Гидроксиэтилкрахмалы. Классификация и основные свойства

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Раствор для инфузий 6 % 250 мл, 500 мл и 10 % 500мл

Состав

1000 мл инфузионного раствора содержат

активное вещество - гидроксиэтилкрахмал 200/0.5 60.0 г и 100.0 г

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Описание

Бесцветная прозрачная или слегка желтоватая жидкость

Фармакотерапевтическая группа

Плазмозамещающие и перфузионные растворы. Препараты плазмы крови и плазмозамещающие препараты. Гидроксиэтилкрахмал.

Код АТХ В05АА07

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Гидроксиэтилкрахмалы различаются по своему замещению и молекулярной массе. В зависимости от скорости введения и вида инфузии (в целях достижения нормо- или гиперволемии) начальное время полувыведения из сыворотки составляет около 5-7 часов. После однократной дозы, составляющей 500 мл, приблизительно 50 % введенного препарата обнаруживают в моче в течение 24 часов. Небольшое количество накапливается в ретикуло-эндотелиальной системе (без проявления токсического действия на печень, легкие, селезенку и лимфатические узлы), где расщепляется амилазой с образованием активных олигосахаридов. 10 % продолжает циркулировать в сыворотке крови. Клиренс для ГЭК с молекулярной массой 200 кДа - 7.33 мл/мин. После в/в введения выводится почками (за 24 ч - около 70 % введенной дозы пентакрахмала) и с желчью. Пентакрахмал - препарат ГЭК со средней молекулярной массой 130 и 200 кДа и степенью замещения около 0.4 (130/0.4) и 0.5 (200/0.5) соответственно.

Фармакодинамика

ГЭК-200 АФ является коллоидным плазмозаменителем, содержащим 6 % или 10 % гидроксиэтилкрахмал (ГЭК) в изотоническом физиологическом растворе (0,9 % натрия хлорида) со средней молекулярной массой 200 000 дальтон и степенью молекулярного замещения 0,45-0,55. ГЭК-200 АФ является изоонкотическим раствором и способствует увеличению объема плазмы эквивалентно объему инфузии. Продолжительность эффекта увеличения объема плазмы зависит в первую очередь от величины молекулярного замещения и в меньшей степени - от средней молекулярной массы. Вследствие внутреннего гидролиза полимеров ГЭК постоянно образуются более мелкие молекулы, которые в свою очередь, онкотически активны, прежде чем они выделяются через почки. При инфузии препарата уменьшается гематокритное число и вязкость плазмы. При вливании препарата пациентам с гиповолемией происходит нормализация объема циркулирующей крови и улучшаются гемодинамическая и сердечная функции. Объем крови поддерживается, по меньшей мере, в течение 6 часов.

Показания к применению

Лечение гиповолемии, вызванной острой кровопотерей, когда альтернативные инфузионные растворы, известные как кристаллоидные растворы недостаточно эффективны. Чтобы минимизировать потенциальный риск у этих пациентов ГЭК не должен использоваться более 24 часов, после применения ГЭК необходимо контролировать функцию почек.

Способ применения и дозы

Первые 10-20 мл нужно вводить медленно и при строгом контроле состояния пациента (из-за возможных анафилактоидных реакций). Суточная доза и скорость вливания зависят от масштабов кровопотери и параметров гемодинамики. У пациентов, не входящих в группу риска по сердечно-сосудистой или легочной системам, значение гематокрита, равное 30 %, считается предельно допустимым для применения коллоидных кровезаменителей.

Необходимо избегать чрезмерной нагрузки на систему кровообращения, которая может иметь место при слишком высокой скорости введения или слишком большой дозе препарата.

ГЭК должен использоваться в самой низкой эффективной дозе в короткий промежуток времени. Лечение должно проводиться под непрерывным гемодинамическим контролем так, чтобы инфузия была остановлена как только соответствующая гемодинамическая цель будет достигнута

Максимальная суточная доза: 6 % ГЭК 50 мл/кг/сутки;

10 % ГЭК: 30 мл/кг/сутки.

Максимальная скорость инфузии:

20 мл/кг массы тела в час (= 1500 мл/75 кг массы тела в час) (= 1,2 г ГЭК/кг массы тела в час)

Во время лечения ГЭК-200 АФ необходимо следить за тем, чтобы пациент получал достаточное количество жидкости.

Побочные действия

Очень часто ³ 1/10

Снижение гематокрита и плазменной концентрации белка из-за разжижения крови

Повышение активности сывороточной амилазы

Часто (зависят от введенной дозы) ³ от 1/100 до < 1/10

Относительно высокие дозы гидроксиэтилкрахмала приводят к разжижению концентрации факторов свертывания и, таким образом, могут повлиять на свертываемость крови. Может увеличиться время кровотечения.

Однако на функцию тромбоцитов воздействие не оказывается, и клинически значимого кровотечения не наступает.

Иногда ³ от 1/1000 до < 1/100

Длительное применение гидроксиэтилкрахмала может вызвать упорный зуд, который может возникнуть по окончании лечения, продолжаться в течение нескольких месяцев и вызывать очень неприятные ощущения.

Редко ³ от 1/10000 до < 1/1000

Боли в области почек. В таких случаях необходимо прекратить инфузию, обеспечить достаточное поступление жидкости в организм и тщательно контролировать показатели креатинина в сыворотке.

Слишком быстрое введение препарата может привести к острой нагрузке системы кровообращения объемом жидкости

Очень редко < 1/10000

Анафилактические реакции различной выраженности. Подробную информацию см. ниже в разделе «Особые указания».

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к крахмалу)

Внутричерепная гипертензия

Внутричерепное кровоизлияние

Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность

Отек легких, в том числе кардиогенный

Гипергидратация

Гиперволемия

Дегидратация (при необходимости коррекции электролитного обмена)

Выраженные нарушения свертывающей системы крови (в том числе тяжелый геморрагический диатез, гипокоагуляция), не применять препараты ГЭК у пациентов с тяжёлой коагулопатией

Гемодиализ

Гиперхлоремия

Гипернатриемия

Гипокалиемия

Детский и подростковый возраст до 18 лет

Беременность, 1-й триместр

Не применять растворы гидроксиэтилкрахмала у пациентов с критическими состояниями, включая сепсис, ожоги и пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии

Не применять растворы гидроксиэтилкрахмала у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени

Не применять растворы гидроксиэтилкрахмала у пациентов с нарушениями функции почек

С осторожностью

Период лактации; компенсированная хроническая сердечная недостаточность, хронические заболевания печени, болезнь Виллебранда, геморрагический диатез, гипофибриногенемия.

Лекарственные взаимодействия

Препарат может оказывать влияние на показатели клинических и биохимических анализов (глюкоза, белок, СОЭ, биуретовая проба, жирные кислоты, холестерин, сорбит-дигидрогеназа, удельный вес мочи).

При смешивании с инфузионными растворами, концентратами для приготовления инфузионных растворов, инъекционными растворами и порошками для инъекционных целей или сухими веществами для приготовления инъекционных растворов нужно каждый раз тщательно (хотя бы визуально) проверять совместимость (смешиваемость) препаратов (тем не менее, возможна невидимая глазу химическая или терапевтическая несовместимость).

При одновременном применении с антибиотиками-аминогликозидами гидроэтилкрахмал может усиливать их нефротоксичность.

Особые указания

В связи с возможностью развития аллергических реакций введение первых 10-20 мл раствора осуществляется медленно (капельно), внимательно контролируя состояние пациента.

Особую осторожность рекомендуется проявлять в отношении пациентов с сердечной недостаточностью, хроническими заболеваниями печени, нарушениями свёртываемости крови и пожилых. При применении 10 % ГЭК (гиперонкотический раствор) рекомендуется вначале провести восполнение жидкости (кристаллоидными растворами) для компенсации дефицита экстраваскулярной жидкости в результате переноса жидкости из интерстициального пространства внутрь сосуда. Учитывая результаты проведенных исследований, при недостатке фибриногена в организме рекомендуется проявлять осторожность.

Лечение следует проводить под контролем ОЦК, содержания электролитов, лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, показателей свертывания крови, функции почек. В начале терапии требуется проводить контроль содержания креатинина в сыворотке крови.

Введение высоких доз препарата приводит к снижению гематокрита, концентрации гемоглобина и белка плазмы. Значения гемоглобина ниже 10 % и гематокрита ниже 27 % считаются критическими. Начиная с показателей общего белка менее 5 г/дл, показано введение альбумина. При кровопотере свыше 20-25 % ОЦК показано дополнительное введение эритроцитарной массы.

При шоковых состояниях, обусловленных преимущественной потерей воды и электролитов (рвота, диарея), после начального лечения препаратом дальнейшее лечение следует проводить с помощью сбалансированного раствора электролитов.

Во время лечения необходимо обеспечить достаточное поступление жидкости в организм. Если у пациента имеется серьёзное обезвоживание, рекомендуется вначале ввести в/в электролитные растворы.

При возникновении анафилактоидных реакций введение препарата должно быть прекращено. Больного необходимо перевести в положение «лежа» с приподнятыми выше уровня головы нижними конечностями, освободить дыхательные пути; внутривенно ввести эпинефрин. Предварительно разбавив 1 мл раствора (1:1 тыс.) до 10 мл - сначала необходимо медленно ввести 1 мл полученного раствора (0,1 мг), контролируя при этом пульс и артериальное давление. Введение эпинефрина можно повторить. Затем внутривенно назначают 5 % раствор человеческого альбумина (для восполнения ОЦК), глюкокортикостероидные препараты (250-1000 мг преднизолона), антигистаминные лекарственные средства.

Пациенты должны находиться под непрерывным медицинским наблюдением, дополнительные терапевтические меры должны приниматься в зависимости от состояния пациентов.

При лечении пациентов, группа крови которых не установлена, необходимо иметь в виду, что введение больших объемов ГЭК-200 АФ может затруднить трактовку результатов реакции агглютинации при определении группы крови.

После введения препарата заметно возрастает активность амилазы в крови, которая возвращается к норме через 3-5 дней (может затруднять лабораторную диагностику панкреатита, не влияя на клиническую картину).

Описывается взаимосвязь между величиной дозы и частотой появления зуда при отоневрологических заболеваниях, таких как резкое нейросенсорное нарушение слуха, шум в ушах и звуковая травма. Поэтому в таких случаях рекомендуется снизить дозу до максимум 500 мл/сутки. Тем самым можно снизить частоту появления зуда.

При электорофорезе мочи с применением ацетилцеллюлозы ГЭК вызывает появление парапротеиноподобного артефакта. Поэтому во время терапии гидроксиэтилкрахмалом или спустя несколько дней после ее окончания необходимо использовать альтернативные методы для выяснения вопроса о парапротеинурии (например, иммунологическая фиксация).

В первую очередь использовать кристаллоидные растворы, а растворы ГЭК следует применять, когда не удается стабилизировать состояние пациента, и когда предполагаемая польза от их применения превышает риск;

Продолжать контролировать функцию почек у всех пациентов, которым вводились растворы ГЭК, на протяжении 90 дней после окончания введения;

Прекращать введение растворов гидроксиэтилкрахмала при возникновении первых признаков ухудшения функции почек;

Прекращать введение растворов ГЭК при возникновении первых признаков развития коагулопатии; в случае повторного применения ГЭК должны быть тщательно проверены показатели свёртываемости крови;

Обращать внимание на повышение риска развития кровотечений у пациентов, подвергающихся операции на открытом сердце при проведении аорто-коронарного шунтирования.

Недостаточно данных по безопасности применения ГЭК у пациентов, подвергнувшихся хирургическим процедурам и у пациентов с травмой. Ожидаемая выгода от применения ГЭК должна быть тщательно взвешена, необходимо рассмотреть доступные варианты лечения. Будут проведены дополнительные исследования относительно применения ГЭК у пациентов с травмой и в элективной хирургии.

Беременность и период лактации

В 2-м и 3-м триместрах беременности препарат можно применять только по жизненным показаниям.

При применении этого препарата во время беременности необходимо со всей серьезностью учитывать риск анафилактических реакций и, вследствие этого - риск поражения головного мозга плода.

Опыт применения препарата в период лактации отсутствует. Поэтому при назначении препарата кормящим грудью женщинам следует соблюдать осторожность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами

Не выявлены.

Передозировка

Возможные симптомы: перегрузка системы кровообращения объемом жидкости, не исключается тенденция к кровотечению.

Лечение: необходимо немедленно прекратить инфузию и назначить диуретики.

При быстром введении в больших объемах можно спровоцировать развитие острой левожелудочковой недостаточности и отека легких.

В случае появления жалоб на чувство стеснения в груди, затруднения дыхания, боли в пояснице, а также при возникновении озноба, цианоза, нарушении кровообращения и дыхания необходимо прекратить введение препарата и провести соответствующую симптоматическую терапию.

Форма выпуска и упаковка

6 % по 250 мл или 500 мл, 10 % по 500 мл разливают в полипропиленовые контейнеры с одним или двумя портами. Контейнеры упаковывают в коробку из картона вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках в количестве, равном количеству контейнеров.

Для цитирования: Сельчук В.Ю., Никулин М.П., Чистяков С.С. Плазмозамещающие препараты на основе гидрооксиэтилкрахмалов и их клиническое применение // РМЖ. 2006. №14. С. 1023

Плазмозамещающие растворы представляют собой группу необходимых в повседневной практике врача препаратов, предназначенных для проведения инфузионной терапии при различных патологических состояниях.

Определение «плазмозаменители» указывает на то, что эти препараты могут эффективно восполнять функции крови:
1) поддержание необходимого уровня артериального давления, нарушенного в результате кровопотери различного происхождения;
2) восстановление осмотического и электролитного равновесия;
3) освобождение организма от токсинов;
4) транспорт необходимых нутриентов.
Высокий уровень инфицирования населения вирусами гепатитов, иммунодефицита человека (ВИЧ) диктует необходимость использования синтетических плазмозамещающих растворов, которые обладали бы следующими достоинствами:
отсутствием необходимости определения группы крови и резус фактора
возможностью многократного применения за счет низкого содержания аллергенов
низким числом побочных осложнений
исключали бы возможность передачи инфекционных осложнений
высокой эффективностью
простотой и удобством использования, а также были доступными по цене.
В связи с этим, начиная с 1962 года, начался поиск и синтез препаратов с вышеперечисленными достоинствами. Основными требованиями, кроме вышеперечисленных, были:
– быстрота возмещения потерь объема циркулирующей крови;
– восстановление гемодинамического равновесия;
– достаточный плато–эффект;
– улучшение реологии крови;
– улучшение газотранспортной функции;
– восстановление тканевого обмена и функционирования органов;
– быстрота гидролиза и отсутствие кумуляции;
– минимальное воздействие на иммунную систему.
В 1962 году Thompson, Britton и Walton начали исследовать в качестве синтетических, коллоидных плазмоэкспандеров растворы гидрооксиэтилированного крахмала (ГЭК), к которым относятся широко применяемые в хирургической и онкологической практике препараты Рефортан и Стабизол фармацевтической компании «Берлин Хеми» .
ГЭК является высокомолекулярным природным полисахаридом, получаемым из амилопектинового крахмала и состоящим из остатков глюкозы.
Сырьем для производства ГЭК служит крахмал, получаемый из клубней картофеля, различных сортов кукурузы, пшеницы и риса. Наиболее часто в качестве сырья используют амилопектин, содержащийся в крахмале картофеля (75–80%), а также в крахмале кукурузы восковой спелости (свыше 95%).
Наиболее часто глюкозные остатки в амилопектине связаны между собой линейными альфа–1,4–гликозидными связями, однако примерно 4–5% связей представлены разветвленными альфа–1,6–гликозидными связями. Именно эти связи способствуют образованию высокоразветвленной и квази–глобулярной структуры крахмала.
Необходимо отметить, что молекула крахмала подвергается быстрому гидролитическому расщеплению сывороточной амилазой, поэтому длительность пребывания нативной молекулы крахмала составляет около 10 минут.
Если нативную молекулу крахмала подвергнуть гидроксиэтилированию, то ферментативное расщепление будет происходить медленнее, а способность удерживать воду и повышать коллоидно–осмотическое давление резко возрастет. Гидроксиэтилирование сводится к тому, что под влиянием этиленоксида свободные гидроксильные группы безводных остатков глюкозы замещаются гидроксиэтиловыми группами.
Схема получения ГЭК включает частичный кислотный или реже ферментативный гидролиз нативной молекулы крахмала, имеющей молекулярную массу от 10 до 700 млн. Da, до заданных параметров размера молекулы. Далее в щелочной среде с помощью окиси этилена осуществляют включение гидроксиэтиловых групп в молекулу вещества с тем, чтобы получить молярное замещение. После проводят нейтрализацию, очистку, фракционирование для удаления нежелательных примесей и слишком мелких или слишком крупных молекул. Полученная субстанция используется для производства ГЭК 3, 6 и 10% с добавлением поваренной соли в физиологической концентрации для поддержания изотонии. Иногда при производстве полученную субстанцию не подвергают сушке, чтобы исключить повреждение чувствительных к нагреванию молекул крахмала, а доводят концентрацию до 6 или 10%.
Таким образом, препараты ГЭК – это смесь полимерных молекул с различной длиной цепи. Поэтому молекулярно–массовая характеристика препарата ГЭК определяется его средней молекулярной массой и особенностями молекулярно–массового распределения по фракциям его частиц.
Фракционирование позволяет изготовить растворы ГЭК, которые будут содержать преимущественно высоко–, средне– или низкомолекулярные субстанции, например:
– высокомолекулярный раствор ГЭК 450/0,7,
– среднемолекулярный раствор ГЭК 200/0,5,
– низкомолекулярный раствор ГЭК 130/0,42.
Однако действие препарата определяется не только молекулярной массой ГЭК, но и степенью замещения, т.е. если в цепи из 10 остатков глюкозы 5 остатков глюкозы содержат гидроксиэтиловые группы, то степень замещения составляет 0,5. Поэтому если раствор ГЭК имеет маркировку 200/0,5, это означает, что: 1) средняя молекулярная масса 200000 Da; 2) степень замещения 0,5.
После того, как было обследовано множество вариантов растворов ГЭК, были выделены три основные фармакологические группы:
1. «Hetastarch» – препараты с высокой молекулярной массой (450000–480000 Da и степенью замещения 0,6–0,8).
2. «Pentastarch» – препараты со средней молекулярной массой (около 200000 Д и степенью замещения 0,5).
3. «Tetrastarch» – препараты с низкой молекулярной массой 130000 Д и степенью замещения 0,42.
Фармакологические свойства указанных препаратов существенно различаются.
Следующим важным аспектом, определяющим характер действия препарата, является локализация замещения. Замещение происходит на атомах углерода С2, С6 и частично – С3. Наиболее часто замещение происходит в позиции С2. Доказано, что замещение в С2 в наибольшей степени тормозит гидролиз эндогенной альфа–1,4–амилазой. Замещение в позиции С6 менее эффективно. Поэтому растворы ГЭК дополнительно квалифицируются и по особенности замещения в позиции С2 и С6: больше 8 – высокое соотношение; меньше 8 – низкое соотношение.
Препараты ГЭК с высоким соотношением метаболизируются в организме быстрее, чем препараты с низким соотношением.
Таким образом, препараты ГЭК имеют следующую маркировку, которая обозначает их фармакологические свойства, например:
ГЭК 200/0,5/5, где
ГЭК – гидроксиэтилкрахмал
200000 – средняя молекулярная масса
0,5 – степень замещения
5 – соотношение замещений в позиции С2 и С6
Для проведения гемодилюционной терапии, направленной на улучшение микроциркуляции при инсультах головного мозга, при окклюзионных заболеваниях периферических артерий, при нарушении кровоснабжения органов зрения и слуха и др., лучше использовать препараты ГЭК «Pentastarch».
При сопоставлении с декстранами выявляются особенности и преимущества коллоидных растворов на основе ГЭК. Препараты ГЭК имеют низкую частоту побочных реакций. Низкий риск обусловлен структурным сходством молекул ГЭК с гликогеном. Показано, что растворы ГЭК значительно реже, чем декстраны, вызывают аллергические реакции. Также не установлено проявление реакции антиген–антитело, характерной для растворов декстрана. Известно, что риск побочных осложнений растворов ГЭК (200/0,5) – около – 0,0019%. Важно, что растворы ГЭК 200/0,5 в меньшей степени влияют на иммунные реакции.
По выраженности и длительности объемзамещающего эффекта препараты ГЭК можно распределить в следующем порядке:
По выраженности:
1. 6% ГЭК 200/0,5 – 100%
2. 6% Декстран 70 – 145%
3. 6% ГЭК 450/0,7 – 145%
4. 10% ГЭК 200/0,5 – 145%
5. 10% Декстран 40 – 170%
По длительности:
1. 6% Декстран 70 – 2–3 часа
2. 6 и 10% ГЭК 200/0,5 – 5–6 часов (Рефортан)
3. 6% ГЭК 450/0,7 – 6–8 часов (Стабизол)
Необходимо отметить, что растворы ГЭК (Рефортан, Стабизол) имеют и другие положительные свойства:
1. Предотвращение развития синдрома повышенной проницаемости капилляров.
2. Снижение количества циркулирующих адгезивных молекул.
3. Отсутствие влияния на экспрессию поверхностных антигенов иммунокомпетентных клеток.
4. Активация системы комплемента.
Предотвращение развития синдрома повышенной проницаемости капилляров (СППК). ГЭК (Рефортан, Стабизол и др.) оказывают положительные действие при синдроме повышенной проницаемости капилляров, развивающемся при сепсисе, тяжелых травмах, ожогах, РДСВ (рис. 1, 2).
Снижение количества циркулирующих адгезивных молекул. При ССВО происходит экспрессия дополнительных эндотелиальных адгезивных молекул, способных вызывать вторичные повреждения тканей. Адгезивные молекулы могут связываться с нейтрофилами, эндотелиоцитами или свободно циркулировать с кровью. Растворы ГЭК (Рефортан, Стабизол) снижают количество циркулирующих адгезивных молекул.
Отсутствие влияния на экспрессию поверхностных антигенов иммунокомпетентных клеток. Препараты ГЭК не оказывают заметного влияния на экспрессию поверхностных антигенов иммунокомпетентных клеток.
Активация системы комплемента. Активированная система комплемента (9 сывороточных белков, проявляющих ферментативную активность и выполняющих специфические защитные функции) связана с генерализованными воспалительными реакциями и вовлечена в патологические процессы, приводящие к послеоперационной полиорганной недостаточности.
Доказано, что декстраны значительно усиливают феномен активации системы комплемента. В результате активная система комплемента стимулирует секрецию гистамина тучными клетками, а также активирует лизис клеток организма и подавляет процессы свертывания крови и фагоцитоза. В дополнение, активированная система комплемента снижает артериальное давление, возникает тахикардия и сокращение гладкой мускулатуры бронхов.
Растворы ГЭК не вызывают дополнительной активации системы комплемента.
Кроме того, декстраны оказывают:
– прямой токсический эффект на тубулярные клетки;
– влияние на снижение перфузионного давления, в сочетании с высокой концентарцией их в плазме;
– воздействие на онкотическое давление внутри почечных капилляров при значительном снижении уровня клубочковой фильтрации;
– прямой токсический эффект на легочной эпителий.
Препараты ГЭК 200/0,5 – инфузионные коллоидные плазмозамещающие препараты для профилактики и лечения гиповолемии и шока, возникающих при хирургических вмешательствах, травмах, ожогах, сепсисе, терапевтической гемодилюции.
Терапевтическая эффективность препаратов ГЭК выражается в объемзамещающем действии, которая определяется способностью ГЭК связывать воду и удерживать ее в циркулирующей жидкости достаточно длительное время. Способность связывания воды для 1 грамма препарата ГЭК 200/0,5 составляет 12–14 мл. Это означает, что 100 г этого препарата (в 1 л 10% раствора) способно удержать в сосудистом русле дополнительно 1200–1400 мл воды, т.е. 120–140% от введенного объема. 60 г ГЭК (в 1 л 6% раствора) могут связать около 800–1000 мл воды, т.е. 80–100% введенного объема.
Составляющие основу ГЭК 200/0,5 субстанции расщепляются в сосудистом русле амилазой сыворотки и выводятся почками. Крупные молекулы могут накапливаться в клетках ретикуло–эндотелиальной системы. Токсическое поражение паренхиматозных органов отсутствует.
Внутривенное введение рассматриваемых растворов ГЭК 200/0,5 вызывает эффект гемодилюции, сопровождающийся снижением показателей гематокрита, снижением процентного содержания эритроцитов и снижением показателей агрегации эритроцитов. Одновременно уменьшается вязкость не только крови, но и плазмы. В результате улучшаются показатели реологии крови, восстанавливается микроциркуляция, уменьшается склонность к тромбообразованию, увеличивается сердечный выброс (рис. 3), повышается артериальное давление, центральное венозное давление и достоверно возрастают доставка и потребление кислорода тканями.
Таким образом, ГЭК 10% 200/0,5 рекомендуется для лечения гиповолемических состояний, при низком КОД (менее 20 мм рт.ст.), а также для возмещения объема циркулирующей жидкости и для гемодилюции; ГЭК 6% 200/0,5 – для возмещения объема циркулирующей жидкости при КОД ниже 26 мм рт.ст.
Фармакологическая и клиническая эффективность препаратов ГЭК 200/0,5 практически сопоставима по клинической эффективности с 5% раствором альбумина.
Применение препаратов ГЭК 200/0,5 обоснованно способствует снижению потребности в донорской крови, плазме и растворе альбумина, что позволяет уменьшить возможный риск инфицирования вирусами гепатита и ВИЧ.
Кроме того, доказано, что использование препаратов ГЭК 200/0,5 способствует снижению сроков лечения и расходов на инфузионную терапию.
Противопоказания при использовании растворов ГЭК 200/0,5:
гипергидратация, гиперволемия
декомпенсированная сердечная недостаточность
поражение почек с олигоурией и анурией
почечная недостаточность
выраженные нарушения системы гемостаза
выраженная тромбоцитопения
недостаток фибириногена
индивидуальная сенсибилизированность к крахмалу.
Побочные эффекты при использовании ГЭК 200/0,5:
1) переразведение крови с увеличением длительности кровотечения;
2) возникновение кожного зуда при длительном введении в высоких дозах;
3) в редких случаях анафилактические реакции;
4) накопление a–амилазы в сыворотке, без развития панкреатита.
Применение препаратов ГЭК у больных сахарным диабетом. В опытах in vitro, а также у двух групп с нормоволемией применение препаратов ГЭК не вызывало повышения уровня глюкозы. Выявлено, что использование ГЭК 200/0,5 при этой патологии, для гемодилюции эффективно при атеросклерозе периферических артерий и острой ишемии головного мозга. Гемодилюция у больных сахарным диабетом при применении ГЭК 200/0,5 улучшает следующие показатели: сердечный выброс, давление перфузии, снижает гематокритное число, вязкость плазмы, агрегацию тромбоцитов. В результате улучшается перфузия ишемических органов и тканей, возрастает доставка к ним кислорода и питательных веществ, что способствует улучшению функционального статуса.
Использование ГЭК при панкреонекрозе. Учитывая изменение активности сывороточной амилазы у больных с панкреонекрозом, введение ГЭК 200/0,5 должно быть ограниченным, а использование «Hetastarch» нецелесообразным.
ГЭК в инфузионной терапии черепно–мозговой травмы. Применение ГЭК позволяет стабилизировать объем циркулирующей крови, увеличить давление церебральной перфузии и провести профилактику вторичных ишемических поражений, однако наиболее оправдано применение ГЭК 200/0,5 у этой категории больных, на этапе оказания первой медицинской помощи.
Применение ГЭК в сердечно–сосудистой хирургии. Наиболее часто при хирургических вмешательствах на сердце ГЭК 200/0,5 применяют как до начала экстракорпорального кровообращения, так в процессе и после эсктракорпорального кровообращения.
Применение ГЭК при плазмозамещающей терапии в неотложной медицине. Проведение инфузионной терапии на догоспитальном этапе имеет ряд важных особенностей, которые необходимо учитывать при выборе плазмозаменителя:
1 – быстрое наступление волемического эффекта;
2 – продолжительность действия в течение 3–4 часов;
3 – возможность безопасного введения больших количеств раствора на фоне продолжающегося кровотечения;
4 – отсутствие неблагоприятного воздействия на функцию паренхиматозных органов;
5 – отсутствие необходимости определения группы–крови и резус фактора;
6 – пластиковая упаковка;
7 – невысокая цена.
Активное внедрение в практику современных плазмозаменителей является обязательным условием для качественного и рационального подхода к проведению инфузионно–трансфузионной терапии на догоспитальном этапе.
В связи с этим необходимо отметить, что применение декстранов для коррекции гиповолемии на догоспитальном этапе должно быть резко снижено вследствие их побочных эффектов.
Поэтому на сегодняшний день наиболее часто для коррекции гиповолемии на догоспитальном этапе применяют искусственные коллоиды, например, ГЭК 200/0.5. Применение коллоидов (например, ГЭК 200/0,5) в комплексной терапии острой кровопотери (по Reisigl, 1994) представлено в таблице 1.
Выводы
1. Препараты на основе гидрооксиэтилкрахмалов, природные по своей структуре, являются высокоэффективными плазмозамещающими растворами.
2. Различные молекулярная масса и пространственная форма молекулы (изомеризация) ГЭК влияют на клинические проявления плазмозаменителей и диктуют необходимость избирательного применения.
3. Препарат ГЭК 200/0,5 наиболее выгодно сочетает в себе преимущества плазмозаменителя с минимальными побочными эффектами и возможностью безопасного применения при неотложных состояниях в работе практического врача.

Литература
1. Барышев Б.А. «Современные кровезаменители», методические рекомендации // Сп.б., 2006 год.
2. Жданов Г.Г. «Основы инфузионной терапии и гемотрансфузии», монография // Москва 2002 год.
3. Молчанов И.В. «Растворы ГЭК современные и эффективные плазмозамещающие средства инфузионной терапии», монография // Москва 1998 год.
4. Lacy J.H. et al., «Use of plasma volume expanders in myocardial revascularisation», Drugs, v. 44. p–720–727, 1992
5. Treib J. et al., «Coagulation disorders caused by hydroxuethyl starch», J.Thromb.Haemost., v. 78, p. 974–983, 1997

Петриков С.С., Крылов В.В., Титова Ю.В.

Научно - исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского

Основными задачами инфузионной терапии являются обеспечение системной циркуляции и восстановление тканевой перфузии (1, 6). Для решения этих задач используют различные кристаллоидные и коллоидные растворы (1). Гидроксиэтилкрахмалы (ГЭК) являются наиболее часто используемыми коллоидными плазмозаменителями, основной функцией которых является возмещение внутрисосудистого объема жидкости (3, 6). Главной целью при разработке растворов ГЭК является синтез вещества, способного значительно повышать онкотическое давление плазмы и стабилизировать гемодинамику, но, в то же время, вызывать минимальное количество побочных реакций (6).

В сентябре 2007 года вышел номер журнала "Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine", практически полностью посвященный обсуждению свойств ГЭК и их влиянию на микроциркуляцию, тканевую оксигенацию, гемостаз и функцию почек. В журнале представлены статьи наиболее авторитетных европейских исследователей: K. Sommermeyer, C. Jungheinrich, K. Yuruk, S. Kozek-Langenecker, Ph. Van der Linden, L. Jacob, J. Boldt.

В настоящем обзоре мы постарались обобщить наиболее интересные данные, представленные в этом номере журнала, которые по нашему мнению будут интересны широкому кругу практикующих врачей анестезиологов-реаниматологов.

Растворы ГЭК были созданы около 30 лет назад как альтернатива традиционным для того времени плазмозамещающим растворам (альбумину и декстранам). В настоящее время ГЭК широко используют для профилактики и лечения гиповолемии в хирургии, травматологии, комбустиологии и интенсивной терапии. Препараты ГЭК представляют собой синтетические коллоиды, которые производят из модифицированных натуральных полисахаридов, обладающих плазмозамещающими свойствами (1, 6, 7). Крахмалы натурального происхождения не могут использоваться в качестве плазмозамещающих растворов в связи с тем, что структуры органического происхождения быстро разрушаются под действием амилазы, циркулирующей в плазме крови. Замещенные гидроксиэтиловые группы в молекуле ГЭК обеспечивают замедление гидролиза и, соответственно, метаболическую деградацию и элиминацию препаратов из кровотока (7).

Физико-химические свойства гидроксиэтилкрахмалов

ГЭК представляют собой последнее поколение коллоидных препаратов. Физико-химические свойства, метаболизм и экскреция ГЭК зависят от размера молекул, но в большей степени от свойств, приобретенных в результате гидроксиэтилирования крахмала (3, 7). Гидроксиэтилирование - это присоединение гидроксиэтиловых групп к молекулам глюкозы. Гидроксиэтилирование происходит у определенных атомов углерода - в положении С2 или С6, в меньшей степени в положении С3 (3, 7).

Основными характеристиками ГЭК, определяющими их физико-химические свойства, являются молекулярный вес, молярное замещение и отношение С2/С6 (3, 5). Молярное замещение определяют как отношение количества гидроксиэтиловых групп к общему количеству молекул глюкозы. Отношение С2/С6 указывает локализацию гидроксиэтиловых групп у определенных атомов углерода в кольце молекулы глюкозы. Чем выше отношение С2/С6, тем медленнее распад ГЭК (3, 7).

Растворы ГЭК являются полидисперсными, т.е. состоящими из молекул различного размера. После попадания в кровоток, молекулы ГЭК, которые проникают через почечный барьер (45 - 60кД), быстро элиминируются из организма. Более крупные молекулы подвергаются ферментативному расщеплению под действием a-амилазы (3). Плазменная a-амилаза является эндоамилазой, т.е. расщепление молекулы крахмала происходит под действием этого фермента не с концов молекулы, а с середины цепи полимера. Фрагменты меньшего размера, образовавшиеся вследствие расщепления, выводятся через почечный барьер. Незначительная часть ГЭК временно депонируется в интерстициальных тканях, и, в дальнейшем, также элиминируется почками. Фармакокинетику ГЭК в первую очередь определяют молярное замещение и тип замещения (отношение С2/С6). Время нахождения ГЭК в кровотоке определяют не только средний молекулярный вес in vivo, но и относительное содержание малых молекул, которые изначально способны проникать через почечный барьер и элиминироваться из организма. Гидроксиэтилирование замедляет процесс ферментного разрушения молекул ГЭК, тем самым, продлевая время циркуляции препарата в кровотоке. Схожий эффект оказывает высокое отношение С2/С6, способствуя замедлению гидролиза молекул ГЭК a-амилазой (3).

Роль молярного замещения в фармакокинетике ГЭК иногда недооценивается. Возможно, это происходит потому, что в описании препарата на первом месте указывают молекулярный вес. Однако именно молярное замещение, является основой классификации ГЭК: "гетакрахмал" - молярное замещение 0,7, "гексакрахмал" - молярное замещение 0,6, "пентакрахмал" - молярное замещение 0,5, "тетракрахмал" - молярное замещение 0,4 (3, 7).

По молекулярному весу ГЭК разделяют на высокомолекулярные (450 - 670 кДа), среднемолекулярные (130 - 200 кДа) и низкомолекулярные (70 кДа и менее). Более значимой является классификация по молярному замещению: высокозамещенные - с молярным замещением 0,62 - 0,75, среднезамещенные - с молярным замещением около 0,5 и низкозамещенные - молярное замещение 0,4 и менее (3). Чем выше молярное замещение, тем медленнее препарат выводится из организма (3, 4, 7).

В таблице 1 представлены значения клиренса различных растворов ГЭК (гетакрахмал, гексакрахмал, пентакрахмал и тетракрахмал) после повторных инфузий растворов. C. Jungheinrich отмечает, что клиренс ГЭК 130/0,4 превышает клиренс ГЭК 200/0,62 или ГЭК 450/0,7 в 23 раза, а ГЭК 200/0,5 в пять раз (3).

Таблица 1

Плазменный клиренс растворов ГЭК после повторных инфузий здоровым добровольцам (3)

Коллоидную активность ГЭК определяет его молекулярный вес in vivo. Терапевтический и побочные эффекты ГЭК также зависят от молярного замещения и отношения С2/С6 (3, 6). Максимальные значения этих величин определяют более длительный период полувыведения и пролонгированный плазмозамещающий эффект, наряду с более выраженными побочными эффектами. Побочное действие ГЭК зависит не только от их структуры, но и от дозы вводимого раствора (3).

Различия гидроксиэтилкрахмалов, произведенных из кукурузы и картофеля

Первым ГЭК, использованным в клинической практике, стал препарат, изготовленный из кукурузного амилопектина, имеющего разветвленную структуру, сходную с молекулой натурального человеческого гликогена (Hespan®, McGaw, Irvine, CA, USA; Mw=450 кДа; MS=0,7) (5). В дальнейшем начали использовать ГЭК с меньшим молекулярным весом, степенью замещения и периодом полувыведения, с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами и меньшим количеством побочных эффектов. Эти растворы ГЭК были произведены на основе кукурузного амилопектина - глюкозного полимера, имеющего наиболее разветвленную структуру. В амилопектине примерно 5 моль% глюкозных остатков соединены?-1-6-гликозидными связями (точки ветвления), а остальные связи представляют собой линейные a-1-4-гликозидные связи (5). Инновационным препаратом, произведенным из кукурузного крахмала, является ГЭК 130/0,4/9:1 (Voluven, Fresenius Kabi). Препарат обладает улучшенными фармакокинетическими свойствами и быстро метаболизируется в организме. Волювен имеет молекулярный вес 130±20 кДа, молярное замещение 0,4 и отношение С2/С6 около 9 (5). Эти особенности строения способствуют уменьшению накопления препарата в плазме крови и тканях при повторных введениях.

Недавно были представлены два тетракрахмала, изготовленные на основе картофельного крахмала, которые имеют незначительные различия в спецификациях (Venofundin, B.Braun, средний молекулярный вес 130 кДа, молярное замещение 0,42; VitaHES KS, Serumwerk Bernburg, средний молекулярный вес 130 кДа, молярное замещение 0,42). Данные фармакологической, токсикологической и клинической документации этих препаратов основываются на публикуемых сведениях о свойствах производных кукурузного крахмала (5). Однако ранее было показано несоответствие физико-химических свойств ГЭК 200/0,5, произведенных на основе кукурузы и картофеля. Использование ГЭК, произведенных из картофельного крахмала, в отличие от ГЭК, синтезированных из кукурузного крахмала, может сопровождаться гипербилирубинемией (5).

В оригинальном исследовании K. Sommermeyer и соавт. приведен сравнительный анализ физико-химических свойств тетракрахмалов, произведенных из кукурузы и картофеля и обсуждено их возможное влияние на фармакологические характеристики ГЭК.

Было выявлено, что у ГЭК, являющихся производными картофельного крахмала, молярное замещение было несколько выше, а отношение С2/С6 ниже. Средний молекулярный вес, основная и пиковая фракции обоих видов ГЭК достоверно не различались. Существенная разница между исследованными препаратами была обнаружена в содержании свободных и связанных фосфатов. Степень эстерификации ГЭК, являющихся производными картофельного крахмала, оказалась значительно выше, чем у препаратов, синтезированных на основе кукурузного крахмала (5). Авторы отметили, что крахмал, выделенный из клубней или корней, отличается от крахмала, выделенного зерна, по многим показателям. Картофельный крахмал имеет структуру, эстерифицированную остатками фосфорной кислоты, содержание которых достигает примерно 3000 - 5000 МД. У производных кукурузного крахмала эстерификации фосфорной кислотой не происходит. Отрицательно заряженные эстерифицированные фосфатные группы ГЭК, синтезированных на основе картофеля, могут негативно влиять на систему гемостаза и метаболизм в печени (5). ГЭК, синтезированные на основе картофельного крахмала, in vitro усиливают лизис сгустка, в отличие от препаратов, произведенных из кукурузного крахмала.

Средняя степень ветвления производных кукурузного крахмала оказалась выше, чем у препаратов, синтезированных на основе картофельного крахмала (5). Кукурузный крахмал содержит только амилопектин с высокой степенью ветвления. Авторы подчеркнули, что в отличие от крахмалов, произведенных на основе кукурузного крахмала, ГЭК, синтезированные из картофельного крахмала, представляют собой негомогенную смесь гидроксиэтилированных линейных структур амилозы и гидроксиэтилированных разветвленных структур амилопектина. Гидроксиэтилирование происходит во время синтеза, значит оба компонента должны иметь одинаковую степень замещения гидроксиэтиловыми группами. Гидроксиэтиламилоза не имеет разветвленных участков негидрированных глюкозных последовательностей, соответственно, отсутствуют a-1,6 гликозидные связи, т.е. они и соседние с ними связи в точках ветвления не могут быть разрушены a-амилазой. Таким образом, 20 - 30% от общего количества ГЭК, произведенных на основе картофеля, разрушаются и выводятся быстрее, чем оставшаяся часть, не содержащая амилопектина (5).

В заключении авторы отмечают, что ГЭК, синтезированные из картофельного и кукурузного крахмалов, существенно отличаются по химической ультраструктуре. Учитывая незначительное количество исследований, в том числе и клинических, проведенных с использованием ГЭК, произведенных из картофельного крахмала, нельзя делать окончательный вывод о степени эквивалентности ГЭК, синтезированных на основе картофельного и кукурузного крахмалов. Фармакологическая и клиническая эквивалентность этих препаратов должна быть определена в последующих исследованиях.

Клиническая эффективность гидроксиэтилкрахмалов

Основными лечебными и профилактическими эффектами внутривенного введения коллоидов являются поддержание и быстрое восстановление объема циркулирующей крови (6). В отличии других коллоидных препаратов ГЭК имеют полидисперсную структуру и их молекулярный вес in vitro и in vivo различается (3). Выведение ГЭК и их остаточная концентрация в плазме через 24 часа зависят от молярного замещения и отношения С2/С6, но не от среднего молекулярного веса раствора во флаконе. Важно отметить, что период полувыведения ГЭК из плазмы не соответствует 50% снижению его эффективности. Внутрисосудистый объем жидкости зависит от ряда факторов, в том числе и от коллоидно-осмотического давления, которое возрастает вследствие инфузии коллоидных растворов. Длительность и выраженность волемического эффекта зависит не только от свойств вводимого раствора, способа введения, но и от особенностей организма, объема кровопотери, дозы вводимого раствора, скорости его введения.

Длительная циркуляция раствора в кровотоке ранее рассматривалась как положительный фактор, который может способствовать увеличению продолжительности волемического эффекта. Однако анализ результатов исследований проведенных в 1970х годах, не подтвердил данного предположения.

Основные характеристики волемического эффекта различных препаратов ГЭК представлена в таблице 2.

Таблица 2

Волемический эффект различных растворов ГЭК (7)

МВ - молекулярный вес; МЗ - молярное замещение; ГЭК - гидроксиэтилкрахмал

Использование растворов ГЭК может сопровождаться накоплением препаратов в тканях организма. Депонирование ГЭК зависит от общей дозы введенного раствора, длительности введения и вида применяемого препарата (3). C. Jungheinrich подчеркивает, что в настоящий момент только ГЭК 130/0,4 характеризуется быстрой деградацией, минимально депонируется в тканях и имеет короткий период циркуляции в плазме. Однако при повторных введениях больших доз пентакрахмалов или тетракрахмалов необходимо избегать превышения их концентрации в плазме крови более 25 мг/мл (3).

Влияние ГЭК на микроциркуляцию

Наряду с кислородтранспортной функцией крови и ее компонентов состояние микроциркуляторного русла является основным фактором, влияющим на тканевую оксигенацию (6).

Применение растворов ГЭК особенно эффективно при местной или системной воспалительной реакции за счет волемического эффекта, улучшения микроциркуляции и тканевой оксигенации, что подтверждено в эксперименте на животных при введении эндотоксина (7). K. Yuruk и соавт. отмечают, что из всех растворов ГЭК наилучшее влияние на гемодинамику, реологию крови и тканевое напряжение кислорода оказывает ГЭК 130/0,4. Авторы представили интересные данные по изменению вязкости крови при введении растворов ГЭК. Вязкость крови зависит от гематокрита, свойств эритроцитов и концентрации белка в плазме крови (7). Скорость сдвига потока, определяемая у сосудистой стенки, зависит от вязкости плазмы крови, скорости кровотока и диаметра сосуда. Так как кровь является неньютоновской жидкостью, вязкость крови уменьшается при увеличении скорости сдвига потока. Чем ниже скорость кровотока, тем меньше скорость сдвига потока. Такие свойства кровоток приобретает на уровне микроциркуляции, где скорость кровотока минимальна. При введении коллоидов происходит снижение вязкости крови вследствие эффекта гемодилюции, несмотря на то, что растворы с большим молекулярным весом повышают вязкость плазмы (7). Снижение вязкости крови способствует уменьшению сосудистого сопротивления, что приводит к увеличению венозного возврата, сердечного выброса и, следовательно, улучшению тканевой перфузии и оксигенации. Фактическое количество макромолекул в кровотоке зависит не только от концентрации ГЭК и его молекулярного веса in vitro, но и количества и частоты введения раствора.

Нежелательным эффектом ГЭК на микроциркуляцию является повышение агрегации эритроцитов за счет наличия макромолекул в кровотоке. Патологическая агрегация эритроцитов в микроциркуляторном русле может приводить к изменению динамики кровотока и тромбозу микрососудов. Агрегация эритроцитов происходит вследствие образования межмолекулярных связей между рядом расположенными макромолекулами и эритроцитами (4, 7). Чем больше размер макромолекул, тем большей связывающей способностью они обладают и тем большие комплексы с эритроцитами образуют. Мелкие молекулы способствуют снижению агрегации вследствие "отталкивания" макромолекул, участвующих в агрегации эритроцитов. Таким образом, ГЭК с большим молекулярным весом способствуют гиперагрегации эритроцитов, а ГЭК с низким молекулярным весом - гипоагрегации эритроцитов (7).

Помимо влияния на системную гемодинамику и микроциркуляцию некоторые растворы ГЭК способны уменьшать капиллярную утечку. Капиллярная утечка характеризуется повышенным проникновением жидкости из сосудистого русла во внесосудистое пространство и может возникать при шоке, ишемии и последующей реперфузии, токсемии, ожогах, замедлении кровотока, травме, сепсисе. Согласно данным большинства авторов наиболее выраженной способностью влиять на капиллярную утечку обладает ГЭК 130/0,4 (7).

K. Yuruk и соавт. подчеркнули, что, несмотря на то, что микроциркуляция долгое время являлась предметом изучения фундаментальных наук, новые диагностические технологии позволяют более детально исследовать изменения микроциркуляторного русла на фоне терапии растворами ГЭК и подробно изучить механизм клинических эффектов ГЭК.

Влияние ГЭК на гемостаз

С начала использования растворов ГЭК с длительным периодом деградации в клинической практике исследователи неоднократно отмечали развитие приобретенного синдрома Виллебранда (vWF) и снижение концентрации фактора VIII (4). Способность препаратов влиять на уровень vWF и концентрацию фактора VIII зависит от физико-химических свойств крахмалов и особенно выражена у медленно разрушающихся растворов ГЭК (4, 6). Тетракрахмалы, быстро распадающиеся в организме, в отличие от медленно распадающихся ГЭК, оказывают незначительное влияние на гемостаз (4). Интересно, что у пациентов с первой группой крови при использовании ГЭК могут развиться более выраженные нарушения коагуляции вследствие исходного низкого уровня vWF (4).

Особенности физико-химических свойств ГЭК влияют не только на плазменные факторы свертывания, но и способствуют угнетению функции тромбоцитов. Так, ГЭК с коротким периодом деградации, в отличие от крахмалов с длительным периодом распада, не влияют на агрегацию тромбоцитов (4). В эксперименте in vitro была выявлена способность молекул ГЭК образовывать неспецифические связи с поверхностью тромбоцитов, что можно рассматривать как один из потенциальных механизмов угнетения функции тромбоцитов. ГЭК могут ингибировать активность тромбоцитов путем блокирования доступа лигандов к рецепторам поверхности тромбоцитов или путем неспецифической модификации структуры цитоплазматической мембраны (4).

Концентрация ГЭК в плазме (в г/л), показатель, характеризующий как количество циркулирующих молекул, так и их размер, определяет влияние препаратов на систему гемостаза (4, 6). Исследователи считают, что незначительное накопление ГЭК 130/0,4 в организме может являться причиной меньшего влияния тетракрахмала на гемостаз.

Препараты ГЭК способствуют нарушению тромбин - фибриногеновых взаимодействий и образования фибринового сгустка. Присутствие макромолекул ГЭК вызывает нарушение процесса полимеризации фибриновых мономеров (4). Молекулы ГЭК ингибируют активированную тромбином полимеризацию фибрина и активацию фактора XIII с последующим образованием перекрестных связей полимерных компонентов фибрина.

Гидроксиэтилкрахмалы могут ускорять процесс фибринолиза, путем вовлечения в тромб макромолекул ГЭК, или увеличивая активность активатора плазминогена (4).

Как молекулярный состав ГЭК, так и состав раствора, на базе которого приготовлен ГЭК, могут влиять на систему гемостаза (1, 4). Большинство растворов ГЭК приготовлены на основе физиологического раствора хлорида натрия или на базе адаптированных к составу плазмы, сбалансированных растворов (6% или 10%). Так гетакрахмалы на основе сбалансированного раствора, содержащего лактатный буфер, хлорид кальция и глюкозу, оказывают меньшее отрицательное влияние на коагуляцию in vivo по сравнению с теми же ГЭК, приготовленными на основе физиологического раствора (4).

S. Kozek - Langenecker и соавт. подчеркивают, что в настоящее время, препаратом, оказывающим минимальное нежелательное влияние на систему гемостаза, является тетракрахмал ГЭК 130/0,4.

Влияние ГЭК на почки

Механизм нарушения функции почек при использовании ГЭК заключается в повышении онкотического давления в капиллярах почечных клубочков, что препятствует полноценной клубочковой фильтрации (2). Данная ситуация развивается при внутривенном введении большого объема коллоидных препаратов пациенту, находящемуся в состоянии дегидратации, без назначения адекватного количества кристаллоидных растворов. Кроме того, повреждению почек может способствовать фильтрация ГЭК с низким молекулярным весом (< 50-60 кД), повышение вязкости первичной мочи и депонирование молекул ГЭК в просвете почечных канальцев. Описано повреждение почки по типу осмотического нефроза. Наиболее вероятным механизмом развития осмотического нефроза при введении ГЭК является резорбция и накопление молекул крахмала в эпителиальных клетках почечных канальцев (2). Однако многие исследователи отмечали отсутствие клинически значимых изменений функции почек при развитии осмотического нефроза после инфузии ГЭК. Учитывая возможность нарушения функции почек, необходимо строго соблюдать рекомендуемые производителями дозировки ГЭК и избегать превышения максимально допустимых суточных доз, а инфузию крахмалов следует сочетать с введением кристаллоидных растворов (2, 3). Для 10% ГЭК 200/0,5 максимальная суточная доза составляет 20 мл/кг, 6% ГЭК 200/0,5 - 33 мл/кг, а ГЭК 130/0,4 - 50 мл/кг. ГЭК противопоказано применять при анурии, не связанной с гиповолемией, так как почки являются единственным органом, участвующим в элиминации крахмалов.

Важно отметить, что результаты исследований, в которых изучали свойства "старых" ГЭК с высоким молекулярным весом и высокой степенью замещения, не могут быть применены к растворам ГЭК последнего поколения.

Дискуссия о возможном влиянии растворов ГЭК на функцию почек не закончена. Наличие фармакологических различий ГЭК, особенно таких, как скорость метаболизма и почечная экскреция, у ГЭК 130/0,4 в сравнении с ГЭК 200/0,5 и ГЭК предыдущих поколений позволяют сделать вывод, что тетракрахмалы оказывают наименьшее влияние на функцию почек (3). Сравнительные клинические исследования, посвященные оценке влияния ГЭК 130/0,4 и кристаллоидных растворов на функцию почек, не выявили каких либо различий между препаратами, следовательно, применение ГЭК 130/0,4 можно считать безопасным (2).

Заключение

В заключении следует отметить, что гидроксиэтилкрахмалы являются эффективными коллоидными препаратами и широко используются для коррекции волемического статуса. Однако существуют региональные различия в использовании ГЭК. Так в США в качестве волемических препаратов применяют только гетакрахмалы (ГЭК 450/0,7 или ГЭК 670/0,75), а ГЭК 200/0,5 используют только для проведения лейкафереза. В Японии применяют ГЭК 70/0,5 (Salinhes®, Kyorin Pharmaceutical Co., Tokyo), в то время как в Европе доступны различные препараты ГЭК (3).

Наиболее современными и безопасными препаратами ГЭК являются тетракрахмалы (1, 3, 6). Однако необходимо учитывать, что практически все экспериментальные и клинические исследования тетракрахмалов были проведены с использованием ГЭК 130/0,4/9:1. Повышение безопасности использования ГЭК130/0,4 было признано Европейскими регуляторными органами, а максимальная суточная доза возросла до 50 мл/кг, что является самой большой допустимой дозой среди всех растворов ГЭК (3).

Список литературы

1. Boldt J. Saline versus balanced hydroxyethyl starch: does it matter? // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - 9(3). - P. 189 - 197

2. Jacob L., Heming N., Guidet B. Hydroxyethyl starch and renal dysfunction // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - 9(3). - P. 18 - 188;

3. Jungheinrich C. The starch family: are they all equal? Pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydroxyethyl starches // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - 9(3). - P. 152 - 163

4. Kozek - Langenecker S.A., Scharbert G. Effects of hydroxyethyl starches on hemostasis // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - 9(3). - P. 173 - 181;

5. Sommermeyer K., Cech F., Schossow R. Differences in chemical structures between waxy maize- and potato starch-based hydroxyethyl starch volume therapeutics // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - 9(3). - P. 127 - 133;

6. Van der Linden Ph. Editorial: the hydroxyethyl starches story - more than 30 years of research in the field of volume replacement // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - 9(3). - P. 150 - 151;

7. Yuruk K., Almac E., Ince C. Hydroxyethyl starch solutions and their effect on the microcirculation and tissue oxygenation // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. - 2007. - 9(3). - P. 164 - 172.

Гастроэнтероколит острый — довольно распространенный недуг, который относится к группе токсикоинфекций. Заболевание сопровождается воспалительными поражениями пищеварительного тракта, причем очаги в основном локализуются в тонкой и толстой кишке. Это опасное состояние, так как болезнь развивается чрезвычайно стремительно. С другой стороны, при правильно проведенном лечении симптомы недуга исчезают уже на 3-4 день.

Острый гастроэнтероколит (МКБ 10): классификация

Конечно, пациенты интересуются дополнительной информацией о данном заболевании. Так где в международной классификации болезней искать острый гастроэнтероколит? Код по МКБ-10 выглядит как К-52.

В этой группе собраны практически все виды гастроэнтеритов и колитов, включая токсические, аллергические, алиментарные, а также те формы заболевания, причины которых не удалось выяснить.

Инфекционное воспаление и его возбудители

Согласно МКБ, острый гастроэнтероколит является токсикоинфекций. Возбудители, а также токсические продукты их жизнедеятельности, могут распространяться по организму как через пищеварительную систему, так и вместе с током крови.

В зависимости от типа возбудителя острый гастроэнтероколит разделяют на несколько групп.

Наиболее распространенной формой считается бактериальная форма поражений. Воспалительный процесс возникает на фоне активности сальмонеллы, ишерихии, кишечной палочки, шигеллы и прочих бактерий.
Заболевание может иметь грибковую природу — в большинстве таких случаев в роли возбудителя выступают дрожжеподобные грибки рода Кандида.
К причинам можно отнести и попадание в организм вирусных частичек, включая ротавирус, ЕСНО-вируса и т. д.
Протозойный гастроэнтероколит (острый) развивается на фоне проникновения в организм простейших одноклеточных организмов, включая амеб, лямблий и трихомонад.

Патогенные микроорганизмы могут попадать в пищеварительную систему человека вместе с зараженными молочными продуктами, консервами, немытыми овощами и фруктами. Иногда инфекция непосредственно передается от зараженного животного или человека к здоровому. Также не стоит есть выпечку с кремовой прослойкой, если не были соблюдены все правила ее хранения.

Основные причины неинфекционных форм недуга

Острый гастроэнтероколит (код МКБ К-52) далеко не всегда связан с инфицированием организма. Есть ряд и других факторов, способствующих возникновению заболевания.

Иногда воспалительные процессы в кишечнике являются результатом аллергической реакции.
Гастроэнтероколит может возникать на фоне алкогольной интоксикации.
К развитию заболевания может привести попадание в организм ядов, солей тяжелых металлов, щелочей, кислот и прочих химически агрессивных веществ.
Нередко во время диагностики обнаруживается, что токсическое поражение связано с бесконтрольным приемом медикаментов, в частности передозировкой производных салициловой кислоты и диуретина.
Выделяют и так называемый алиментарный гастроэнтероколит. Острый воспалительный процесс в данном случае развивается на фоне неправильного питания, частого переедания, употребления слишком острой, твердой или холодной пищи, нерегулярном ее приеме, переизбытке в рационе клетчатки и жиров.

Виды гастроэнтероколита

В зависимости от характера и особенностей воспалительного процесса принято выделять несколько форм гастроэнтероколита:

геморрагическая форма — сопровождается образованием на слизистой оболочке небольших кровоточащих эрозий;
для катаральной формы характерна гиперемия и отек слизистых оболочек наряду с секрецией большого количества экссудата;
язвенный гастроэнтероколит (острый) сопровождается язвенными поражениям стенок пищеварительного тракта;
флегмозная форма характеризуется гнойным поражением, причем наиболее часто страдает слизистая оболочка желудка;
фиброзная форма считается достаточно редкой и сопровождается образованием фибринозных пленок на поверхности выстилающих тканей пищеварительного тракта.

Симптомы гастроэнтероколита

Гастроэнтероколит — острое заболевание, которое характеризуется быстрым прогрессированием. Как правило, болезнь начинается с появления болезненности в Далее возникает вздутие, повышенное газообразование, отчетливое и частое урчание в животе. Многие пациенты жалуются на сильную изжогу, частые отрыжки и неприятный горький привкус во рту.

Для заболевания характерное снижение аппетита. Пациентов мучается тошнота и сильная рвота, причем в рвотных массах могут присутствовать крупные непереваренные кусочки пищи. В первые два дня может наблюдаться задержка стула, которая затем резко переходит в диарею. В каловых массах могут присутствовать кровяные прожилки и комки слизи.

Наблюдается резкое повышение температуры - до 38-39 градусов. При осмотре пациента можно отметить образование серого налета на языке. Кожные покровы человека становятся бледнее. По мере прогрессирования заболевания нарушается обмен веществ, пациент быстро теряет вес. К перечню симптомов можно отнести головные боли, мышечную слабость, спутанность сознания. При тяжелом течении заболевания возможны обмороки.

Острый особенности течения заболевания

Согласно статистике, дети более склонны к данной токсикоинфекции из-за несовершенства иммунной системы. Естественно, клиническая картина у маленького пациента имеет некоторые особенности. В частности, заболевание начинается с лихорадки — температура резко поднимается до 38-40 градусов.

Присутствует и рвота — позывы возникают постоянно. Ребенок жалуется на боли в животе и диарею, а каловых массах нередко присутствуют примеси крови. Из-за окислительных процессов в кишечнике кал может приобретать зеленый цвет. Ребенка с подобными симптомами нужно срочно доставить в больницу, так как детский организм более подвержен обезвоживанию и сопутствующим ему неприятным последствиям.

Современные методы диагностики

В первую очередь врач проводит осмотр, выясняет все симптомы, собирает анамнез. Клиническая картина, как правило, дает основание подозревать гастроэнтероколит. Естественно, требуются дополнительные исследования, включая анализ крови (высокое количество лейкоцитов свидетельствует о наличии воспалительного процесса). Каловые и рвотные массы также обязательно отправляются на лабораторное исследование — тесты дают возможность определить не только возбудителя, но и его чувствительность к тем или иным лекарствам.

Помимо этого, важно определить, что именно стало источником инфекции (если есть подозрения именно на инфекционный гастроэнтероколит). Продукты также отправляют на лабораторный анализ. Это важно, ведь, обнаружив, как именно передается инфекция, можно предотвратить эпидемию.

Лечение гастроэнтероколита

Лечение острой формы воспаления проводится исключительно в условиях стационара, а именно - в инфекционном отделении больницы. В большинстве случаев необходима поддерживающая терапия. Если опасные продукты или яды были употреблены недавно, проводится промывание желудка. Кроме того, пациентам назначают сорбенты, а также препараты, которые ускоряют выведение из организма токсических веществ (включая и те, которые появились в результате метаболизма патогенных микроорганизмов).

Поскольку гастроэнтероколит сопряжен со значительной потерей жидкости, показано обильное питье и прием «Регидрона» — это поможет восстановить водно-солевой баланс в организме. При обильной рвоте пациентам могут назначить «Церукал», «Реглан» или другие противорвотные средства (как правило, вводятся внутривенно из-за постоянных рвотных спазмов). А вот применение антидиарейных лекарств не рекомендуется.

Безусловно, важной частью терапии является питание. Правильно составленный рацион поможет ускорить процесс выздоровления больного. Пища должна быть легкой, но вместе с тем обеспечивать организм необходимыми питательными веществами. Хорошо на состоянии пациента скажутся каши, овощные и фруктовые супы.

Обязательно нужно исключить из рациона жареные и жирные блюда, острые и копченые продукты, пряности, кислые фрукты, словом, все, что может раздражать слизистую оболочку кишечника. Также стоит строго ограничить количество черного хлеба, молока, различных фруктовых компотов.

Оптимальным вариантом является дробное питание, причем есть нужно часто (6-7 раз в день), но небольшими порциями — это обеспечит быстрое переваривание пищи. Поскольку острый гастроэнтероколит сопряжен с обезвоживанием, нужно соблюдать употребляя в день не менее 2-3 литров очищенной воды.

Все эти мероприятия помогают не только избавиться от болезни, но также восстановить функции пищеварительной системы.

Представлены аналоги лекарства инфукол гэк, в соответствии с медицинской терминологией, называемые "синонимами" - взаимозаменяемыми по воздействию на организм препаратами, содержащими одно или несколько одинаковых действующих веществ. При подборе синонимов учитывайте не только их стоимость, но также страну производства и репутацию производителя.

Описание препарата

Инфукол ГЭК - Инфузионный раствор Инфукол ГЭК - это соответственно 6% и 10% раствор получаемого из картофельного крахмала синтетического коллоида гидроксиэтилкрахмала в изотоническом растворе со средней молекулярной массой 200 000 дальтон и степенью замещения 0.45-0.55. За счет способности связывать и удерживать воду (в т.ч. из интерстициального пространства во внутрисосудистое), препарат обладает волемическим действием в пределах 85-100% и 130-140% введенного объема соответственно для 6% и 10% раствора, которое устойчиво сохраняется в течение 4-6 ч. Физико-химические параметры оригинальной субстанции препарата Инфукол ГЭК обеспечивают высокую терапевтическую эффективность при гиповолемии и шоке, а также при использовании для терапевтической гемодилюции за счет нормализации центральной и периферической гемодинамики, микроциркуляции, улучшения доставки и потребления кислорода органами и тканями, восстановления порозных стенок капилляров (нормализации проницаемости сосудистой стенки), снижения локальной воспалительной реакции, активизации полноценного иммунного ответа, мобилизации форменных элементов крови из физиологического депонирования и вовлечения их в активный метаболизм на фоне умеренной гемодилюции.

Кроме того, препарат улучшает реологические свойства крови за счет снижения показателей гематокрита, а также уменьшает вязкость плазмы, снижает агрегацию тромбоцитов и препятствует агрегации эритроцитов.

Препарат не проявляет местнораздражающего и иммунотоксического действия. Депонируясь в клетках ретикулоэндотелиальной системы, препарат не оказывает токсического действия на печень, легкие, селезенку и лимфоузлы.

Сходство структуры препарата Инфукол ГЭК со структурой гликогена объясняет высокий уровень переносимости препарата и практически полное отсутствие побочных реакций.

Под действием амилазы сыворотки препарат Инфукол ГЭК расщепляется до низкомолекулярных фрагментов (менее 70 000 дальтон), которые выводятся почками.

Список аналогов

Обратите внимание! Список содержит синонимы Инфукол ГЭК, имеющие аналогичный состав, поэтому Вы можете подобрать замену самостоятельно с учетом формы и дозы выписанного врачом лекарства. Предочтение отдавайте производителям из США, Японии, Западной Европы, а также известным фирмам из Восточной Европы: КРКА, Гедеон Рихтер, Актавис, Эгис, Лек, Гексал, Тэва, Зентива.

Форма выпуска (по популярности)	Цена, руб.
Инфукол ГЭК
Флакон 6%, 250 мл (Зерумверк Бернбург, Германия)	459
Флакон 10%, 250 мл (Зерумверк Бернбург, Германия)	495
Флакон 6%, 500 мл (Зерумверк Бернбург, Германия)	670
N-гидроксиэтилкрахмал
Венофундин
Раствор для инфузий 6% 500 мл п / э контейнер, 10 шт.	4015
Раствор для инфузий 6% 250 мл п / э контейнер, 20 шт.	6032
Волекам
Волекам ГЭК-200
Волювен
Р - р для инфузий 6% 500мл N1 (Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ (Германия)	5159
Р - р д / инф 6% 250мл №30 (Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ (Германия)	10329.50
Волювен™
Волюлайт
Контейнер 250 мл, 30 шт (Фрезениус Каби, Германия)	11310
Гемохес
Гемохес 10%
Гемохес 6%
ГЕТА-СОРБ
Гидраэль 130
Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxiethyl starch)
Гидроксиэтилкрахмал 130/0.4
Гидроксиэтилкрахмал 130/0.42
ГидроксиЭтилКрахмал 200
Гидроксиэтилкрахмал 200/0.5
Гидроксиэтилкрахмал-Эском
ГиперХАЕС
Плазмалин
Плазмастабил 200
ПолиХЭС
РеоХЕС 130
РеоХЕС 200
Рефортан ГЭК 10%
Рефортан ГЭК 6%
Стабизол ГЭК 6%
Тетраспан 10
Флаконы 500 мл, 10 шт.	4468
Тетраспан 6
Р - р для инфузий 500мл (B.BRAUN (Германия)	382.10
Р - р д / инф 500мл (B.BRAUN (Германия)	545.80
ХАЕС-стерил
Р - р 10% - 500мл N1 (Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ (Германия)	3788.10

Отзывы

Ниже предоставлены результаты опросов посетителей сайта о лекарстве инфукол гэк. Они отражают личные ощущения опрошенных и не могут быть использованы, как официальная рекомендация при лечении этим препаратом. Мы настоятельно рекомендуем обратиться к квалифицированному медицинскому специалисту для подбора персонального курса лечения.