Разработка новых препаратов включает в себя ряд последовательных этапов.
Первый этап направлен на поиск перспективных соединений , возможно, обладающих лечебным действием. Основные пути изложены выше.
Второй этап - это доклиническое изучение биологической активности обозначенных к дальнейшему исследованию веществ. Доклиническое изучение вещества разделяется на: фармакологическое и токсикологическое.
Цель фармакологических исследований - определение не только терапевтической эффективности препарата и его влияния на системы организма, но и возможных побочных реакций, связанных с фармакологической активностью.
При токсикологических исследованиях устанавливают характер и возможные повреждающие воздействия на организм экспериментальных животных. Выделяют три этапа токсикологических исследований: 1) изучение токсичности препарата при однократном введении; 2) определение хронической токсичности вещества при повторном введении на протяжении 1 года и больше; 3) установление специфического влияния соединения (онкогенность, мутагенность, воздействие на плод и др.).
Третий этап - клинические испытания нового лекарственного вещества. Проводится оценка терапевтической или профилактической эффективности, переносимости , установление доз и схем применения препарата, а также сравнительных характеристик с другими лекарственными средствами. В процессе клинических испытаний выделяют четыре фазы .
В фазе I устанавливают переносимость и терапевтическое действие исследуемого препарата на ограниченном числе больных (5-10 чел.), а также и на здоровых добровольцах.
В фазу II клинические испытания проводят как на группе больных (100-200 чел.), так и на контрольной группе. Для получения достоверных данных применяют «двойной слепой» метод , когда ни больной, ни врач, а только руководитель испытания знает, какой используется препарат. Эффективность и переносимость нового фармакологического препарата сравнивают с таковыми плацебо или препаратом аналогичного действия.
Целью фазы III испытаний является получение дополнительной информации об исследуемом фармакологическом средстве. При этом исследования ведутся на сотнях или даже на тысячах больных как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. После всесторонних клинических испытаний Фармакологическим комитетом дается рекомендация к практическому применению.
Фаза IV исследований изучает действие лекарственного средства на практике в разнообразных ситуациях, при этом особое внимание обращается на сбор и анализ данных о побочном действии исследуемых лекарственных препаратов.
Источниками получения лекарств могут быть:
Продукты химического синтеза. В настоящее время большинство лекарств получают именно этим путем. Различают несколько путей изыскания лекарств среди продуктов химического синтеза:
Фармакологический скрининг (англ. to screen – просеивать). Метод поиска веществ с определенным типом фармакологической активности среди множества химических соединений синтезированных химиками по специальному заказу. Впервые фармакологический скрининг применил немецкий ученый Домагк, который работал в химическом концернеIG-FIи проводил поиск антимикробных средств среди соединений, синтезированных для крашения тканей. У одного из этих красителей – красного стрептоцида и было обнаружено противомикробное действие. Так были открыты сульфаниламидные средства. Проведение скрининга – чрезвычайно трудоемкий и затратный процесс: для обнаружения одного лекарственного средства исследователю приходится тестировать несколько сотен или тысяч соединений. Так, Пауль Эрлих, при поиске противосифилитических средств изучил около 1000 органических соединений мышьяка и висмута и только 606-й препарат – сальварсан, оказался достаточно эффективным. В настоящее время, для проведения скрининга необходимо синтезировать не менее 10.000 исходных соединений, чтобы с большей долей уверенности полагать, что среди них имеется одно (!) потенциально эффективное лекарственное средство.
Молекулярное конструирование лекарств. Создание сканнирующей томографии и рентгенструктурного анализа, развитие компьютерных технологий позволили получать трехмерные изображения активных центров рецепторов и ферментов и подбирать к ним молекулы, конфигурация которых точно соответствует их форме. Молекулярное конструирование не требует синтеза тысяч соединений и их тестирования. Исследователь сразу создает несколько молекул идеально подходящих к биологическому субстрату. Однако, по своей экономической стоимости данный метод не уступает скринингу. Методом молекулярного конструирования были получены ингибиторы нейраминидазы – новая группа противовирусных препаратов.
Воспроизведение биогенных веществ. Таким образом были получены медиаторные средства – адреналин, норадреналин, простагландины; средства с активностью гормонов гипофиза (окситоцин, вазопрессин), щитовидной железы, надпочечников.
Целенаправленная модификация молекул с уже известной активностью. Так, например, было установлено, что введение атомов фтора в молекулы лекарств, как правило повышает их активность. Путем фторирования кортизола были созданы мощные глюкокортикоидные препараты, при фторировании хинолонов были получены наиболее активные противомикробные средства – фторхинолоны.
Синтез фармакологически активных метаболитов. При изучении метаболизма транквилизатора диазепама было установлено, что в печени из него образуется вещество с транквилизирующей активностью – оксазепам. В настоящее время оксазепам синтезируется и выпускается как отдельное лекарственное средство.
Случайные находки («серендипитный» метод). Метод получил свое название по сказке Горация Уолпола «Три принцессы Серендипи». Эти сестры часто совершали удачные открытия и находили решения проблем сами специально не желая того. Примером «серендипитного» получения лекарства является создание пенициллина, которое произошло во многом благодаря тому, что A.Flemingслучайно обратил внимание на то, что в заплесневелой чашке, забытой в термостате на Рождество, погибли микроорганизмы. Иногда случайные открытия совершаются в результате ошибки. Так например, ошибочно полагая, что противосудорожное действие фенитоина связано с тем, что он является антагонистом фолиевой кислоты, сотрудники концернаGlaxoWellcomeсинтезировали ламотриджин – новое противосудорожное средство. Однако, оказалось что, во-первых, действие фенитоина не связано с фолиевой кислотой, а во-вторых, сам ламотриджин не вмешивается в обмен фолатов.
Компоненты растительного сырья. Многие растения содержат вещества, обладающие полезными фармакологическими свойствами, причем до настоящего времени продолжается открытие все новых и новых соединений. Широко известными примерами лекарственных средств, полученных из лекарственного растительного сырья являются морфин, выделенный из опийного мака (Papaver somniferum ), атропин, полученный из красавки (Atropa belladonna ).
Ткани животных. Из тканей животных получают некоторые гормональные препараты – инсулин из тканей поджелудочной железы свиней, эстрогены из мочи жеребцов, ФСГ из мочи женщин.
Продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Ряд антибиотиков, средства для лечения атеросклероза из группы статинов получают из культуральной жидкости различных грибков и бактерий.
Минеральное сырье. Из попутных продуктов нефтеперегонки получают вазелин, используемый в качестве мазевой основы.
Каждое лекарственное средство до того, как начнет применяться в практической медицине должно пройти определенную процедуру изучения и регистрации, которая гарантировала бы, с одной стороны эффективность лекарства при лечении данной патологии, а с другой стороны – его безопасность. Внедрение лекарственных средств делят на ряд этапов (см. таблицу 1).
На схеме 2 показаны основные этапы движения лекарства в процессе его разработки и изучения. После завершения IIIфазы клинических испытаний документация вновь поступает в Фармакологический комитет (объем полного досье может составлять до 1 млн. страниц) и в течение 1-2 лет регистрируется в Государственном реестре лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Только после этого фармакологический концерн имеет право начать промышленный выпуск лекарственного средства и его распространение через аптечную сеть.
Таблица 1. Краткая характеристика основных этапов при разработке новых лекарств.
|
Этап |
Краткая характеристика |
|
Доклинические испытания (4 года) После завершения материалы передаются для экспертизы в Фармакологический комитет, который санкционирует проведение клинических испытаний. |
Исследование invitroи создание лекарственной субстанции; Исследования на животных (не менее чем на 2 видах, один из которых – не грызуны). Программа исследований: Фармакологический профиль лекарства (механизм действия, фармакологические эффекты и их селективность); Острая и хроническая токсичность лекарства; Тератогенное действие (ненаследуемые дефекты в потомстве); Мутагенное действие (наследуемые дефекты в потомстве); Канцерогенное действие (опухолевая трансформация клетки). |
|
Клинические испытания (8-9 лет) Включают 3 фазы. Экспертиза документации Фармакологическим комитетом проводится после завершения каждой фазы. Лекарство может быть отозвано на любом этапе. |
ФАЗА I. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО БЕЗОПАСНЫМ? Исследуют фармакокинетику и зависимость эффекта лекарства от его дозы на небольшом числе (20-50 человек) здоровых добровольцев. ФАЗА II. ОКАЗЫВАЕТ ЛИ ВЕЩЕСТВО ДЕЙСТВИЕ В ОРГАНИЗМЕ ПАЦИЕНТА? Выполняют на ограниченном числе пациентов (100-300 человек). Определяют переносимость терапевтических доз больным человеком и ожидаемые нежелательные эффекты. ФАЗА III. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО ЭФФЕКТИВНЫМ? Выполняют на большом числе пациентов (не менее 1.000-5.000 человек). Определяют степень выраженности эффекта, уточняют нежелательные эффекты. |
Схема 2. Основные этапы исследования и внедрения лекарства в медицинскую практику.
Однако, параллельно с продажей лекарства фармацевтический концерн организует IVфазу клинических испытаний (постмаркетинговые исследования). Цель этой фазы – выявить редко встречающиеся, но потенциально опасные нежелательные эффекты лекарства. Участниками этой фазы являются все практикующие врачи, которые назначают лекарство и пациенту, которые его применяют. При обнаружении серьезных недостатков лекарство может быть отозвано концерном. Например, после того как новый фторхинолон третьего поколения грепафлоксацин успешно прошел все этапы испытаний и поступил в продажу фирма-производитель отозвала лекарство менее чем через год. В ходе постмаркетинговых исследований было обнаружено, что грепафлоксацин может быть причиной летальных аритмий.
При организации и проведении клинических испытаний должны выполняться следующие требования:
Исследование должно быть контролируемым – т.е. параллельно с группой принимающей исследуемое лекарство, должна быть набрана группа, которая получает стандартный препарат сравнения (позитивный контроль) или неактивный препарат, который внешне имитирует изучаемое лекарство (плацебо контроль). Это необходимо для того, чтобы исключить элемент самовнушения при лечении данным лекарством. В зависимости от вида контроля различают:
Простое слепое исследование: пациент не знает, что он принимает – новое лекарство или контрольный препарат (плацебо).
Двойное слепое исследование: и пациент, и врач, который выдает препараты и оценивает их эффект не знают, что получает пациент – новое лекарство или контрольный препарат. Информацией об этом обладает только руководитель исследования.
Тройное слепое исследование: ни пациент, ни врач и руководитель исследования не знают, какая группа получает лечение новым лекарство, а какая контрольными средствами. Информация об этом находится у независимого наблюдателя.
Исследование должно быть рандомизированным – т.е. однородная группа пациентов должна быть случайным образом разделена на экспериментальную и контрольную группу.
Исследование должно быть организовано с соблюдением всех этических норм и принципов, которые изложены в Хельсинской декларации.
В среднем на все исследования и разработки, необходимые для того, чтобы новый лекарственный препарат был доступен для пациентов, уходит более 12 лет и более 1 миллиарда евро.
— это рисковый бизнес. Большинство разрабатываемых соединений (около 98 %) так и не выходят на рынок. Так происходит, потому что при сравнении преимуществ и рисков (негативных побочных эффектов), обнаруживаемых в ходе разработки новых препаратов, сложно обнаружить превосходства в сравнении с уже имеющимися на рынке препаратами.
Процесс разработки нового лекарственного препарата можно представить в 10 шагах. Следующая статья описывает 1-й шаг. Предварительные исследования.
Описание процесса разработки медицинского препарата
Шаг 1: Предварительные исследования
Определение наличия «неудовлетворенной потребности». ». На этапе предварительного исследованиянаучные сотрудники в учебных заведениях (университетах) и участники отрасли (фармацевтические компании) проводят работу по изучению заболевания.
Неудовлетворенная потребность имеется тогда, когда для лечения определенного заболевания либо
- не имеется подходящих препаратов либо
- препарат имеется, но он вызывает у некоторых пациентов непереносимые , которые делают прием ими препарата невозможным.
В процессе исследований и разработки используется большое количество ресурсов и денежных средств. Бывает, что компании начинают работать над удовлетворением потребности только тогда, когда для этого есть коммерческое обоснование. Дело в том, что компаниям необходима прибыль от новых препаратов, чтобы покрыть расходы на их разработку и инвестировать средства в проекты, связанные с новыми лекарственными препаратами. Существует множество неудовлетворенных потребностей в новых препаратах, по которым в настоящее время не ведется никаких разработок. Европейскому законодательству это известно, и оно с помощью льгот и стимулов старается поощрять разработку препаратов для лечения более сложных заболеваний, например, редких и детских заболеваний.
Основные этапы разработки препаратов показаны на рисунке. Важным этапом является подача заявки на согласование препарата контрольно-надзорными органами и получение такого согласования. Его необходимо пройти до того, как препарат появляется на рынке (в продаже). Однако успешное согласование зависит не от компании-производителя.
Для каждого этапа разработки лекарственных препаратов требуется некое соглашение относительно финансовых средств (инвестиций) и людских ресурсов — это называется «инвестиционное решение». В дальнейшем необходимо изучить результаты каждого шага, прежде чем перейти к следующему. На протяжении всего процесса разработки повторяется схема «инвестиционное решение — работа — результат — инвестиционное решение» . Если результаты одного из шагов разработки оказываются неудовлетворительными, проект закрывается. В таких случаях финансовые и человеческие ресурсы используются в других проектах.
Справочная литература
- Edwards, L., Fox, A., & Stonier, P. (Eds.). (2010). Principles and practice of pharmaceutical medicine (3rd ed.). Oxford: Wiley-Blackwell.
Приложения
-
Информационный бюллетень Поиск новых препаратов
Size: 1,247,915 bytes, Format: .docx
Поиск новых препаратов. В этом информационном бюллетене описываются этапы поиска новых препаратов и процесс разработки, которые происходят до момента, когда вещество может испытываться на людях — от предварительного этапа (сбора информации о заболевании) до доклинических исследований на безопасность с использованием животных.
Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными усилиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями - Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением М3 РФ по внедрению новых лекарственных средств.
Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами - GLP (Good Laboratory Practice - Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice - Качественная
производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice - Качественная клиническая практика).
Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего исследования - IND (Investigation New Drug).
Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.
Химический синтез лекарственных веществ
- Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;
- Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул;
- Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура - фармакологическое действие».
Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Он получил название направленного синтеза лекарственных веществ. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, ^витамины.
Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарственные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.
Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты позволило получить новую группу противомикробных средств - фторхино- лонов с расширенным спектром противомикробного действия.
Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2-ги- стаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогиста- минные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистами - новых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рационального дизайна молекулы гистамина в середине 70-х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин - первый блокатор Н2-гистаминовых рецепторов.
Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов
Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества.
Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии)
Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.
Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.
Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов.
После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.
Доклинические испытания
Помимо изучения специфической активности, во время доклинических испытаний в опытах на животных полученная субстанция исследуется на острую и хроническую токсичность; исследуется также ее влияние на репродуктивную функцию; субстанция исследуется на эмбриотоксичность и тератогенность; кай- церогенность; мутагенность. Эти исследования проводятся на животных в соответствии со стандартами GLP. В ходе этих исследований определяют среднюю эффективную дозу (ЕД50 - доза, которая вызывает эффект у 50% животных) и среднюю летальную дозу (БД50 - доза, которая вызывает гибель 50% животных).
Клинические испытания
Планирование и проведение клинических испытаний проводятся клиническими фармакологами, клиницистами, специалистами по статистике. Эти испытания проводятся на основе системы международных правил GCP. В Российской
Федерации на основе правил GCP разработан и применяется стандарт отрасли «Правила проведения качественных клинических испытаний».
Правила GCP - это свод положений, в соответствии с которыми планируются и проводятся клинические испытания, а также анализируются и обобщаются их результаты. При следовании этим правилам полученные результаты действительно отражают реальность, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации. Другими словами, GCP объясняет, как получать достоверные научные данные и заботиться при этом о благополучии участников медицинских исследований.
Клинические испытания проводятся в 4 фазы.
- фаза клинических испытаний проводится с участием небольшого числа добровольцев (от 4 до 24 человек). Каждое исследование проводится в одном центре, длится от нескольких дней до нескольких недель.
- фармакодинамику и фармакокинетику одной дозы и множественных доз при разных путях введения;
- биодоступность;
- метаболизм активной субстанции;
- влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на фармакокинетику и фармако динамику активной субстанции;
- взаимодействие активной субстанции с другими лекарственными средствами.
дают первое описание его фармакокинетики и фармакодинамики у человека.
- фаза клинических испытаний предназначена для оценки эффективности активной субстанции (лекарственного вещества) у больных с профильным заболеванием, а также для выявления отрицательных побочных явлений, связанных с применением препарата. Исследования II фазы проводят под очень строгим контролем и наблюдением на больных в группе 100-200 человек.
- фаза клинических испытаний представляет собой многоцентровые расширенные исследования. Они проводятся после получения предварительных результатов, указывающих на эффективность лекарственного вещества, и их главная задача - получить дополнительные сведения по эффективности и безопасности различных лекарственных форм препарата, которые необходимы для оценки общего соотношения пользы и риска от его применения, а также для получения дополнительных сведений для составления медицинской маркировки. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Эти исследования обычно охватывают от нескольких сотен до нескольких тысяч человек (в среднем 1000- 3000). В последнее время появился термин «мегаисследования», в которых могут принимать участие свыше 10 000 пациентов. В ходе проведения III фазы определяются оптимальные дозы и схемы введения, изучаются характер наиболее частых нежелательных реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.п. Условия исследований максимально приближены к реальным условиям применения препарата. Такие исследования вначале проводятся с использованием открытого метода (open) (врач и больной знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо). Дальнейшие исследования проводятся одинарным слепым (single-blind) методом (больной не знает, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо), двойным слепым (double-blind) методом, при котором ни врач, ни
больной не знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо, и тройным слепым (triple-blind) методом, когда ни врач, ни больной, ни организаторы и статистики не знают назначенной терапии у конкретного пациента. Эту фазу рекомендуют проводить в специализированных клинических центрах.
Данные, полученные в клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором для принятия официальными инстанциями решения о его регистрации и возможности медицинского использования.
Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов
Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов является основным видом контроля качества воспроизведенных (генерических) препаратов - лекарственных препаратов, содержащих то же лекарственное вещество в той же дозе и лекарственной форме, что и оригинальный лекарственный препарат.
Два лекарственных препарата (в одной лекарственной форме) являются био- эквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества и одинаковую скорость достижения максимальной концентрации вещества в крови.
Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований. В Российской Федерации исследования биоэквивалентности регламентируются «Методическими рекомендациями по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов».
Регистрация лекарственного препарата
Полученные в ходе исследований данные оформляются в виде соответствующих документов, которые направляются в государственные организации, регистрирующие данный препарат и дающие разрешение на его медицинское применение. В Российской Федерации регистрация лекарственных препаратов производится Министерством здравоохранения РФ.
Постмаркетинговые испытания
Регистрация препарата не означает, что исследования его фармакологических свойств прекращены. Существует IV фаза клинических испытаний, которая получила название «постмаркетинговых исследований», т.е. IVфаза клинических исследований проводится после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности препарата в различных лекарственных формах и дозах, при длительном применении у различных групп пациентов, что позволяет более полно оценить стратегию применения препарата и выявить отдаленные результаты лечения. В исследованиях принимает участие большое количество пациентов, что позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные эффекты. Исследования IV фазы также направлены на оценку сравнительной эффективности и безопасности препарата. Полученные данные оформляются в виде отчета, который направляется в организацию, давшую разрешение на выпуск и применение препарата.
В том случае, если после регистрации препарата проводятся клинические испытания, целью которых является изучение новых, незарегистрированных свойств, показаний, методов применения или комбинаций лекарственных веществ, то такие клинические испытания рассматриваются, как испытания нового лекарственного препарата, т.е. считаются исследованиями ранних фаз.
Химико-фармацевтическая промышленность выпускает огромное количество лечебно-профилактических препаратов. В нашей стране зарегистрировано и занесено в Государственный реестр более 3 тыс. лекарственных средств. Однако перед фармакологами и химиками стоит задача постоянного поиска и создания новых, более эффективных лечебно-профилактических средств.
Особого успеха в деле создания новых препаратов достигли фармакология и фармацевтическая промышленность во второй половине прошлого столетия. 60-90% современных лекарственных средств не было известно еще 30 – 40 лет назад. Разработка и производство новых лекарственных средств - длительный процесс тщательных, многоэтапных фармакологических исследований и разносторонней организационной деятельности фармакологов, химиков, фармацевтов.
Создание лекарственных препаратов можно подразделить на несколько этапов:
1) составление плана поиска индивидуального вещества или суммарного препарата, который можно получить из различных источников;
2) получение веществ, которые намечены;
3) первичное исследование нового препарата на лабораторных животных. При этом изучают фармакодинамику веществ (специфическая активность, длительность эффекта, механизм и локализация действия) и фармакокинетику препарата (всасывание, распределение, превращение в организме и выведение). Определяют также побочный эффект, токсичность, канцерогенность, тератогенность и иммуногенность, эффективность веществ при патологических состояниях;
4) более детальное исследование отобранных веществ и сравнение их с известными лекарственными препаратами;
5) передача перспективных лекарственных препаратов в фармакологический комитет, состоящий из экспертов различных специальностей;
6) клиническое испытании новых лекарственных средств. От врачей в это время требуется творческий, строго научный подход в определении дозировок, схемы применения, установлении показаний, противопоказаний и побочных явлений;
7) вторичное представление результатов клинических испытаний в фармакологический комитет. При положительном решении лекарственное вещество получает «запись о рождении», ему присваивается фармацевтическое название и выдается рекомендация для промышленного производства;
8) разработка технологии промышленного производства препаратов.
К источникам получения лекарственных средств можно отнести:
· - минеральные вещества;
· - сырье растительного и животного происхождения;
· - синтетические соединения;
· - продукты жизнедеятельности микроорганизмов и грибов.
В настоящее время поиск лекарственных веществ ведется по следующим направлениям:
· - химический синтез препаратов;
· - получение препаратов из лекарственного сырья;
· - биосинтез лекарственных веществ - продуктов жизнедеятельности микроорганизмов и грибов;
· - генетическая инженерия лекарственных средств.
Химический синтез препаратов подразделяется на два направления:
· направленный синтез;
· эмпирический путь.
Направленный синтез может осуществляться путем воспроизведения биогенных веществ, синтезируемых живыми организмами. Таким путем были получены адреналин, норадреналин, окситоцин и др. К направленному синтезу относится поиск антиметаболитов - антагонистов естественных метаболитов. Например, антиметаболиты парааминобензойной кислоты, необходимой для роста и развития микроорганизмов, - сульфаниламидные препараты. Создание новых лекарственных веществ может осуществляться путем химической модификации молекул соединений с известной биологической активностью. Этим путем синтезированы многие более эффективные сульфаниламидные препараты. Определенный интерес представляет путь создания новых лекарственных средств, основанный на изучении химических превращений лекарств в организме и их продуктов метаболизма, а также механизмов химических превращений веществ. Например, в процессе биотрансформации имизина в организме образуется диметилимипрамин, обладающий более высокой активностью. Получение новых препаратов возможно и путем сочетания структур двух и более известных соединений с требуемыми свойствами.
Определенное значение в создании новых препаратов имеет и эмпирический путь. В результате случайных находок был открыт ряд препаратов. Около 40 лет назад косметические фирмы стали выпускать крем для бритья с добавлением веществ, которые раздражали мышечные волокна, поднимающие волосы (ощетинившуюся бороду легче брить). Случайно один пытливый парикмахер обратил внимание на то, что у его клиентов, болевших гипертонической болезнью, после применения нового крема кровяное давление уменьшается. Клофелин, который входил в состав крема, в настоящее время широко применяют для снижения артериального давления. Случайно открыто слабительное средство фенолфталеин и антидиабетический препарат будамид.
В основном эмпирический путь открытия новых препаратов осуществляется путем скрининга (от англ. to screen - просеивать). Этот путь основан на испытании многих химических соединений для выявления нового эффективного препарата. Это - малоэффективный и трудоемкий путь поиска лекарственных веществ. В среднем на 5-10 тыс. исследованных соединений приходится один оригинальный препарат. Стоимость одного препарата, получаемого этим путем, составляет около 7 млн долл.
Биотехнология - одно из будущих направлений получения лекарственных средств из сырья растительного и животного происхождения и микроорганизмов.
Перспективным направлением для фармакологии в создании новых лекарственных средств является использование достижений генетической инженерии. Так, манипуляции с генами позволили создать бактерии, продуцирующие инсулин, гормон роста человека, интерферон. Эти препараты в сотни раз дешевле своих природных аналогов, и их часто удается получить в более очищенном виде. А если учесть, что ряд активных веществ белкового происхождения присутствует в организме человека и животных в мизерных количествах и даже для их исследования приходится перерабатывать килограммы биоматериала, то перспективы этого направления в фармакологии становятся ясны. На основе генно-инженерных методов получены белки, регулирующие иммунный ответ; белки, являющиеся основой зубной эмали; белки с выраженным противовоспалительным действием; белки, стимулирующие рост и развитие кровеносных сосудов.
В ряде стран уже начали применять генно-инженерный активизатор плазминогена, позволяющий быстро и эффективно растворить тромбы в кровеносных сосудах. Все шире используется генно-инженерный фактор некроза опухолей - эффективное противораковое средство.
Технические стандарты на производство лекарственного средства и его форм, методы контроля их качества утверждает Фармакопейный комитет России. Только с его одобрения лекарственный препарат выпускается для широкого медицинского или ветеринарного применения.