Химические и физические канцерогенные факторы стимулируют мутационный механизм экспрессии онкогенов. В основе мутационного механизма лежат соматические мутации, то есть мутации возникающие в тканях, органах, не передающиеся по наследству. По своему характеру они могут быть как хромосомными, так и генными. К хромосомным мутациям относятся хромосомные аберрации, делеции, транслокации, инверсии - все варианты, когда возникает разрыв хромосомы, что приводит к экспрессии онкогенов в месте разрыва так как происходит освобождение онкогена от компенсирующего влияния генома. В процессе хромосомных аберраций может выявиться влияние гена-промотора, который может быть перенесен с одной хромосомы на другую, в другой участок хромосомы. При хроническом миелолейкозе с очень большим постоянством в лейкоцитах находят измененную 22 филадельфийскую хромосому. Она характеризуется утратой части плеча. Установлено, что эта мутация является следствием взаимной транслокации 9 и 22 хромосом, причем 9-я хромосома получает избыток материала, а 22-я теряет часть плеча. В процессе взаимной транслокации с 9 на 22 хромосому переносится промотор, который встраивается рядом с онкогеном. Следствием является стимуляция онкогена мус, образуется ДНК-связывающий онкобелок - митоген.
Точечные мутации также могут приводить к экспрессии онкогенов, причем для некоторых онкогенов типичный именно точечные мутации (онкогены семейства ras). Возможно мутация в самом онкогена или в гене регулятора с изменением в репрессоре, который регулирует активность онкогена, и происходит активация онкогена. Следующий механизм экспрессии онкогенов связан с действием транспозонов. Транспозоны это двигающиеся, блуждающие или прыгающие гены. Они передвигаются вдоль ДНК и могут встраиваться в любой участок. Их физиологическая функция - усиление активности того или иного гена. Транспозоны могут выполнять функцию и экспрессии онкогенов, выполняя функцию промоторов. Замечено, что в процессе канцерогенеза активность мутационного процесса, активность транспозонов резко возрастает, а механизмы репарации резко снижаются.
Амплификация - это тоже физиологический механизм регуляции активности генома. Это увеличение копий генов, полученных для усиления активности гена, до 5 , максимум до 10 копий. В условиях канцерогена число копий онкогенов достигает сотен (500-700 и более, это эпигеномный механизм экспрессии онкогенов.
Еще один эпигеномный механизм - деметилирование ДНК. Под действием химических канцерогенов, активных радикалов идет процесс деметилирования ДНК. деметилированный участок становится активным.
Для того, что произошло превращение нормальной клетки в опухолевую должна активизироваться группа онкогенов (от 2 до 6-8 и более онкогенов. Механизмы взаимодействия онкогенов сейчас изучаются. Известно, что взаимная активация онкогенов представляет собой цепную реакцию, то есть продукт одного онкогена активирует новый онкоген и т.д.
Стадии канцерогенеза:
1. Инициация
2. Трансформация
3. Опухолевая агрессия
Под действием канцерогенов в клетке происходит активация определенной группы онкогенов. На стадии инициации наблюдается чаще всего экспрессия онкогенов мус и муt (продукты этих онкогенов относятся к ДНК-связывающим митогенам), стимулируется бесконтрольная пролиферация. нарушение дифференцировки не происходит, функция сохраняется. Это длительная скрытая - латентная фаза. Продолжительность фазы инициации составляет приблизительно 5% от продолжительности жизни вида (у человека в зависимости от вида опухоли - 5,10,12 лет, иногда значительно короче). На стадии инициации происходит снятие лимита Хейфлика. Для нормальноразвивающейся клетки характерно совершать не более 30-50 митозов, затем деление прекращается и клетка погибает. Вот это ограничение числа митозов и носит название лимит Хейфлика. В опухолевой клетке этого нет, клетка непрерывно, бесконтрольно делится. Клетка в фазе инициации называется иммортальной (бессмертной) так как она себя непрерывно воспроизводит, фаза инициации называется фазой иммортализации. Клетка в этой фазе может вернуться на пути нормального развития, а может перейти в следующую фазу развития - фазу трансформации.
Трансформация происходит если на инициированную клетку продолжает воздействовать канцерогенный фактор и происходит экспрессия новой группы онкогенов. В культуре клеток с наибольшим постоянством наблюдается экспрессия характерных для этой фазы онкогенов семейства ras, продукты этих онкогенов связывают гуанозинтрифосфат. на этой фазе происходит также экспрессия онкогена sis. Экспрессия этих онкогенов приводит к окончательной малигнизации клетки - нарушается дифференцировка и пролиферация. Образование единичных опухолевых клеток еще не приводит к опухолевому процессу. Опухолевые клетки обладают свойством чужеродности (антигены) для организма. Считается я, что опухолевые клетки образуются постоянно, но при достаточном иммунном контроле они уничтожаются. Переход в стадию опухолевой прогрессии зависит от состояния иммунологической реактивности.
Антигенные свойства опухолевой клетки проявляются несколькими механизмами:
1. антигенное упрощение. Особенно важно качественно изменение гликопротеидов - укорачиваются углеводные цепи.
2. Антигенное усложнение - появление несвойственных компонентов - увеличение фосфотирозинов.
3. Реверсия (возврат к прошлому) - появление эмбриональных белков в составе мембраны опухолевой клетки. Эмбриональные белки - альфа-кетопротеин и др.
4. Дивергенция.
Появляются в тканях антигенные компоненты, несвойственные данной ткани. Дивергенция - это как бы обмен антигенными фрагментами. Таким образом нет абсолютно чужеродного антигена, все антигены представляют собой модификации собственной ткани организма, это слабые мозаичные антигены.
Существует несколько уровней защиты против опухолевого антигена:
1. функция естественных киллеров (натуральные киллеры) - они создают основную противоопухолевую защиту. Они узнают опухолевую клетку по негативной информации - отсутствию длинных гликопротеидов и т.п. происходит контакт киллера с опухолевой клеткой и ее уничтожение.
2. Сенсибилизированные Т-киллеры также уничтожают чужеродные клетки. Роль гуморального иммунитета спорная. Считается что комплекс антител на поверхности опухолевых клеток препятствует проявлению киллерного эффекта.
Показано что при иммунодефицитах риск развития опухолей увеличивается в 1000 раз, а иногда в 10000 раз, а также при длительном применении иммунодепресантов, глиюокортикоидов.
Этап опухолевой прогрессии характеризуется уже клиническими проявлениями - увеличивается масса опухоли, наблюдается инфильтративный рост, метастизирование, и заканчивается раковой кахексией.
Процесс развития сосудов, в опухоли контролируется онкобелком ангиогенином (сейчас пытаются применять для лечения опухоли блокаторы этого белка).
Постоянным признаком опухолевого роста является увеличение количества Т-супрессоров по отношению и Т-хелперам (непонятно, первичный это механизм или вторичный).
СТАДИЯ ИНИЦИАЦИИ
В стадии инициации происходят необратимые, передающиеся по наследству, нарушения генотипа (мутации) нормальной клетки при воздействии нелегальной дозы канцерогена (инициатора). Канцероген не является специфическим мутагеном, т.е. взаимодействует с ДНК различных генов, но только активация онкогенов и/или инактивация генов-супрессоров может инициировать последующее
превращение нормальной клетки в опухолевую. Однако не всегда вызванные канцерогеном мутации ведут к инициации, так как повреждения ДНК могут быть восстановлены. И в тоже время, даже однократное воздействие инициатора может приводить к канцерогенезу. В конечном итоге, под воздействием канцерогенов происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и возникает предопухолевая (трансформированная) клетка с наследственно закрепленными свойствами, отличающими ее от нормальной по ряду признаков. Так, трансформированные клетки отличаются от нормальных по своему социальному поведению и биохимическим свойствам. Наконец, потомство
трансформированной клетки способно к промоции, в ходе которой проходит соответствующий отбор на способность преодолевать противоопухолевую защиту и приобретать новые свойства (например, метастазирование), которые могут и не зависеть от канцерогена, вызвавшего появление исходной опухолевой клетки.
СТАДИЯ ПРОМОЦИИ
Не восстановленные мутации ДНК в инициированных (трансформированных)клетках представляют собой первые важные ступени в канцерогенезе, но для его завершения этого недостаточно. Необходимо, чтобы возникшая мутация стала фиксированной, т.е. должна воспроизвестись (копироваться) в клетках-потомках и размножиться: Поэтому для закрепления инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации. Именно стимуляция пролиферации инициированных клеток и закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций в последующих поколениях и составляет суть стадии промоции. Факторы и вещества, определяющие переход в стадию промоции и стимулирующие размножение инициированных клеток, называются дромоторами. Так как функция промоторов заключается в стимуляции деления инициированных клеток, то их еще называют митогенами. Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения экзо- и эндогенного характера. Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство сильных канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов - активирующим. Инициирующий эффект необратим и связан с мутированием ДНК. Промоторный эффект обратим. В отличие от инициации, при прекращении действия промотора возможно обратное развитие канцерогенеза, по крайней мере, на раннем его этапе и может наступить регрессия опухоли. Отмечена определённая тропность промоторов. В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию, и др. Итак, если воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или инактивацию антионкогена, то последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и размножению таких клеток-мутантов. Это приводит к образованию критической массы инициированных клеток, высвобождению их из-под тканевого контроля, клональному отбору жизнеспособных клеток, что создает большие возможности для реализации инициированными клетками потенций малигнизированных. Но для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов и только в строго последовательном
сочетании - вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов. В случае применения промотора по инициации ипи когда пауза между воздействием инициатора и промотора слишком велика опухоль не возникает. Конечным результатом стадии промоции является завершение процесса сса элока- чественной трансформации (малигнизации), приобретение клеткой основных черт злокачественного фенотипа и формирование распознаваемой опухоли.
СТАДИЯ ПРОГРЕССИИ
Третья стадия опухолевой трансформации - прогрессия. Еспи первые две стадии можно рассматривать как докпинические. проявления опухолевого роста,то опухолевая прогрессия проявляется в уже сформированной опухоли. Для перехода неопластического процесса в фазу прогрессии необходимо несколькоповторных мутаций. В процессе эволюции неоплазм наблюдается комплекс скачкообразных качественных изменений, которые принято характеризовать как их прогрессию. Было показано, что в ходе роста неопластические клетки с одной стороны автономизируются от организма, но с другой - находятся под постоянным давлением различных факторов отбора, т е эволюционируют как одноклеточный организм. Именно эволюция клонов, приводящая к их разнообразию и увеличению приспособительной жизнеспособности, а не просто рост и расселение, и составляет суть понятия «опухолевая прогрессия» Опухолевая прогрессия - это не просто увеличение опухоли в размерах,
это качественное изменение с появлением по существу новой, с разнообразными свойствами опухоли, несмотря на ее моноклональное происхождение. В настоящее врем я прогрессия-понимается как- изменение совокупности признаков опухоли (карио-, гено-, и фенотипа, дифференцировки клеток) в направлении все большего последовательного усиленйя злокачествбнности. Прогрессия подразумевает,что в результате разнообразных воздействий первичный клон клон опухолевых кпеток даёт начало множеству субклонов, существенно отличающихся от него в морфофункциональном отношении. Общая направленность этих отличий, выражается в поразительной приспособляемости к меняющимся условиям существования и придании опухоли преимуществ в конкурентной борьбе с организмом за выживание. Прогрессия является следствием множественных накаппивающихся мутаций в клетках опухоли. Таким образом, в результате многолетней профессии неопластический процесс из первоначально моноклональной стадии переходит в позднюю, поликлональную, а клетки опухоли ко времени их клинического обнаружения отличаются выраженной гетерогенностью т.е. гено- и фенотипической неоднородностью. Гетерогенность лежит в основе прогрессии, направленной в сторону усиления злокачественных свойств опухоли «от плохого к худшему». Так. путем отбора клеточных популяций и непрерывным их развитием в направлении все большей автономии, формируются субклоны, способные ускользать от иммунного ответа, лучше приспособленные к неблагоприятным условиям (кислородному дефициту и др.), способные к инфильтрирующему росту и метастазированию,
устойчивые к лучевой и лекарственной терапии. Основными морфологическими признаками прогрессии являются утрата опухолью органо- и гистотипического строения, снижение дифференцировки (анаппазия), цитогенетические изменения, упрощение ее ферментного спектра. На молекулярном уровне прогрессия проявляется множественными независимыми мутациями в клетках. В результате ко времени клинического обнаружения опухоли клетки ее характеризуются выраженной гетерогенностью, что порождает серьезные трудности для клинической и патоморфологической диагностики.
Первая стадия опухолевого роста называется (1)
Стадии канцерогенеза (3)
К физическим канцерогенам относятся (4)
Создателем вирусо-генетической теории возникновения опухолей является (1)
У человека вирусное происхождение имеют (2)
Впервые доказал в эксперименте роль вирусов в этиологии опухолей (1)
Для эндогенных канцерогенов характерно (3)
К эндогенным химическим канцерогенам относятся (3)
Возможность образования эндогенных канцерогенов впервые доказал (1)
Нитрозамины (2)
К нитрозаминам относятся (2)
Аминоазосоединения (4)
a) обладают местным действием
b) обладают органотропностью+
c) вызывают рак мочевого пузыря, печени+
d) входят в состав анилиновых красителей+
e) входят в состав некоторых пищевых красителей+
a) диэтилнитрозамин +
b) метилнитрозомочевина +
c) 3,4-бензпирен
d) метилхолантрен
e) анилиновые красители
a) обладают органотропностью+
b) могут синтезироваться в желудке из нитратов и аминов в присутствии соляной кислоты+
c) обладают местным действием
d) входят в состав анилиновых красителей
b) Ямагива
c) Ишикава
d) Л.М.Шабад +
e) Л.А.Зильбер
a) полициклические ароматические углеводороды
b) метаболиты триптофана и тирозина +
c) производные холестерина +
d) нитрозамины
e) простые химические соединения
f) свободные радикалы и оксид азота +
a) образуются в организме +
b) обладают слабым канцерогенным действием +
c) имеют длительный латентный период +
d) обладают сильным канцерогенным действием
e) имеют короткий латентный период
b) Ямагива
c) Ишикава
d) Л.М.Шабад
e) Л.А.Зильбер
37. Найти соответствие:
a) вирусы молока Битнера, лейкоза кур, мышей 1
b) вирусы группы Папова 2
c) вирус Эпштейна-Барр 2
d) вирусы саркомы Роуса1
e) вирус HTLV-1 1
f) вирус папилломы 2
g) вирус гепатита В 2
a) лимфома Беркитта+
b) миелолейкоз
c) ретинобластома
d) Т-клеточный лейкоз+
e) пигментная ксеродерма
a) Л.М.Шабад
b) Л.А.Зильбер+
c) Ямагива
d) Ишикава
a) альфа-, бета излучение+
b) гамма-излучение+
c) ультрафиолетовые лучи+
d) рентгеновское излучение+
e) инфракрасные лучи
a) инициация+
b) прогрессия+
c) промоция+
d) регрессия
e) метастазирование
a) промоцией
b) коканцерогенезом
c) прогрессией
d) инициацией+
e) проканцерогенезом
a) промоцией+
b) коканцерогенезом
c) прогрессией
d) инициацией
e) проканцерогенезом
44. Найти соответствие:
1. Инициация
2. Промоция
3. Прогрессия
a) трансформация нормальной клетки в опухолевую1
b) размножение трансформированных опухолевых клеток2
c) нарастание злокачественных свойств опухоли3
Развитие опухоли в результате действия химических канцерогенов в настоящее время рассматривается как процесс не одномоментный, а многоэтапный. Многостадийность канцерогенеза может иметь два аспекта 1) этнологический - каждая стадия вызывается своим специфическим агентом, 2) морфологический - каждая стадия имеет только ей присущие морфологические и биологические проявления.
Рассмотрение первого аспекта имеет прямое отношение к пониманию этиологических факторов, играющих роль в возникновении и развитии злокачественных опухолей человека. Наиболее принятой схемой в настоящее время является двух стадийная на первой стадии (инициации) происходит описанное выше взаимодействие генотоксичесхого канцерогена с геномом клетки, приводящее к ее полной или частичной трансформации.
На второй стадии (промоции) происходит или превращение частично трансформированной клетки в опухолевую клетку, или пролиферация полностью трансформированной клетки с образованием опухоли. Эта гипотеза о двухстадийном развитии опухолей была предложена более 40 лет тому назад на основании опытов, проведенных на коже мышей, где в качестве инициатора применялась однократная субканиерогенная доза БП, MX или ДМБА (7,12-диметилбенз(а)антрацен), а в качестве промотора - длительное нанесение кротонового масла.
Были установлены определенные закономерности инициации - промоции комбинация инициатор - промотор эффективна лишь в указанной, а не в обратной последовательности; инициация необратима, а промоция до определенного момента обратима, т е отмена промотора может вести к регрессии возникших папиллом, инициатор может быть применен однократно, а промотор должен обязательно применяться длительно; эффект от комбинации инициатора с промотором во много раз превышает сумму эффектов каждого из них, взятого в отдельности, и т. д. Последнее было особенно демонстративно: если применявшаяся доза ПАУ и применявшаяся доза кротонового масла сами по себе или вовсе не вызывали папиллом кожи, или вызывали единичные опухоли, то их комбинация в указанной последовательности приводила к появлению множественных папиллом у всех или почти у всех мышей. При достаточно длительном нанесении кротонового масла часть папиллом малигнизировалась.
Поскольку в этих опытах примененная доза кротонового масла опухолей сама по себе не вызывала, был сделан вывод о том, что инициация - промоция - это усиление канцерогенеза неканцерогенным агентом. Практическое значение этого вывода должно было быть велико, учитывая, что неканцерогенных агентов, способных стимулировать рост опухолей, в окружающей человека среде заведомо больше, чем самих канцерогенов Развитие опухолей под влиянием одних канцерогенов (без каких-либо дополнительных воздействий) объясняли тем, что они обладают н инициирующей н промоторной активностью, и их стали называть «полными» канцерогенами.
В течение трех десятилетий этот феномен воспроизводился лишь на коже мышей, поэтому его стали считать экспериментальным курьезом, не имеющим отношения ие только к человеку, но и к развитию опухолей в других органах животных Начиная с 70-х годов феномен инициации - промоции был воспроизведен на опухолях внутренних органов мышей, крыс и хомяков, вызванных самыми различными канцерогенами. Поскольку гипотеза двухстадий-ного канцерогенеза ныне постоянно используется при анализе возможных причин развития опухолей человека, следует вкратце остановиться на новых экспериментальных моделях инициации - промоции.
Использование этих моделей позволило выделить 2 группы стимуляторов канцерогенеза одни, влияющие на транспорт, метаболизм канцерогенов, их связывание с ДНК, т е на стадию инициации опухолей (их назвали коканцерогенами), и другие - промоторы, стимулирующие пролиферацию в уже возникших опухолевых клетках, т е ускоряющие рост опухоли, каким бы канцерогеном она ни была вызвана Модификаторы, тормозящие эти стадии канцерогенеза, называют актиканцерогеиами и антипромоторами соответственно. Таким образом, если модификатор вводится перед или одновременно с действием канцерогена, то он будет влиять на инициации Для изучения промоторной активности модификатор должен вводиться обязательно после прекращения действия канцерогена.
В качестве инициаторов в подобных опытах используют канцерогены» тропные к данному органу Наибольшее число исследований проведено на опухолях печени крыс: здесь промоторный эффект оказывали фенобарбитал, полихлорбифенилы, пестициды, ДДТ и диэлдрин, гексахлорбензол, эстрогенные препараты, желчные кислоты, причем разработаны ускоренные системы для обнаружения промоторной активности Для опухолей толстой кншки у крыс промоторами являются некоторые желчные кислоты, диета с высоким содержанием жира Для опухолей мочевого пузыря - сахарин, аллопуринол, аскорбикат натрия, эриторбат натрия, фенилфенат натрия, фенотиазин, бутилгидроксванинзол. В отношении опухолей почек у крыс промоторами были тестостерона пропионат, нефротоксические агенты (фолиевая кислота, дихлорфеинлеукцинимид, натриевая соль нитрилоуксусной кислоты, циклодекстрин и др.).
Индукция опухолей матки и молочной железы может быть ускорена эстрогенами, а опухолей железистого желудка у крыс - желчными кислотами, поваренной солью, опухолей щитовидной железы - метил- и пропилтиоурацилом, йод-дефицитной диетой, 3-амиио-1,2,4-триазолом, фенобарбиталом, 4,4"-диаминодифенилметаном
ТЕОРИИ, ОБЪЯСНЯЮЩИЕ МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
1. Мутационная теория (Г. Бовери), согласно которой в основе трансформации нормальной клетки в опухолевую лежит мутация.
2. Эпигеномная теория (К. Гейдельберг с соавт.). В соответствии с данной теорией трансформация нормальной клетки в опухолевую не связана с мутациями генов, т.е. изменениями или повреждением их структуры, а обусловлена одновременно сосуществующими репрессией генов, тормозящих деление клеток, и дерепрессией генов, стимулирущих их деление. Это ведет к безудержному делению клеток и передаче их эпигеномных изменений по наследству.
Помимо структурных генов существуют и регуляторные гены: гены- активаторы увеличивают число генокопий, гены - репрессоры уменьшают количество генокопий.
Согласно этой гипотезе, активирующий ген попадает на участок ДНК, отвечающий за экспрессию определенного гена, например, при плазмоцитоме это проявляется в усиленном синтезе иммуноглобулинов. В тоже время, активирующий ген может оказаться рядом с геном, управляющим пролиферацией и дифференцировкой нормальной клетки. Тогда оба эти процесса могут выйти из-под контроля. Результатом же будет образование опухоли. В норме такая активация происходит при необходимости восстановления утраченной клеточной популяции, но она контролируема.
В генах обнаружены и туморосупрессивные гены. они подавляют эксперсиию онкогенов. например, при ретинобластоме - опухоли сетчатки глаза- обнаружено отсутствие генов, подавляющих экспрессию онкогенов, эта наследственная опухоль обнаруживается у детей чаще всего в двухлетнем возрасте. ген ретинобластомы в 90 % случаев передается через отца.
3. Вирусно - генетическая теория (Л.А. Зильбер с соавт.), согласно которой опухолевая трансформация связана с внедрением в клеточный геном вирусной ДНК (или ДНК- копий вирусной РНК). Механизм опухолевой трансформации можно представить следующим образом: частичка вирусной ДНК становится частью генома клетки-хозяина. ДНК- ген становится онкогеном. РНК- вирусы с помощью обратной транскриптазы на матрице РНК синтезируют ДНК, которая также внедряется в геном клетки хозяина.
4. Теория эндогенных вирусов (Р. Хьюбнер, Г. Тодаро) . По этой теории вирусные гены, или онкогены, пребывают в клеточном геноме человека и животных в репрессированном состоянии на протяжении всей жизни организма и передаются по наследству как обычные клеточные гены. Вирусные онкогены могут быть активированы воздействием любого канцерогена, результатом чего может быть превращение нормальной клетки в опухолевую. Полагают, что эти эндогенные вирусы представляют собой бывшие онкорнавирусы, внедрившиеся на ранних этапах эволюции в клеточный геном всех многоклеточных организмов. После инфицирования клеток вирусная РНК через собственную транскриптазу синтезировала ДНК - копии, оказавшиеся в геноме и оставшиеся здесь навсегда в латентном состоянии.
5. Теория образования опухолеродных генов - протовирусов (Н. Темин, Д. Балтимор) . Согласно этой гипотезе при обычных нормальных условиях на матрицах РНК с помощью клеточной ревертазы происходит синтез копий ДНК, необходимой для усиления функций нормальных генов. Воздействие канцерогенов приводит к нарушению и изменениям структуры РНК- матриц, что ведет к синтезу ими мутационных ДНК- копий. Эти мутантные ДНК- копии в потенции могут становиться матрицей для образования эндогенного РНК- вируса, последние включаются в клеточный геном и вызывают опухолевую трансформацию клетки.
6. Теория недостаточности репарации ДНК (М.М. Виленчик). Согласно этой теории клеточная ДНК даже в нормальных условиях постоянно подвергается агрессивным воздействиям со стороны экзогенных и эндогенных мутагенов, в т.ч. опухолеродных, генов. В подавляющем большинстве случаев при этом опухолевой трансформации клеток не происходит благодаря функционированию системы репарации ДНК, устраняющей поврежденные участки нуклеотидов. Факторы, снижающие активность системы репарации ДНК, облегчают развитие индуцированных или спонтанных мутаций, в т.ч. и опухолевой, что способствует опухолевой трансформации клеток.
7. Теория недостаточности иммунологического надзора за нормальным антигенным составом внутренней среды организма (Ф. Бернет) . Согласно этой теории в организме постоянно происходят спонтанные мутации, в результате чего образуются мутантные клетки, включая опухолевые, содержащие в своем составе антигены, несущие на себе признаки генетически чужеродной информации. Клетки с такими антигенами подлежат уничтожению эффекторными механизмами иммунной системы. В условиях иммунодепресси такие спонтанно возникшие опухолевые клетки не подвергаются уничтожению и продолжают размножать с образованием опухоли. Иммунодепрессия может быть вызвана самыми различными факторами, в т.ч. и канцерогенами.
8. Теория двухстадийного канцерогенеза (И. Беренблюм) . Согласно этой теории выделяют две стадии:
1) индукции (инициации) - состояние, наиболее вероятно связано с мутацией одного из генов, регулирующих клеточное размножение, что приводит к образованию латентной, дремлющей опухолевой клетки. Обратное превращение опухолевых клеток в здоровые мало вероятно. Но все это не означает того, что после возникновения опухолевых клеток в организме возникает сразу и опухолевый процесс. Ему предшествует латентый период, который длится месяцами, годами, иногда десятилетиями. Т.е. на данной стадии клетка становится инициированной, т.е. потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.
2) промоции - активация и размножение ранее латентной опухолевой клетки с исходом в образование опухоли. Т.е. воздействие дополнительных факторов- промоторов побуждает опухолевые клетки к делению, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток. Это в свою очередь, способствует:
а) во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тканевого контроля,
б) во-вторых, мутационному процессу
Однократное воздействие химических канцерогенов на животных в эксперименте может превратить нормальную клетку в опухолевую, но дальше требуется действие промоторов. В организме человека синтезируются промоторного действия: гормоны стероидной природы, некоторые медиаторы воспаления, факторы роста. Многие из них выделяются в ходе воспаления (хронического в особенности), обеспечивая заместительную пролиферацию клеток.
На стадии инициации играют важную роль фармокинетика канцерогена, его метаболизм, связывание с ДНК, активность процессов репликации и репарации ДНК. Дальнейшее развитие - прогрессия опухолевых клеток будет определяться модифицирующими факторами. По большей части они оказывают промоторное действие. К модифицирующим факторам относят пол, возраст, гормональный и иммунный факторы, образ жизни, питания человека.
9. Теория онкогенов вирусной и иной природы (Д. Балтимор, М. Бардацид). В семидесятые годы было установлено, что геном ретровируса (например, вирус Рауса) состоит из 4-х генов (клеточный геном человека включает в себя 50-100 тыс. генов). Каждый ген кодирует синтез определенных белков. Один из этих четырех вирусных генов оказался онкогеном, кодирующим синтез "саркомного" онкобелка, вызывающего трансформацию нормальной клетки в опухолевую (src- онкоген). Если изъять из вируса Рауса src- онкоген, то вирус теряет способность индуцировать опухолевый рост. К настоящему времени обнаружены около 30 онкогенов у 20 изученных онкорнавирусов. Все вирусные онкогены принято обозначать тремя буквами: например, V-src (V- вирус, src- саркома Рауса).
Установлено, что ДНК соматических клеток млекопитающих содержит участки, гомологичные по нуклеотидному составу онкогену вируса саркомы Рауса- src. В нормальных клетках аналог вирусного онкогена неактивен. Он был назван протоонкогеном, в отличие от опухолевой клетки, где он активен - называется клеточным онкогеном. Дополнительно в опухолях открыт ряд клеточных онкогенов, которые не найдены в вирусах.
Источниками клеточных онкогенов являются клеточные протоонкогены - предшественники онкогенов. Считается, что клеточные онкогены и их предшественники не происходят из вирусных онкогенов, скорее, вирусные онкогены возникли из клеточных онкогенов.
Таким образом, онкогены в онкорнавируса не являются исходно присущими вирусам, а "украдены" ими из генома тех клеток, в которых они побывали. Есть основания полагать, что клеточные протоонкогеы, из которых непосредственно образуются клеточные онкогены, представляют собой нормальные гены, программирующие деление и созревание клеток в период эмбрионального развития плода человека. При изменении их структуры или активности под влиянием канцерогенов они превращаются в активные клеточные онкогены, вызывающие опухолевую трансформацию клеток.
Современная модель канцерогенеза (онкогенно-антионкогенная теория) является интегральной, объединяющей описанные выше этиологические факторы и механизмы, то есть злокачественные новообразования рассматривается в настоящее время как полиэтиологические. Однако, при этом все новообразования развиваются по общим законам.
ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе онкогенеза выделяют три этапа – инициации, промоции и прогрессии (рис. 2). Канцерогенные факторы, в зависимости от того, или действуют ли они на этапе инициации или промоции, подразделяются на инициаторы, промоторы, а также полные канцерогены (действующие на обоих этапах).
Рис. 2 Этапы канцерогенеза
Этап инициации
На этапе инициации происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки. Происходит активация онкогенов и подавление антионкогенов. Реализуют свои эффекты онкобелки. Процесс инициации происходит в течение нескольких минут или часов. И хотя инициированная клетка ещё не имеет опухолевого фенотипа, генотип ее уже трансформирован в опухолевый. Процесс инициации необратим. Однако трансформированные клетки остаются неактивными без дополнительного стимула к пролиферации.
Этап промоции
Под действием ряда факторов-промоторов трансформированная клетка приобретает опухолевый фенотип, становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50). Формируется первичный опухолевый узел. Однако на этом этапе опухоль еще не способна к инфильтрирующему росту и метастазированию. Этап промоции обратим.
Этап прогрессии
Прогрессия заключается в дополнительных изменениях в структуре генома, постоянно происходящих из-за приобретенной генетической нестабильности. В результате формируются субклоны, наиболее приспособленные к меняющимся условиям существования, агрессивные в отношении организма хозяина. В результате их селекции происходит нарастание злокачественности опухоли, которая приобретает способность к инвазивному росту и метастазированию.Этап прогрессии является необратимым.