в результате дефицита кислорода и/или субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, повреждения и разрушения митохондрий, в которых осуществляются реакции цикла Кребса и перенос электронов к молекулярному кислороду, сопряженный с фосфорилированием АДФ. Креатинфосфокиназа эффекторных клеточных структур транспортирует фосфатную группу креатинфосфата на АДФ с образованием АТФ, который и используется в процессе жизнедеятельности клетки. Ферментные системы транспорта энергии могут быть повреждены различными патогенными агентами, в связи, с чем даже на фоне высокого общего содержания АТФ в клетке может развиваться его дефицит в энергорасходующих структурах. Нарушение энергообеспечения клеток и расстройства их жизнедеятельности может развиваться и в условиях достаточной продукции и нормального транспорта энергии АТФ. Это может быть результатом повреждения ферментных механизмов утилизации энергии, главным образом за счет снижения активности АТФазы (АТФазы актомиозина, К+ - Na+ - зависимой АТФазы плазмолеммы, Mg2+ - зависимой АТФазы “кальциевой помпы” саркоплазматического ретикулума и др.).Нарушение процессов энергообеспечения, в свою очередь, может стать одним из факторов расстройств функции мембранного аппарата клеток, их ферментных систем, баланса ионов и жидкости, а также механизмов регуляции клетки. Дисбаланс ионов и жидкости в клетке. Как правило, нарушение трансмембранного распределения, а также внутриклеточного содержания и соотношения различных ионов развивается вслед за или одновременно с расстройствами энергетического обеспечения и сочетается с признаками повреждения мембран и ферментов клеток. В результате этого существенно изменяется проницаемость мембран для многих ионов. В наибольшей мере это относится к калию, натрию, кальцию, магнию, хлору, то есть ионам, которые принимают участие в таких жизненно важных процессах, как возбуждение, его проведение, электромеханическое сопряжение и др. Повреждение генетической программы и /или механизмов ее реализации. Основными процессами, ведущими к изменению генетической информации клетки, являются мутации, депрессия патогенных генов (например, онкогенов), подавление активности жизненноважных генов (например, регулирующих синтез ферментов) или внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК (например, ДНК онкогенного вируса, аномального участка ДНК другой клетки).Помимо изменений в генетической программе, важным механизмом расстройства жизнедеятельности клеток является нарушение реализации этой программы, главным образом, в процессе клеточного деления при митозе или мейозе. Важным механизмом повреждения клеток является расстройство регуляции внутриклеточных процессов. Это может быть результатом нарушений, развивающихся на одном или нескольких уровнях регуляторных механизмов:

• -на уровне взаимодействия биологически активных веществ (гормонов, нейромедиаторов и др.) с рецепторами клетки;
• -на уровне клеточных т.н. “вторых посредников” (мессенджеров) нервных влияний: циклических нуклеотидов-аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата (цГМФ), образующих в ответ на действие “первых посредников” - гормонов и нейромедиаторов.
• -на уровне метаболических реакций, регулируемых циклическими нуклеотидами или другими внутриклеточными факторами.

Эта группа нарушений обусловлена блокадой образования, транспорта и утилизации АТФ.

Образование АТФ блокируется при снижении содержания кислорода и глюкозы, прямом повреждении митохондрий и разобщении цепи аэробного фосфорилирования и др. Транспорт АТФ связан с ингибированием ферментных комплексов внутренней мембраны митохондрии (сниженная активность адениннуклеотидтрансферазы и креатинфосфокиназы), нарушением циклоза. Блокирование утилизации АТФ происходит при подавлении АТФазной активности.

Синтез АТФ сопряжен с интенсивными ферментными процессами в митохондриях. Активность митохондрий зависит от разнообразных внутренних и внешних факторов. Функциональная недостаточность митохондрий может быть абсолютной или относительной. Абсолютная недостаточность энергетического обеспечения клетки вызывается значительным снижением функциональной активности митохондрий, не удовлетворяющей даже обычным физиологическим потребностям клетки. Подобные нарушения вызывают прямые повреждения органелл токсическими веществами, блокаду трансляции рРНК, разобщение цепей окислительного фосфорилирования, блокаду активности отдельных ферментов (например, цитохромов) митохондрий. Внутриклеточный ацидоз, избыток в клетке ионов кальция, неэтерифицированные жирные кислоты, избыточное действие на клетку адреналина и гормонов щитовидной железы, микробные токсины, побочное действие антибиотиков, недостаток и избыток кислорода разобщают аэробное окислительное фосфорилирование.

Относительная недостаточность энергетического обеспечения связана с резким усилением потребности клетки в энергии, когда даже повышенная активность митохондрий не может ее удовлетворить. Примером подобного явления служит резкое усиление потребления энергии сердечным миоцитом или скелетным мышечным волокном при тяжелой физической нагрузке.

Относительная или абсолютная недостаточность энергетического обмена клеток и неклеточных структур (симпласта и синцития) может быть обусловлена низким поступлением в клетку энергетических субстратов, в первую очередь глюкозы. Так, при сокращении скелетного мышечного волокна его потребность в газообмене и глюкозе увеличивается в десятки раз. Даже усиление кровоснабжения недостаточно для полного обеспечения потребностей. Недостаток глюкозы восполняется разрушением эндогенных запасов гликогена и частичным переходом к анаэробному гликолизу. Последний процесс сопровождается накоплением продуктов промежуточного обмена с развитием метаболического ацидоза.

Блокада протонной помпы внутренней мембраны митохондрии, ферментов-переносчиков энергии (аденилнуклеотидтрансферазы, креатинфосфокиназы) вызывает значительное затруднение переноса энергии АТФ от митохондрий к местам ее потребления. В этом случае даже достаточный синтез АТФ в митохондриях сопровождается энергетическим голоданием.

Врожденное или приобретенное подавление АТФаз клетки обычно носит парциальный характер: подавляется либо один, либо группа близких ферментов. Разнообразные энергоемкие процессы в клетке предполагают активность специфических АТФаз, превращающих химическую энергию АТФ в механическую работу, транспортные процессы против градиентов концентрации, химические реакции синтеза и др. Ко многим из них на сегодня найдены химические препараты, блокирующие активность АТФаз. Блокада АТФаз сопровождается снижением или полным прекращением обеспечиваемых ими процессов. Так, блокируя АТФазу Na + /K + -Hacoca, нарушается поддержание мембранного потенциала клетки.

В случае полного прекращения энергетического обеспечения наступает мгновенная смерь клетки, то есть прекращаются функциональные процессы в клетке, характеризующие ее как целостную систему. Остаточные ферментные реакции, взаимодействия на уровне отдельных макромолекулярных комплексов и даже органелл не в состоянии продлить существование клетки как структурной единицы живого.

При недостаточности энергетического обеспечения, превышении разрушения АТФ в сравнении с его синтезом в клетке накапливаются АМФ и АДФ, которые могут существенно изменять функциональное состояние клетки.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .

Энергообеспечение может расстраиваться на этапах синтеза АТФ, транспорта и утилизации энергии.

1. Синтез АТФ нарушается в результате (1) дефицита кислорода и/ или субстратов метаболизма, (2) снижения интенсивности гликолиза и тканевого дыхания, (3) разобщения дыхания с фосфорилированием.

2. Энергия АТФ доставляется из мест ее синтеза (митохондрий и гиалоплазмы) к эффекторным структурам (миофибриллам, ионным насосам мембран и т.п.) с помощью ферментных систем транслоказ - адениннуклеотидтрансферазы и креатинфосфокиназа.

3. Возможно повреждение ферментных систем, обеспечивающих утилизацию энергии АТФ - АТФ-азы: АТФ-аза актомиозина, АТФ-аза калий-натриевого насоса плазмолеммы, АТФ-аза кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума и т.п. Следует отметить, что нарушение процессов энергообеспечения может стать одним из факторов расстройства функций мембран и фиксированных на них ферментов.

2. ПОВРЕЖДЕНИЕ МЕМБРАН И ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ КЛЕТКИ

Одним из важнейших механизмов нарушений мембран и ферментов является свободно-радикальные реакции - перекисное свободно-радикальное окисление липидов (ПОЛ). Эти реакции постоянно протекают в клетках и в норме, являясь звеном таких жизненно важных процессов, как транспорт электронов в дыхательной цепочке, синтез простагландинов, фагоцитоз, пролиферация и т.п. Перекисное свободно-радикальное окисление участвует в процессах регуляции липидного состава мембран и активности ферментов. Интенсивность ПСОЛ регулируется соотношением факторов, активирующих и подавляющих этот процесс. Они называются прооксиданты и антиоксиданты. К числу прооксидантов относятся нафтохинон, витамины А и D, восстановители НАДФН2 и НАДН2, липоевая кислота, продукты метаболизма простагландинов.

В реакцию пероксидации могут вовлекаться липиды, белки, нуклеиновые кислоты и фосфолипиды, которые являются основными компонентами биомембран. ПСОЛ можно разделить на три этапа:

1) кислородная инициация,

2) образование свободных радикалов,

3) продукция перекисей липидов.

На первом этапе ПОЛ образуются активные формы кислорода: супероксидный радикал кислорода (О -), гидроксильный радикал (ОН -), перекись водорода (О 2 Н 2), радикал гидропероксида (НО 2 -). Эти соединения образуют активные радикалы липидов и их перекиси. При этом реакция может приобретать лавинообразный характер.

Для предотвращения подобного рода реакций в клетках протекают антиоксидантные защитные процессы. Такие антиоксидантные реакции могут идти с участием и без участия ферментов. Среди звеньев антиоксидантной системы следует выделить такие факторы, как ретинол, каротиноиды, рибофлавины, токоферолы, маннитол, ферменты - супероксиддисмутаза, глютатионпероксидаза, каталаза. Чрезмерная активация свободно-радикальных и перекисных реакций является главным фактором повреждения мембран и ферментов клетки. В этом отношении ведущее значение приобретают следующие процессы:

1) изменения физико-химических свойств липидов мембран, что ведет к снижению активности ферментов, последствиями чего являются нарушения реакций трансмембранный перенос ионов и молекул, структурной целостности мембран.

2) изменения физико-химических свойств белковых молекул, включая ферментные системы клетки.

3) формирование структурных дефектов мембран, так называемых простейших каналов - кластеров вследствие внедрения в них продуктов ПСОЛ. Это ведет к объединению многих мембран, их фрагментации и гибели клетки.

Повреждение мембран может происходить под действием свободных ферментов и ферментов лизосом – липазами, фосфолипазами, протеазами. В результате повреждения мембран значительно повышается их проницаемость. Кроме того, под действием гидролаз в клетке накапливаются свободные жирные кислоты и лизофосфолипиды - фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилсерины. Такие соединения называются амфифильные, так как они способны проникать и фиксироваться в обеих фазах мембраны - гидрофобной и гидрофильной. Накопление значительного количества амфифильных соединений в клетке ведет к формированию в мембране кластеров и микроразрывов с последующей гибелью клетки.

← Вернуться