Форма выпуска, состав и упаковка. Форма выпуска и состав

Противосудорожный препарат

Действующее вещество

Топирамат (topiramate)

Форма выпуска, состав и упаковка

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 31.4 мг, крахмал прежелатинизированный - 23.0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 200 мкг, магния стеарат - 0.4 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II 3.2 мг, в т. ч. - поливиниловый спирт 1.28 мг, макрогол 0.65 мг, тальк 0.47 мг, титана диоксид 0.23 мг, красителя хинолинового желтого алюминиевый лак 0.53 мг, красителя солнечного заката желтого алюминиевый лак 0.04 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 125.6 мг, крахмал прежелатинизированный - 92.0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 800 мкг, магния стеарат - 1.6 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II 12.8 мг, в т. ч. - поливиниловый спирт 5.12 мг, макрогол 2.58 мг, тальк 1.89 мг, титана диоксид 0.93 мг, красителя хинолинового желтого алюминиевый лак 2.10 мг, красителя солнечного заката желтого алюминиевый лак 0.16 мг.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
100 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Топирамат является противоэпилептическим средством, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМК А -рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК А -рецепторов, препятствует активации каинат/АМПК (а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II-IV). По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное действие топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика

После приема внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 81%. После приема внутрь 400 мг топирамата C max 1.5 мкг/мл достигается в течение 2 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Величина С mах после многократного приема внутрь 100 мг топирамата дважды в день в среднем составила 6.76 мкг/мл.

Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

Связь с белками плазмы крови для топирамата составляет 13-17% в диапазоне концентраций в плазме крови 0.5-250.0 мкг/мл. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний V d составляет 0.55–0.8 л/кг.

Величина V d зависит от пола: у женщин - примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

C ss max при приеме топирамата у пациентов с нормальной функцией почек достигается через 4-8 дней. Проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Метаболизируется путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию (ПЭП), которые являются индукторами микросомальных ферментов, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и кала были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. При одновременном приеме индукторов изоферментов цитохрома Р450 уровень метаболизма топирамата составляет до 50%.

Основным путем выведения неизмененного топирамата (около 70%) и его метаболитов являются почки. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составлял 20–30 мл/мин. После многократного приема внутрь 50 и 100 мг дважды в день период полувыведения (Т 1/2) топирамата из плазмы крови в среднем составляет 21 час. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. Почечный и плазменный клиренс топирамата при легкой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) более 70 мл/мин) не изменен. При средней степени почечной недостаточности (КК 30-69 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 42%, а при тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 54% и более.

При умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности плазменный клиренс топирамата снижен на 20-30%.

У пожилых пациентов без почечной и печеночной недостаточности клиренс топирамата не изменен.

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, носит линейный характер с независящим от дозы клиренсом; равновесная концентрация топирамата в плазме крови возрастает пропорционально увеличению дозы. У детей клиренс топирамата повышен, а Т 1/2 сокращен, поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови у детей будет ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентрации топирамата в плазме крови и увеличивают степень его метаболизма.

Показания

— в монотерапии у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами;

— в составе комплексной терапии у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными с вторичной генерализацией или без или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог, обусловленных синдромом Леннокса-Гасто;

— профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернатив. Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

Противопоказания

— гиперчувствительность к топирамату или любому другому компоненту препарата;

— детский возраст до 6 лет при монотерапии, до 3 лет в составе комбинированной терапии эпилепсии;

— детский возраст до 18 лет при применении для профилактики мигрени;

— профилактика мигрени у беременных женщин или женщин детородного возраста не использующих эффективную контрацепцию.

С осторожностью: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гиперкальциурия, нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе или в семейном анамнезе).

Дозировка

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки не следует делить.

Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов (ПЭП) на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять ПЭП, их дозы рекомендуется снижать постепенно, уменьшая дозы на 1/3 каждые 2 нед. При отмене лекарственных средств, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме крови будет возрастать, что следует учитывать в проводимой терапии.

Монотерапия

Взрослым в начале проведения монотерапии - по 25 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25-50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от эффективности и переносимости проводимой терапии. Рекомендуемая начальная целевая доза – 100-200 мг/сут, максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг при монотерапии. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.

Детям старше 6 лет при монотерапии в первую неделю лечения - по 0,5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают более плавно или через большие интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей 100 мг/сут и зависит от клинической эффективности (у детей 6-16 лет она составляет около 2 мг/кг/сут).

В составе комбинированной терапии

Взрослые

При назначении в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными лекарственными средствами у взрослых начальная доза – 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Далее дозу увеличивают на 25-50 мг каждую неделю до достижения эффективной дозы. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут, средняя суточная доза - 200-400 мг, кратность приема - 2 раза в сутки. Дозы более 1600 мг в сутки не изучены. Критерием подбора дозы служит клинический эффект и переносимость, у некоторых больных данный эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Дети

При назначении в составе комбинированной противосудорожной терапии у детей старше 3 лет рекомендуемая суммарная суточная доза - 5-9 мг/кг за 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут (из расчета 1-3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг в течение 1-2 недель и принимать в 2 приема. Критерием правильного подбора дозы служит стабильный клинический эффект и хорошая переносимость. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Профилактика мигрени

Рекомендуемая общая суточная доза 100 мг в 2 приема. Начинают лечение с дозы по 25 мг или меньше перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг/cут с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50 мг/сут. При применении суточной дозы более 100 мг/сут дополнительного эффекта в качестве профилактики мигрени не наблюдается.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с умеренной (КК менее 70 мл/мин) и тяжелой (КК менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная доза должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать ее следует на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Следует иметь в виду, что достижение равновесной концентрации потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозы препарата Топирамат.

Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе. Поскольку топирамат может быть удален посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная доза препарата должна быть увеличена на 50%. Дополнительная доза делится на 2 части и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

У пациентов с печеночной недостаточностью препарат Топирамат следует принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата.

У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Отмена препарата

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков, снижая дозу на 50-100 мг с интервалом в 1 нед при лечении эпилепсии и на 25-50 мг при применении Топирамата для профилактики мигрени. У детей отмена в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль за состоянием пациента. Основным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения равновесных концентраций в плазме крови может понадобиться 10-15 дней по сравнению с 4-8 днями у больных с нормальной функцией почек.

Как и при применении других ПЭП, схема подбора дозы препарата Топирамат должна ориентироваться на терапевтическую эффективность (то есть степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и должна учитывать то, что у пациентов с нарушениями функции почек для установления равновесной концентрации топирамата в плазме крови для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Побочные действия

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0.1% , но менее 1%; редко - не менее 0.01%, но менее 0.1%; очень редко - не менее 0.01%, включая единичные сообщения.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой ≥5% по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.

Дети

Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований в ≥2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.

Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение обучения.

Таблица №1. Нежелательные реакции топирамата

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	Ринофарингит*
Со стороны кроветворной и лимфатической системы		Анемия	Лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия	Нейтропения*
Со стороны иммунной системы		Гиперчувствительность			Ангионевротический отек*, отек конъюнктивы*
Со стороны метаболизма и питания		Анорексия, снижение аппетита	Метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия	Гиперхлореми-ческий ацидоз
Со стороны психики	Депрессия	Замедление умственной деятельности, бессонница, невнятная речь, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессивность, изменения настроения, ажитация, перепады настроения, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения	Суицидальные мысли, суицидальные попытки, галлюцинации (в том числе слуховые и зрительные), психотические расстройства, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушение сна, эмоциональная лабильность, снижение либидо, нервозность, плач, дисфемия, эйфория, паранойя, персеверации, панические атаки, слезливость, нарушение чтения, нарушение засыпания, эмоциональная холодность, нарушение мышления, отсутствие либидо, апатия, бессонница, отвлекаемость, раннее утреннее пробуждение, паническая реакция, приподнятое настроение	Мания, паническое расстройство, чувство отчаяния*, гипомания
Со стороны нервной системы	Парестезии, сонливость, вертиго	Нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, нарушение когнитивных функций, нарушение умственных функций, нарушение психомоторных навыков, судороги, нарушение координации движений, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация	Угнетение сознания, большие судорожные припадки, сужение полей зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторное возбуждение, обморок, нарушение чувствительности, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторение слов, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, чувство жжение, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморок, дистония, покалывание	Апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, потеря обоняния, акинезия, отсутствие реакции на раздражители
Со стороны органа зрения		Нарушение зрения, диплопия, нечеткость зрительного восприятия	Снижение остроты зрения, скотома, миопия*, патологические ощущения в глазу*, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия	Односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение бинокулярного зрения, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия	Закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушение движения глаз*
Со стороны слуха и лабиринта		Вертиго, шум в ушах, боль в ухе	Глухота, односторонняя потеря слуха, нейросенсорная тугоухость, дискомфорт в ухе, снижение слуха
Со стороны сердца			Брадикардия (в т.ч. синусовая), ощущение сердцебиения
Со стороны сосудов			Ортостатическая гипотензия, снижение артериального давления, "приливы", вазомоторные нарушения	Синдром Рейно
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея	Одышка при нагрузке, гиперсекреция околоносовых пазух, дисфония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, диарея	Рвота, запор, боль в эпигастрии, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе	Панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеаль-ный рефлюкс, боль внизу живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастрии, раздражение брюшины, гиперсаливация, боль в щеке, неприятный запах изо рта, глоссодиния
Со стороны печени и желчевыводя-щих путей				Гепатит, печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей		Алопеция, сыпь, зуд	Ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергические дерматит, отек лица	Синдром Стивенса-Джонсона*, многоформная эритема*, неприятный запах кожи, периорбитальный отек*, очаговая крапивница	Токсический эпидермальный некролиз*
Со стороны мышечно-скелетной системы		Артралгия, мышечный спазм, миалгия, контрактура мышцы, мышечная слабость, боль в мышцах груди	Отек суставов*, скованность, костно-мышечные боли в боку, мышечное утомление	Дискомфорт в конечностях*
Со стороны почек и мочевыводя-щих путей		Нефролитиаз, поллакиурия, дизурия	Мочевой конкремент, недержание мочи, гематурия, императивные позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боль в почке	Конкремент в уретре, почечный канальциевый ацидоз
Со стороны половых органов и молочной железы			Нарушение эрекции, нарушение сексуальной функции
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Усталость	Лихорадка, астения, разражительность, нарушение равновесия, неприятные ощущения, недомогание	Гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром, астения, похолодание конечностей, ощущение опьянения, чувство нервозности	Отек лица, кальциноз
Со стороны лабораторно-инструменталь-ных показателей	Снижение массы тела	Повышение массы тела*	Кристаллурия, патологическая лейкопения, повышение активности микросомальных ферментов печени	Снижение содержания бикарбонатов в сыворотке
Социальные обстоятельства			Нарушение обучения

* Выявлены по результатам спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде. Частота рассчитана по данным клинических исследований.

Передозировка

Признаки и симптомы передозировки: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, головокружение, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия, метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Известен случай при передозировке топираматом в дозе до 110 г, что привело к коме в течение 20-24 часов, и в дальнейшем через 3-4 дня полное восстановление.

Лечение: специфического антидота нет, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Необходимо сразу же вызывать рвоту и промыть желудок, увеличить потребление воды. В исследованиях in vitro было показано, что адсорбирует топирамат. Гемодиализ – наиболее эффективный способ удаления топирамата из организма. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Лекарственное взаимодействие

Влияние топирамата на концентрации других nротивоэпилеnтических nреnаратов (ПЭП)

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их устойчивых концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома P450 (CYP2Cmeph). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг в сутки. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза топирамата 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без неё. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дозы топирамата.

Результаты взаимодействия с противоэпилептическими препаратами представлены в таблице №2.

Таблица №2 . Взаимодействие топирамата и других ПЭП

↔ - изменение концентрации в плазме крови менее 10%;

Повышение концентрации у отдельных пациентов;

↓ - снижение концентрации в плазме крови;

НИ - не исследовалось.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании с использованием однократной дозы дигоксина площадь под кривой концентрация/время (AUC) дигоксина в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. При назначении или отмене топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке.

Зверобой продырявленный: при совместном приеме топирамата и препаратов зверобоя продырявленного концентрация топирамата в плазме крови может снижаться, и, как следствие, эффективность препарата также может снижаться. Клинические исследования взаимодействия препарата Топирамат и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводились.

Пероральные контрацептивы: в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мr в день не оказывал существенного линия на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг в день - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Больные, принимающие эстрогенсодержащие контрацептивы, должны сообщать лечащему врачу о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Литий: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг в сутки. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон: исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топиратама в дозах 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидонa/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади под кривой концентрации топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

При одновременном применении топирамата и метформина отмечалось увеличение C max и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат не влиял на время достижения C max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижался. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены Топирамата у пациентов получающих метформин следует тщательно мониторировать течение сахарного диабета.

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C max пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение C max и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и C max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. В случае совместного назначения Топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать течение сахарного диабета.

При применении глибенкламида (5 мг в сутки) изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция - 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13 и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении пациентам одновременно глибенкламида и топирамата необходимо принимать во внимание возможное фармакокинетическое взаимодействие и тщательно контролировать состояние больных для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты: следует избегать одновременного использования топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, из-за повышения риска образования камней в почках.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице №3.

Таблица №3. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами (ЛП).

Лекарственный препарат (ЛП)	Концентрация ЛП в плазме крови а	Концентрация топирамата в плазме крови а
Амитриптилин	увеличение C max и AUC метаболита нортриптилина на 20%	НИ
Дигидроэрготамин (внутрь и подкожное введение (п/к))	↔	↔
Галоперидол	увеличение AUC метаболита на 31%	НИ
Пропранолол	увеличение C max для 4-ОН пропранолола на 17% (топирамат 50 мг)	увеличение C max на 9%, увеличение AUC на 16% (пропранолола 40 и 80 мг каждые 12 часов)
Суматриптан (внутрь и п/к)	↔	НИ
Пизотифен	↔	↔
Дилтиазем	уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18%, и ↔ для N-деметилдилтиазема	увеличение AUC на 20%
Венлафаксин	↔	↔
Флунаризин	увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12ч) b	↔

а - выражена в % от значений C max в плазме крови и AUC при монотерапии;

↔ - отсутствие изменений C max в плазме крови и AUC (до 15% от исходных данных);

b - при многократном приеме внутрь флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесного состояния;

НИ - не исследовалось.

Особые указания

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Если по медицинским показаниям нужна быстрая отмена топирамата, то необходимо осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации топирамата в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время (от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек). Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а так же побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Расстройство настроения/депрессия и суицидальные попытки.

При применении препарата Топирамат наблюдается повышение частоты возникновения расстройств настроения (в том числе повышение агрессивности), психотических реакций и депрессии.

Во время клинических исследований у пациентов с эпилепсией при применении топирамата чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи, связанные с повышением суицидальной активности (суицидальные мысли, суицидальные попытки и завершенный суицид): частота составила 0.5% у пациентов получавших топирамат (46 из 8652 пациентов) и 0.2% у пациентов получавших плацебо. Механизм возникновения этого риска неизвестен. При применении топирамата следует проводить обследование пациентов на наличие суицидальных мыслей и суицидального поведения. При обнаружении суицидальной активности у пациентов необходимо рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения. Пациентов, их родственников, персонал по уходу за пациентом следует проинформировать о необходимости обратиться к врачу при выявлении признаков суицидальной направленности и суицидального поведения.

Пациенты с любыми личностными расстройствами нуждаются в особом контроле, особенно в начале лечения топираматом.

Нефролитиаз

У больных с предрасположенностью к нефролитиазу повышается риск образования камней в почках, для предотвращения которого необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Топирамат пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <70 мл/мин). Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс препарата понижен.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушенной функцией печени топирамат следует принимать осторожно из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом исследовании выявляют миопию, уплощение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление, а также может быть мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, который вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникают после месяца первичной терапии. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которую редко выявляли у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает отмену препарата Топирамат, если врач посчитает это целесообразным, и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз. Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатовв плазме крови происходит в начале приема топирамата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения препаратом Топирамат. Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови обычно слабое или умеренное (средняя концентрация в плазме крови 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и у детей в дозе около 6 мг/кг/сут). Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови менее 10 ммоль/л отмечалось в редких случаях. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, повышенное образование кетоновых тел в организме, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата. Хронический метаболический ацидоз повышает риск развития нефролитиаза. У детей хронический метаболический ацидоз может стать причиной остеомаляции и приводить к замедлению темпа роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения костной системы у детей систематически не изучались у детей и взрослых.

При лечении топираматом следует проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием препарата.

Усиленное питание

Если пациент теряет вес при приеме топирамата, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза или ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В связи с чем, очень важно адекватное потребление жидкости, способное снизить риск побочных эффектов, в том числе нефролитиаза.

Лабораторные показатели

У 0.4% пациентов, принимавших топирамат, наблюдалась гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3.5 ммоль/л.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу пациентам при управлении ими транспортных средств и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работы с механизмами.

Беременность и лактация

Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся для лечения беременных женщин, не проводилось. Имеются данные, свидетельствующие о возможной связи между применением топирамата во время беременности и врожденными пороками развития (например, черепно-лицевые дефекты ("заячья губа"/"волчья пасть"), гипоспадия, дефицит массы тела плода и новорожденного). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его одновременном применении с другими противоэпилептическими препаратами(ПЭП). Данные учета беременностей и результаты исследований монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с дефицитом массы тела (менее 2500 г). Связь этих случаев с приемом топирамата не установлена. Данные других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении с другими противоэпилептическими препаратами может быть выше, чем при монотерапии.

Применение топирамата при беременности противопоказано. На время лечения препаратом необходимо применение эффективных методов контрацепции.

Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком, поэтому во время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам, обладающим детородным потенциалом, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные виды лечения. Если топирамат применяется во время беременности, или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, врачу следует ее предупредить о потенциальном риске для плода.

У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускают по рецепту.

Условия и сроки хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Форма выпуска

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Владелец/регистратор

ВАЛЕНТА ФАРМАЦЕВТИКА, ПАО

Международная классификация болезней (МКБ-10)

G40 Эпилепсия

Фармакологическая группа

Противосудорожный препарат

Фармакологическое действие

Противоэпилептическое средство, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов.

Топирамат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в т.ч. GABA A -рецепторов), а также модулирует активность самих GABA A -рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкМ до 200 мкМ, с минимальной активностью в пределах от 1 мкМ до 10 мкМ.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект у топирамата более слабый, чем у ацетазоламида и, по-видимому, не является главным в противоэпилептической активности топирамата.

Фармакокинетика

После приема внутрь топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность - 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Связывание с белками плазмы составляет 13-17%. После однократного приема в дозах до 1.2 г средний V d составляет 0.55-0.8 л/кг. Величина V d зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер. Плазменный клиренс остается постоянным, при этом AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. C ss в плазме достигается через 4-8 дней. После многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 раза/сут C max в среднем составляет 6.76 мкг/мл. После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. В плазме, моче и кале человека идентифицировано 6 практически неактивных метаболитов. Выводится в основном почками в неизмененном виде (70%) и в виде метаболитов. Плазменный клиренс составляет 20-30 мл/мин. После многократного приема в дозах по 50 мг и 100 мг 2 раза/сут T 1/2 топирамата из плазмы в среднем составляет 21 ч.

Показания

Эпилепсия: в качестве средства монотерапии для начального лечения у пациентов старше 2 лет - парциальные или первичные генерализованные тонико-клонические припадки; в составе комплексной терапии у пациентов старше 2 лет - парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки, а также припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень: профилактика приступов мигрени у взрослых.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к топирамату.

Побочные действия

Со стороны нервной системы: парестезии, сонливость, головокружение, нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, психомоторные нарушения, судороги, неправильная координация, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, расстройство артикуляции, интенционное дрожание (динамическое), седативный эффект, угнетение сознания, судороги по типу больших судорожных припадков, дефект поля зрения, сложные парциальные припадки, расстройство речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, афазия, повторяющиеся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая невропатия, предобморочные состояния, дистония, апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на стимулы, затруднения при обучении.

Нарушения психики: депрессия, замедленное мышление, когнитивные расстройства, бессонница, выраженные нарушения речи, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, лабильность настроения, тревожное возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, неадекватное поведение, суицидальные идеи или попытки, слуховые и зрительные галлюцинации, психотическое расстройство, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плаксивость, дисфемия, эйфория, параноидальные состояния, персеверация мышления, паническая атака, слезливость, нарушение навыков чтения, уплощение эмоций, расстройство засыпания, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, патологически повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, паническая реакция, мания, паническое расстройство, чувство отчаяния, гипоманиакальное состояние.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения, уменьшение остроты зрения, скотома, миопия, патологические ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного восприятия глубины, мерцательная скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия, закрытоугольная глаукома, макулопатия, глазодвигательные нарушения.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергический отек, отек конъюнктивы.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, ацидоз гиперхлоремический.

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго, звон в ушах, боль в ухе, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия, приливы крови, гиперемия, феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, оральная парестезия, гастрит, неприятные ощущения в животе, панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, оральная гипестезия, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, болезненность по всему животу, гиперсекреция слюнных желез, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, зуд, сыпь, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отек лица, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, неприятный запах кожи, периорбитальный отек, крапивница локализованная, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, мышечные боли в груди, отечность суставов, скованность мышц, боль в боку, мышечное утомление, дискомфорт в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия, мочевые конкременты, недержание мочи при напряжении, гематурия, неотложный болезненный позыв к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек, конкременты мочеточника, почечный канальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие реакции: усталость, пирексия, астения, раздражительность, нарушение походки, необычные ощущения, недомогание, гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние, инерционность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение тревоги, отек лица, кальциноз.

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение массы тела, увеличение массы тела, кристаллурия, аномальный тест тандем-походка, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов, гипокалиемия, уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Особые указания

Применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

С осторожностью следует применять при почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в личном и семейном анамнезе), гиперкальциурии.

Пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе требуется коррекция режима дозирования топирамата.

Отменять топирамат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты судорожных припадков. В клинических исследованиях у взрослых при лечении эпилепсии дозы уменьшали на 50-100 мг с интервалом 1 нед. и на 25-50 мг у взрослых, получающих топирамат в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 нед. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется контролировать состояние пациента.

Для уменьшения риска развития нефролитиаза в период лечения следует увеличить объем потребляемой жидкости.

На фоне применения топирамата возможны уменьшение потоотделения и гипертермия, особенно у детей младшего возраста, в условиях повышенной температуры окружающей среды. Достаточное восполнение потери жидкости до и во время такой деятельности, как физические упражнения или пребывание в условиях высоких температур, может сократить риск обусловленных перегреванием осложнений.

В период лечения необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной идеализации и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной идеализации или суицидального поведения.

При возникновении нарушений со стороны органа зрения, в т.ч. синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, следует отменить топирамат, как только лечащий врач сочтет это возможным. При необходимости, следует принять меры, направленные на понижение внутриглазного давления.

Во избежание возникновения метаболического ацидоза, в период лечения топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата. У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.

Если на фоне лечения уменьшается масса тела, следует скорректировать режим питания.

В период лечения пациент должен избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

С осторожностью следует применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. топирамат может вызвать сонливость, головокружение, нарушения зрения.

При нарушении функций печени

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени из-за возможного снижения клиренса топирамата.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения топирамата при беременности не проводилось.

Применение топирамата при беременности может вызвать повреждение плода. Данные регистра беременных показывают, что при внутриутробном воздействии топирамата на плод повышается риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевых дефектов, таких как "заячья губа"/"волчья пасть", гипоспадии и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках комбинированной терапии. По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные регистра беременных при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении частоты рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Причинно-следственная связь не установлена.

При лечении женщин детородного возраста следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат применяется при беременности или если беременность наступила в период лечения, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с топираматом фенитоин и карбамазепин снижают его концентрацию в плазме крови. Это связано с индукцией под влиянием фенитоина и карбамазепина ферментов, при участии которых осуществляется метаболизм топирамата. В отдельных случаях при применении топирамата наблюдалось повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении однократной дозы топирамата и дигоксина возможно уменьшение AUC дигоксина.

При одновременном применении перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, топирамат не оказывал существенного влияния на клиренс норэтиндрона, однако плазменный клиренс этинилэстрадиола значительно возрастал. Таким образом, при одновременном приеме топирамата с пероральными контрацептивами их эффективность может быть снижена.

У пациентов, принимающих метформин, пиоглитазон, глибенкламид при одновременном применении или отмене топирамата возможны колебания уровня глюкозы в плазме. При данных комбинациях следует контролировать уровень глюкозы в плазме.

При одновременном применении топирамата с препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, возможно повышение риска образования камней в почках.

Способ применения

Индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента, функции почек и эффективности проводимой терапии.

1 оранжевая таблетка в плёночной оболочке содержит 25 либо 100 мг топирамата .

Дополнительные компоненты: тяжёлый гидроксикарбонат магния, прежелатинизированный крахмал, дигидрат гидрофосфата кальция, повидон, стеарат магния.

Состав оболочки: специальный краситель под названием «солнечный закат» жёлтого цвета, диоксид титана, макрогол, гипромеллоза, селекоат.

Форма выпуска

Топирамат выпускается в таблетированном виде. Таблетки в оболочке, округлой формы, двояковыпуклые, оранжевого цвета.

На срезе визуализируется порошок почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Активное вещество принадлежит к классу сульфат-замещённых моносахаридов. Топирамат обладает противоэпилептической активностью .

Действующий компонент снижает частоту возникновения специфических потенциалов действия, которые характерны для нейронов при стойкой деполяризации, что достоверно свидетельствует о зависимости блокирующего эффекта медикамента в отношении натриевых каналов от общего состояния самих нейронов.

В отношении определённых подтипов GABA-рецепторов отмечается потенцирование активности GABA, модуляция активности самих рецепторов GABAA. Активное вещество подавляет активность каината, обеспечивающего чувствительность рецепторов АМПК к глутамату, не оказывая при этом влияния на активность N-метил-D-аспартата.

Вышеописанные эффекты являются дозозависимыми и проявляются при уровне топирамата в плазме крови от 1 до 200 мкМ (при минимальной активности в диапазоне 1-10 мкМ).

Дополнительно медикамент способен угнетать активность нескольких изоферментов карбоангидразы. У данный эффект выражен сильнее, чем у Топирамата, и данный механизм не является ведущим в формировании противоэпилептического эффекта медикамента.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Всасывание происходит быстро и эффективно. Показатель биологической доступности достигает 80%. Приём пищи не имеет клинически значимого влияния. Через 2 часа после применения регистрируется максимальная концентрация активного компонента в плазме крови.

Исследования показали, что около 13-17% топирамата связывается с плазменными белками. После разового перорального приёма объём распределения равен 0.55-0.8 л/кг в зависимости от половой принадлежности: у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин. Топирамат легко приникает в грудное молоко.

Метаболизируется медикамент в печёночной системе путем реакций гидролиза , гидроксилирования, глюконирования с формированием 6 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью.

Плазменный клиренс после перорального приёма составляет 20-30 мл/мин. Для фармакокинетики лекарственного средства характерна линейность: плазменный клиренс стабилен, но площадь под кривой AUC (концентрация-время) возрастает пропорционально дозировке в диапазоне от 100 до 400 мг.

При нормальной, полноценной работе почечной системы равновесная концентрация наблюдается через 4-8 дней.

Период полувыведения из плазмы после многократного приёма 50 и 100 мг топирамата дважды в сутки составляет 21 час. Неизменённый топирамат и его метаболиты выводятся через почечную систему.

При патологии почек и уменьшении клиренса (менее 60 мл/мин) регистрируется снижение почечного клиренса активного вещества. позволяет практически полностью удалить действующее вещество из плазмы крови при необходимости.

Показания к применению

Монотерапия

Для взрослых и детей от 3-х лет. Медикамент назначается при впервые выявленной эпилепсии.

Комплексное лечение

Для взрослых и детей от 3-х лет с диагностированными тонико-клоническими припадками (генерализованная и парциальная формы). Медикамент может применяться для купирования припадков у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто .

Противопоказания

Топирамат не назначается беременным женщинам, при , . Таблетированная форма не применяется в педиатрической практике (до 3 лет) из-за трудности проглатывания таблеток.

Относительные противопоказания:

• нефроуролитиаз ;
• патология почечной системы и почек;
• гиперкальциурия .

Побочные действия

Нервная система (центральный отдел):

• дизартрия;
• атаксия;
• афазия;
• эмоциональная лабильность;
• нистагм;
• парестезии;
• извращение вкусового восприятия;
• повышенная сонливость;
• амнезия;
• нарушение мышления;
• нарушение внимания.

Пищеварительный тракт:

• жажда;
• усиленное слюноотделение;
• , усиленное газообразование;
• тошнота;
• гастроэзофагеальный рефлюкс;
• сухость во рту;
• ощущение неприятного запаха изо рта;
• диспепсические расстройства.

Опорно-двигательный аппарат:

• мышечная скованность;
• мышечные судороги;
• боли в груди;
• дискомфорт в конечностях;
• припухлость в области суставов, покраснение;
• миалгия ;
• мышечные спазмы.

Сердечно-сосудистая система:

• учащённое сердцебиение;
• редкое сердцебиение, брадикардия ;
• ортостатическая гипотензия .

Органы чувств:

• усиленное слезоотделение;
• диплопия;
• нарушение зрительного восприятия;
• миопия;
• конъюнктивальный отёк;
• внутриглазная гипертензия;
• закрытоугольная форма ;
• ночная слепота;
• мидриаз.

Органы слуха:

• глухота;
• дискомфорт в ушах;
• вертиго (в педиатрии);
• нейросенсорная глухота;
• звон в ушах;
• боли в ушах;
• нарушение слухового восприятия;
• односторонняя глухота.

Дыхательная система:

• заложенность носа;
• затруднение дыхания;
• ринорея (в педиатрии);
• носовые ;
• гиперсекреция в околоносовых пазухах.

Иные реакции:

• метаболический ацидоз ;
• быстрая утомляемость;
• отёчность на лице;
• беспокойство;
• снижение веса;
• раздражительность;
• полидипсия;
• нефролитиаз;
• астения;
• повышение температуры тела (в педиатрии);
• гриппоподобный синдром;
• затруднение мочеиспускания;
• изменения лабораторный показателей;
• генерализованный отёк;
• похолодание конечностей.

Инструкция по применению Топирамата (Способ и дозировка)

Таблетки предназначены для перорального приёма (независимо от еды).

Инструкция по применению Топирамата в монотерапии

При переходе на медикамент важно учитывать, что при отмене предыдущей противосудорожной терапии эпиприпадки могут участиться. Если есть возможность, то сопутствующую терапии отменяют постепенно по соображениям безопасности, уменьшая каждые 2 недели дозировку на 1/3.

Отмена лекарственных средств, которые выступают в качестве индукторов печёночных ферментов, может вызывать резкое повышение концентрации активного компонента Топирамата, что требует снижения дозы по индивидуальной схеме.

Взрослым пациентам назначают в течение первой недели по 25 мг Топирамата 1 раз в сутки (время приёма — перед сном). В дальнейшем каждые 1-2 недели количество медикамента повышают на 25-50 мг (суточная доза принимается в 2 приёма).

При регистрации проявлений непереносимости рекомендуется более плавное повышение дозы либо увеличение временного интервала. Подбор дозы осуществляется с ориентиром на клинический эффект.

В монотерапии чаще всего применяется доза 100 мг в сутки (максимально – 500 мг). При эпилепсии с рефрактерными формами некоторым пациентам необходимо до 1 г/сутки.

Детям от 3-х лет назначают 0.5-1 мг/кг в сутки в первую неделю терапии перед сном. Каждые 1-2 недели дозировку увеличивает на 0.5-1 мг/сутки (2 приёма в день). При регистрации проявлений непереносимости рекомендуется увеличение временного интервала и более плавное повышение.

Допустимый диапазон доз 3-6 мг/кг в день в педиатрии. При недавно выявленных парциальных припадках максимальная суточная дозировка составляет 500 мг.

Инструкция по применению Топирамата в комбинации

Начальная дозировка для взрослых 50 мг на ночь 1 раз в сутки в течение первой недели. Далее количество медикамента постепенно увеличивают каждые 1-2 недели на 25-50 мг до достижения необходимых результатов. В среднем в сутки назначается 200-400 мг на 2 приёма. Возможно увеличение до максимальной дозы – 1600 мг. В некоторых случаях эффекта удаётся достичь при приёме лекарственного средства 1 раз в день.

Комбинированная терапия в педиатрии (от 3-х лет)

Суммарная дневная дозировка, рекомендуемая производителем, 5-9 мг/кг на 2 приёма. Подбор дозировки начинается с 25 мг на ночь. Далее каждые 1-2 недели количество медикамента увеличивают на 1-3 мг/кг. До 30 мг/кг препарат переносится хорошо.

При проведении гемодиализа назначается дополнительная доза Топирамата, равная ½ от суточной (в 2 приёма). Отмена лекарственного средства осуществляется постепенно, сводя до минимума риск возобновления припадков.

Передозировка

Регистрируется усиление выраженности вышеописанных побочных негативных реакций. Эффективно своевременное промывание желудка , проведение посиндромной терапии.

Остатки лекарственного средство можно вывести посредством гемодиализа.

Взаимодействие

И снижают уровень Топирамата в крови, что объясняется индукцией специфических ферментов, которые участвуют в лекарственного средства.

В единичных случаях регистрировалось повышение уровня Фенитоина в крови. Зарегистрировано снижение AUC при одновременной терапии с Топираматом.

В состав которых входят и Норэтиндрон , меняют свой клиренс (у Норэтиндрона незначительно повышается, у Этинилэстрадиола возрастает существенно). Что может свидетельствовать о снижении эффективности пероральных контрацептивов.

Клинически значимое взаимодействие медикамента с не описано, однако клиренс Топирамата снижается, а показатели AUC и Cmax Метформина повышаются на 18 и 25%.

Лекарственные средства, предрасполагающие к формированию нефролитиаза, при совместном применении с Топираматом повышают риск камнеобразования в почечной системе.

Условия продажи

Рецептурный отпуск.

Условия хранения

Срок годности

Особые указания

Недопустима резкая отмена Топирамата из-за высокого риска возобновления эпиприпадков . Клинические испытания показали безопасность постепенной отмены медикамента по схеме: на 50-100 мг с еженедельным интервалом при лечении эпилепсии у взрослых. В педиатрической практике дозу лекарственного средства уменьшают в течение 2-8 недель.

При необходимости быстрой отмены препарата по медицинским показаниям требуется осуществление соответствующего контроля над общим состоянием больного. Скорость выведения активного вещества через почечную систему зависит исключительно от функционального состояния почек, и не зависит от возрастной категории пациента.

беременности , не проводились. По решению врачебной комиссии медикамент может быть назначен беременной женщине при адекватной оценке возможного риска для плода.

Активное вещество способно выделяться с грудным молоком. Рекомендуется прекращать на время противосудорожной терапии.

Топирамат: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Topiramate

Код ATX: N03AX11

Действующее вещество: топирамат (topiramate)

Производитель: АЛСИ Фарма, ЗАО (Россия), Хемофарм (Россия), Биоком (Россия), Валента Фармацевтика (Россия), Макиз-Фарма (Россия), Aurobindo Pharma (Индия)

Актуализация описания и фото: 21.11.2018

Топирамат – препарат с противоэпилептическим действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма выпуска Топирамата – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: оранжевого цвета (в картонной пачке 1 банка по 30, 60 или 100 таблеток либо 1–6 контурных ячейковых упаковок по 7 или 10 таблеток).

Состав 1 таблетки:

• активное вещество: топирамат – 25 или 100 мг;
• вспомогательные компоненты (25/100 мг): стеарат магния – 0,4/1,6 мг; прежелатинизированный крахмал – 23/92 мг; микрокристаллическая целлюлоза – 31,4/125,6 мг; аэросил – 0,2/0,8 мг;
• оболочка (25/100 мг): Opadry II (макрогол – 0,65/2,58 мг; диоксид титана – 0,23/0,93 мг; поливиниловый спирт – 1,28/5,12 мг; тальк – 0,47/1,89 мг; алюминиевый лак красителя солнечного заката желтого – 0,04/0,16 мг; алюминиевый лак красителя хинолинового желтого – 0,53/2,1 мг) – 3,2/12,8 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Топирамат относится к числу противоэпилептических средств (класс сульфат-замещенных моносахаридов).

Основные свойства вещества:

• блокирование натриевых каналов и подавление появления повторных потенциалов действия при длительной деполяризации мембраны нейрона;
• увеличение активности ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты) по отношению к некоторым подтипам ГАМК-рецепторов (в т. ч. ГАМК А -рецепторов);
• модулирование активности самих ГАМК А -рецепторов;
• препятствование активации каинат/АМПК (а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату.

На активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов топирамат влияния не оказывает.

Эффекты вещества носят дозозависимый характер при его плазменной концентрации 1–200 мкмоль/л (минимальная активность наблюдается в пределах 1–10 мкмоль/л).

Топирамат также угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II–IV). Этот фармакологический эффект по выраженности ниже эффекта ацетазоламида (известный ингибитор карбоангидразы), поэтому указанное действие топирамата основным компонентом его противоэпилептической активности не является.

Фармакокинетика

Топирамат после приема внутрь из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо и быстро. Биологическая доступность – примерно 81%. C max (максимальная концентрация вещества) после приема внутрь в дозе 400 мг составляет 0,001 5 мг/мл, время ее достижения – 120 минут. Клинически значимого действия на биодоступность вещества прием пищи не оказывает. После многократного приема топирамата по 100 мг 2 раза в день значение С mах в среднем составляет 0,006 76 мг/мл.

Фармакокинетические процессы топирамата имеют линейный характер, плазменный клиренс остается неизменным, AUC (площадь под кривой «концентрация – время») в диапазоне доз 100– 400 мг увеличивается пропорционально дозе.

Для топирамата связь с белками плазмы крови составляет 13–17% (диапазон плазменной концентрации в крови – 0,000 5–0,25 мг/мл). Средний V d после однократного приема дозы меньше 1200 мг – 0,55–0,8 л/кг.

У женщин значение V d составляет приблизительно 50% от показателей, наблюдаемых у мужчин, что связано с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

C ss max (максимальная стационарная концентрация вещества в крови) при отсутствии нарушений функции почек достигается через 4–8 дней. Топирамат проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

Метаболизируется примерно 20% от принятой внутрь дозы. Метаболизм происходит гидроксилированием, гидролизом и глюкуронированием. Однако на фоне сопутствующей терапии ПЭП (противоэпилептическими препаратами), являющимися индукторами микросомальных ферментов, наблюдается увеличение метаболизма топирамата до 50%. Идентифицированы 6 метаболитов, практически неактивных. Уровень метаболизма топирамата при комбинированном приеме с индукторами изоферментов цитохрома Р 450 составляет до 50%.

Основной путь выведения неизмененного топирамата (примерно 70%) и его метаболитов – через почки. Плазменный клиренс вещества после приема внутрь составляет 20–30 мл/мин. В среднем Т 1/2 (период полувыведения) после многократного приема по 50 и 100 мг 2 раза в день составляет 21 час. Из плазмы удаляется при помощи гемодиализа.

При средней степени почечной недостаточности (клиренс креатинина – 30–69 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается на 42%, а при тяжелой степени патологии (клиренс креатинина – менее 30 мл/мин) – на 54% и больше.

При печеночной недостаточности в умеренной и тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается на 20–30%.

У детей клиренс топирамата возрастает, а Т 1/2 сокращается, поэтому плазменная концентрация вещества в крови при применении одной и той же дозы из расчета на 1 кг массы тела у детей ниже, чем у взрослых.

Показания к применению

• парциальные (с/без вторичной генерализации) или первично генерализованные тонико-клонические судороги у детей от 6 лет и взрослых (монотерапия);
• парциальные (с/без вторичной генерализации) или генерализованные тонико-клонические судороги, а также судороги, обусловленные синдромом Леннокса – Гасто, у детей от 3 лет и взрослых (одновременно с другими лекарственными средствами);
• приступы мигрени у взрослых (профилактика; назначается после тщательной оценки всех доступных альтернативных вариантов; для лечения острых приступов мигрени Топирамат не предназначен).

Противопоказания

Абсолютные:

• детородный возраст у женщин, не использующих эффективные методы контрацепции;
• возраст до 3, 6 или 18 лет (при назначении одновременно с ПЭП при лечении эпилепсии, при использовании в качестве монотерапии эпилепсии или при применении с целью профилактики мигрени соответственно);
• беременность и период кормления;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (Топирамат назначается под врачебным контролем):

• гиперкальциурия;
• печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• нефроуролитиаз, включая отягощенный личный или семейный анамнез.

Инструкция по применению Топирамата: способ и дозировка

Топирамат предназначен для приема внутрь. Делить таблетки не следует. Принимать препарат можно вне зависимости от приема пищи.

С целью оптимального контроля припадков начинать лечение рекомендовано с приема низких доз. Во время применения препарата в качестве монотерапии должно быть учтено влияние отмены сопутствующих ПЭП на частоту припадков. В случаях, если в резкой отмене таких средств нет необходимости, их дозы рекомендовано уменьшать постепенно (каждые 14 дней на 1/3). При отмене препаратов, которые являются индукторами микросомальных ферментов печени, плазменная концентрация топирамата в крови будет увеличиваться.

• взрослые: 1 раз в день (на ночь) по 25 мг на протяжении 7 дней. Затем с интервалом в 1–2 недели дозу увеличивают на 25–50 мг в день (кратность приема – 2 раза в день). Рекомендуемая начальная целевая суточная доза – 100–200 мг. Максимально – 500 мг в день;
• дети от 6 лет: 1 раз в день (на ночь) по 0,5–1 мг/кг на протяжении 7 дней. Затем с интервалом в 1–2 недели дозу увеличивают на 0,5–1 мг/кг в день (кратность приема – 2 раза в день). Рекомендуемая суточная доза – 100 мг (у детей 6–16 лет – 2 мг/кг в день).

При плохой непереносимости доза может увеличиваться более медленно. Оптимальной считается доза, обеспечивающая высокую эффективность и хорошую переносимость.

• взрослые: 1 раз в день (на ночь) по 25–50 мг на протяжении 7 дней. Затем с интервалом в 1 неделю дозу увеличивают на 25–50 мг в день. Минимальная эффективная суточная доза – 200 мг, средняя – от 200 до 400 мг. Кратность приема – 2 раза в день. Эффективность/безопасность дозы больше 1600 мг в день не изучена. В некоторых случаях клинический эффект и переносимость достигаются при приеме препарата 1 раз в день;
• дети от 3 лет: 1 раз в день (на ночь) по 25 мг (1–3 мг/кг) на протяжении 7 дней. В дальнейшем дозу увеличивают на 1–3 мг/кг на протяжении 1–2 недель. Кратность приема – 2 раза в день. Средняя суточная доза – 5–9 мг/кг за 2 приема. Препарат обычно хорошо переносится в дозе до 30 мг/кг.

Основной критерий подбора режима дозирования – переносимость и клиническая эффективность.

Рекомендуемая суточная доза при профилактике мигрени у взрослых составляет 100 мг в 2 приема. Препарат принимается перед сном. Терапию начинают с дозы 25 мг или меньше на протяжении 7 дней. Затем с интервалом в 1 неделю суточную дозу увеличивают на 25 мг. В некоторых случаях положительный результат достигается при приеме Топирамата в суточной дозе 50 мг. Дополнительный эффект при увеличении дозы свыше 100 мг в день не развивается.

При умеренной и тяжелой степени почечной недостаточности начальную дозу следует уменьшить в 2 раза. Увеличение дозы должно проводиться на меньшую величину либо через большие временные интервалы. Необходимо принимать во внимание, что после каждого увеличения дозы топирамата для достижения равновесной концентрации требуется большее количество времени (10–15 дней).

В дни проведения гемодиализа Топирамат назначается в суточной дозе, увеличенной на 50%. Дополнительную дозу делят на 2 части, одну принимают перед началом гемодиализа, вторую – после его окончания. Дополнительная доза подбирается в зависимости от клинического эффекта, она может отличаться в зависимости от используемого оборудования и характеристик диализа.

Из-за сниженного клиренса топирамата при печеночной недостаточности терапия должна проводиться под врачебным наблюдением.

Отменять Топирамат следует постепенно, что позволит минимизировать вероятность увеличения частоты припадков. Дозу уменьшают с интервалом в 7 дней: при эпилепсии – на 50–100 мг, при мигрени – на 25–50 мг.

Отменять препарат у детей нужно на протяжении 2–8 недель. При необходимости резкой отмены Топирамата за состоянием пациента необходимо установить медицинское наблюдение.

Побочные действия

Наиболее распространенными нежелательными реакциями во время терапии Топираматом являются: снижение аппетита, диарея, тошнота, анорексия, нарушение координации движений/внимания, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, головокружение, парестезии, нистагм, сонливость, диплопия, тремор, дизартрия, вялость, гипестезия, нарушение вкусовых ощущений, снижение памяти, нарушение зрения, раздражительность, снижение массы тела, повышенная утомляемость.

Нарушения, которые у детей встречаются чаще, чем у взрослых: гипокалиемия, гиперхлоремический ацидоз, нарушение походки, повышение/снижение аппетита, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, нарушение внимания, суицидальные мысли, сонливость, синусовая брадикардия, повышенное слезотечение, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, общее неудовлетворительное состояние.

Исключительно у детей встречаются следующие побочные реакции: гипертермия, лихорадка, эозинофилия, психомоторное возбуждение, рвота, вертиго, нарушение обучения.

Возможные побочные действия (> 10% – очень часто; > 1% и < 10% – часто; > 0,1% и < 1% – нечасто; > 0,01% и < 0,1% – редко; < 0,01% – очень редко; при отсутствии возможности установить частоту побочных эффектов – с неустановленной частотой):

• иммунная система: часто – гиперчувствительность; с неустановленной частотой – отек конъюнктивы, ангионевротический отек;
• кроветворная и лимфатическая система: часто – анемия; нечасто – лимфаденопатия, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения; редко – нейтропения;
• психика: очень часто – депрессия; часто – ажитация, невнятная речь, депрессивное настроение, замедление умственной деятельности, бессонница, изменения настроения, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессивность, нарушение поведения, перепады настроения, гнев; нечасто – нарушение чтения, суицидальные мысли/попытки, галлюцинации (включая зрительные/слуховые), паранойя, апатия, психотические расстройства, отсутствие спонтанной речи, нервозность, дисфемия, плач, эйфория, эмоциональная лабильность, паническая реакция, нарушение сна, снижение либидо, эмоциональная холодность, персеверации, панические атаки, слезливость, нарушение засыпания, приподнятое настроение, нарушение мышления, отвлекаемость, отсутствие либидо, апатия, раннее утреннее пробуждение; редко – чувство отчаяния, мания, гипомания, паническое расстройство;
• метаболизм и питание; часто – снижение аппетита, анорексия; нечасто – гипокалиемия, метаболический ацидоз, полидипсия, повышение аппетита; редко – гиперхлоремический ацидоз;
• орган зрения и слуха: часто – нечеткость зрительного восприятия, диплопия, шум в ушах, вертиго, боль в ухе, нарушение зрения; нечасто – снижение слуха, односторонняя потеря слуха, глухота, дискомфорт в ухе, нейросенсорная тугоухость, патологические ощущения в глазу, снижение остроты зрения, миопия, скотома, сухость глаз, светобоязнь, мидриаз, блефароспазм, фотопсия, слезотечение, пресбиопия; редко – глаукома, мерцательная скотома, односторонняя слепота, нарушение бинокулярного зрения, ночная слепота, отек век, преходящая слепота, амблиопия, нарушение аккомодации; с неустановленной частотой – макулопатия, закрытоугольная глаукома, нарушение движения глаз;
• нервная система: очень часто – сонливость, парестезии, вертиго; часто – нарушение внимания/памяти, амнезия, седация, нарушение когнитивных/умственных функций, интенционный тремор, нарушение психомоторных навыков, летаргия, тремор, судороги, дисгевзия, нарушение координации движений, гипестезия, нистагм, нарушение равновесия, дизартрия; нечасто – большие судорожные припадки, нарушение речи, угнетение сознания, сужение полей зрения, сложные парциальные припадки, психомоторное возбуждение, обморок, слюнотечение, потеря/нарушение чувствительности, гиперсомния, афазия, низкое качество сна, повторение слов, дискинезия, гипокинезия, постуральное головокружение, чувство жжения, паросмия, мозжечковый синдром, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, дизестезия, периферическая нейропатия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, покалывание, предобморок, дистония; редко – нарушение циркадного ритма сна, акинезия, апраксия, гиперестезия, аносмия, гипосмия, отсутствие реакции на раздражители, потеря обоняния;
• дыхательная система: часто – носовое кровотечение, одышка, ринорея, заложенность носа; нечасто – гиперсекреция околоносовых пазух, одышка при нагрузке, дисфония;
• сердце и сосуды: нечасто – брадикардия (в т. ч. синусовая), вазомоторные нарушения, снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, приливы, ощущение сердцебиения; редко – синдром Рейно;
• печень и желчевыводящие пути: редко – печеночная недостаточность, гепатит;
• система пищеварения: очень часто – диарея, тошнота; часто – запор, рвота, боль в эпигастрии/животе, диспепсия, ксеростомия, дискомфорт в животе, гастрит, парестезия слизистой оболочки полости рта; нечасто – неприятный запах изо рта, метеоризм, боли внизу живота, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, боль в щеке, раздражение брюшины, дискомфорт в эпигастрии, глоссодиния, гиперсаливация;
• опорно-двигательный аппарат: часто – мышечный спазм, боли в мышцах груди, артралгия, контрактура мышцы, миалгия, мышечная слабость; нечасто – скованность, отек суставов, мышечное утомление, костно-мышечные боли в боку; редко – дискомфорт в конечностях;
• кожа и подкожные ткани: часто – сыпь, алопеция, зуд; нечасто – аллергические реакции, дерматит, ангидроз, гипестезия лица, эритема, крапивница, макулезная сыпь, генерализованный зуд, изменение цвета кожи, отек лица; редко – очаговая крапивница, неприятный запах кожи, синдром Стивенса – Джонсона, периорбитальный отек, многоформная эритема; с неустановленной частотой – токсический эпидермальный некролиз;
• половые органы и молочная железа: нечасто – нарушение сексуальной функции/эрекции;
• почки и мочевыводящие пути: часто – поллакиурия, нефролитиаз, дизурия; нечасто – недержание мочи, боли в почке, мочевой конкремент, гематурия, почечная колика, императивные позывы к мочеиспусканию; редко – почечный канальцевый ацидоз, конкремент в уретре;
• социальные обстоятельства: нечасто – нарушение обучения;
• лабораторно-инструментальные показатели: очень часто – снижение массы тела; часто – увеличение массы тела; нечасто – повышение активности микросомальных ферментов печени, патологическая лейкопения, кристаллурия; редко – снижение содержания бикарбонатов в сыворотке;
• инфекции и инвазии: очень часто – ринофарингит;
• общие нарушения: очень часто – усталость; часто – астения, лихорадка, нарушение равновесия, раздражительность, недомогание, неприятные ощущения; нечасто – жажда, гипертермия, чувство нервозности, гриппоподобный синдром, похолодание конечностей, астения, ощущение опьянения; редко – кальциноз.

Передозировка

Основные симптомы и признаки передозировки: артериальная гипотензия, метаболический ацидоз, нарушения речи/зрения, сонливость, судороги, диплопия, головокружение, ступор, летаргия, нарушения мышления/координации, боли в животе, депрессия, возбуждение. Клинические последствия передозировки, как правило, не тяжелые, однако зафиксированы смертельные случаи после использования смеси нескольких препаратов, включая Топирамат.

Специфического антидота нет. В случае необходимости показано симптоматическое лечение. Сразу же следует промыть желудок, вызвать рвоту, увеличить потребление воды. Возможен прием активированного угля. Наиболее эффективным способом удаления топирамата из организма является гемодиализ.

Особые указания

Во время терапии очень важно адекватно увеличить объем потребляемой жидкости. Это позволит уменьшить вероятность появления нефролитиаза, а также побочных реакций, которые могут развиваться под воздействием повышенных температур или физических нагрузок.

В период приема Топирамата отмечается повышение частоты развития расстройств настроения (включая повышение агрессивности), депрессии и психотических реакций. Есть данные о случаях, связанных с повышением суицидальной активности. При применении Топирамата должно проводиться обследование пациентов на наличие суицидального поведения/мыслей. В случаях обнаружения суицидальной активности требуется рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения.

В особом контроле нуждаются больные с любыми личностными расстройствами, в особенности в начале приема Топирамата.

При наличии предрасположенности к нефролитиазу возрастает вероятность образования камней в почках. Предотвращению этого процесса способствует адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Основные факторы риска развития нефролитиаза: гиперкальциурия, отягощенный анамнез по нефролитиазу (включая семейный), сопутствующая терапия лекарственными средствами, которые способствуют появлению нефролитиаза.

Есть сведения о случаях развития синдрома, включающего острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое понижение остроты зрения/боль в глазу. При проведении офтальмологического исследования выявляют миопию, уплощение глубины передней камеры, повышенное внутриглазное давление и гиперемию, а также возможно – мидриаз. В большинстве случаев симптомы развиваются через месяц первичной терапии. Связанная с применением Топирамата вторичная закрытоугольная глаукома может возникать как у взрослых, так и у детей. На усмотрение врача возможна отмена терапии Топираматом и проведение мероприятий, направленных на снижение внутриглазного давления. При отсутствии адекватного лечения повышенное внутриглазное давление может привести к развитию серьезных осложнений, вплоть до потери зрения.

Прием Топирамата может стать причиной развития гиперхлоремического, не связанного с дефицитом анионов, метаболического ацидоза. Уменьшение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови в этом случае связано с ингибирующим эффектом топирамата на почечную карбоангидразу. Обычно нарушение возникает в начале приема препарата, хотя не исключена вероятность его развития в любом периоде терапии.

Во время лечения требуется проведение исследований, включая определение сывороточной концентрации гидрокарбонатов в крови. При развитии метаболического ацидоза и его персистировании рекомендовано уменьшить дозу или отменить Топирамат.

Если на фоне терапии отмечается снижение массы тела, должен быть рассмотрен вопрос о целесообразности усиленного питания.

При терапии Топираматом может возникать олигогидроз или ангидроз. Гипертермия и уменьшение потоотделения могут возникнуть у детей, которые подвержены воздействию высокой температуры окружающей среды. В связи с этим важно потреблять адекватное количество жидкости, что позволит снизить вероятность появления побочных эффектов, включая нефролитиаз.

В период лечения у некоторых пациентов наблюдалось развитие гипокалиемии, определяемой как уменьшение концентрации калия в сыворотке крови до < 3,5 ммоль/л.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Из-за наличия потенциальной угрозы, связанной с вероятностью развития сонливости, нарушений зрения, головокружения, от управления автотранспортными средствами и сложными механизмами пациентам рекомендуется воздерживаться.

Применение при беременности и лактации

Противопоказанием к приему Топирамата является беременность и период грудного кормления, а также детородный возраст у женщин, не использующих эффективные методы контрацепции.

Применение в детском возрасте

Терапия противопоказана:

• до 3 лет: применение одновременно с ПЭП при лечении эпилепсии;
• до 6 лет: применение в качестве монотерапии эпилепсии;
• до 18 лет: применение с целью профилактики мигрени.

При нарушениях функции почек

Согласно инструкции, Топирамат при почечной недостаточности должен применяться под врачебным наблюдением.

При нарушениях функции печени

Топирамат при печеночной недостаточности должен применяться под врачебным наблюдением.

Лекарственное взаимодействие

Возможные взаимодействия с другими ПЭП:

• фенобарбитал, фенитоин, вальпроевая кислота, карбамазепин, примидон: на значения их устойчивых концентраций в плазме топирамат обычно не влияет; в исключительных случаях при добавлении топирамата к фенитоину может наблюдаться повышение плазменной концентрации последнего. При появлении клинических признаков или симптомов токсичности нужно контролировать плазменную концентрацию фенитоина. Концентрация топирамата в плазме крови снижается при сочетанном применении с фенитоином, карбамазепином и в меньшей степени с ламотриджином;
• вальпроевая кислота: развивается гипераммониемия с/без энцефалопатии. Признаки нарушения обычно проходят после отмены одного из препаратов. Также может возникать гипотермия (непреднамеренное понижение температуры тела ниже 35 °С). Нарушение может появляться изолировано либо в сочетании с гипераммониемией.

Другие возможные взаимодействия:

• средства, угнетающие центральную нервную систему, алкоголь: сочетание не рекомендовано;
• дигоксин: его AUC снижается; при назначении/отмене топирамата нужно контролировать сывороточную концентрацию дигоксина;
• пероральные контрацептивы: существует вероятность снижения их эффективности; в случаях развития любых изменений в характере и сроках менструации требуется врачебная консультация;
• зверобой продырявленный: не исключено уменьшение плазменной концентрации топирамата в крови, что может стать причиной снижения его эффективности;
• рисперидон: его AUC снижается; клинического значения не имеет;
• литий: его AUC меняется (зависит от дозы топирамата и наличия сопутствующих заболеваний); при необходимости сочетанного применения требуется контроль плазменной концентрации лития в крови;
• метформин: его C max и AUC увеличиваются, клиренс – уменьшается. При добавлении/отмене топирамата у получающих метформин пациентов нужно осуществлять контроль течения сахарного диабета;
• гидрохлоротиазид: может потребоваться коррекция дозы Топирамата;
• глибенкламид (при применении у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в дозе 5 мг в день): его AUC снижается. При проведении сочетанной терапии нужно учитывать возможное фармакокинетическое взаимодействие и осуществлять контроль состояния больных для оценки течения сахарного диабета;
• пиоглитазон: его AUC уменьшается без изменения C max . При необходимости комбинированного применения нужно тщательно контролировать течение сахарного диабета;
• лекарственные средства, предрасполагающие к развитию нефролитиаза: комбинации рекомендуется избегать.

Аналоги

Аналогами Топирамата являются: Топиромакс, Эпимакс, Топсавер , Топамакс , Ропимат, Макситопир, Торэпимат, Эпитоп, Топалепсин, Тореал.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света, при температуре до 25 °C. Беречь от детей.

Срок годности –2 года.

← Вернуться