Состав :

действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба; 1 флакон (10 мг) содержит 100 мг ритуксимаба;

1 флакон (50 мг) содержит 500 мг ритуксимаба;

Вспомогательные вещества: натрия, дигидрат; полисорбат 80 натрия хлорид, вода для инъекций соляная кислота или натрия гидроксид (до рН 6,5)

натрия, дигидрат; лимонная кислота; полисорбат 80 натрия хлорид, вода для инъекций соляная кислота или натрия гидроксид (до рН 6,5)

Лекарственная форма.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

жидкость от прозрачной до опалесцирующая, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакологическая группа.

Антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X С02.

Фармакологические свойства.

Фармакологические.

Ритуксимаб - это генно-инженерные химерические моноклональные антитела мыши / человека, которые являются гликозилированным иммуноглобулином с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей переменных доменов мыши. Антитела вырабатываются культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением особых процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированные фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и ​​зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% всех В-клеток неходжкинских лимфом.

CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 НЕ интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен F с инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзалежну цитотоксичность (КЗЦ) вследствие C1q связывания и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcg на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также было показано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, которых лечили по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем 23 месяца после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг Мабтера ® , разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начинала расти с 24-й недели, а признаки обновления популяции наблюдались у большинства пациентов до 40-й недели независимо от того, применялся препарат Мабтера ® в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом. У небольшого числа пациентов наблюдалось увеличение продолжительности уменьшение числа периферических В-клеток до 2 лет или более после введения последней дозы препарата Мабтера ® . У пациентов с гранулематозом с полиангиите или микроскопическом полиангиите число периферических В-клеток в крови уменьшилось до <10 клеток / мкл после двух инфузий препарата Мабтера ® в дозе 375 мг / м 2 с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне в большинстве пациентов до 6 месяцев. У большинства пациентов (81%) наблюдались признаки восстановления числа В-клеток, при этом до 12-го месяца число В-клеток> 10 клеток / мкл, до 18-го месяца - до 87%.

Фармакокинетика.

неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа в 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера ® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) (дозы ритуксимаба составляли от 100 до 500 мг / м 2) неспецифический клиренс (CL 1), специфический клиренс (CL 2) (вероятно, связаны с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V 1) составили 0,14 л / сутки 0, 59 л / сутки и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составила 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Начальный уровень CD19-позитивных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL 2 ритуксимаба в дозе 375 мг / м 2 внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным о 161 пациента). Показатель CL 2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-позитивных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL 2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-позитивных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V 1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м 2) и от химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V 1 (27,1% и 19,0%) за счет колебания поверхности тела (1,53-2,32 м 2) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была незначительной. Влияния возраста, пола и общего состояния по ВОЗ на фармакокинетику ритуксимаб не отмечали. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учетом любой из исследованных ковариат.

Препарат Мабтера ® , введен в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг / м 2 с недельными интервалами (всего 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавших препарат Мабтера ® , предопределял среднюю C max после четвертой инфузии, составляла 486 мкг / мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг / мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови пациентов через 3-6 месяцев после завершения последнего курса лечения.

При введении препарата Мабтера ® в дозе 375 мг / м 2 в виде внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя C max возрастала с каждой последующей инфузией, изменяясь из среднего значения 243 мкг / мл (диапазон от 16 до 582 мкг / мл) после первой инфузии до 550 мкг / мл (диапазон от 171 до 1177 мкг / мл) после восьми инфузии.

Фармакокинетический профиль препарата Мабтера ® (6 инфузий 375 мг / м 2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

хронический лимфолейкоз

Препарат Мабтера ® применяли в виде внутривенной инфузии первая доза цикла 375 мг / м 2 была повышена до 500 мг / м 2 каждого цикла с 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Максимальная концентрация (C max) (N = 15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг / м 2 составляла 408 мкг / мл (диапазон 97-764 мкг / мл), средний терминальный период полувыведения - 32 дня (от 14 до 62 дней).

ревматоидный артрит

После двух инфузий препарата Мабтера ® в дозе 1000 мг с двухнедельным перерывом средний терминальный период полувыведения составлял 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс - 0,23 л / сутки (от 0,091 до 0 , 67 л / сут), а средний равновесный объем распределения - 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс и период полувыведения составляли 0,26 л / сутки и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и возраст были наиболее значимыми ковариатамы, что объясняли индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела пациента мужского пола имели больший объем распределения и клиренс, чем пациенты женского пола. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется. Фармакокинетические показатели пациентов с поражением печени или почек отсутствуют.

Фармакокинетика ритуксимаб оценивалась после двух введений по 500 мг и 1000 мг в 1-й и на 15-й день в четырех исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаб была дозопропорцийною в пределах исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение C max ритуксимаб в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг / мл для 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг / мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение C max колебалось от 183 до 198 мкг / мл для 2 доз по 500 мг и от 355 до 404 мкг / мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение C max было выше на 16-19% после второй инфузии по сравнению с таковым после первой инфузии для обеих доз.

Фармакокинетика ритуксимаб оценивалась после двух инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение C max ритуксимаб в сыворотке крови после первой инфузии составлял от 170 до 175 мкг / мл для 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг / мл для 2 доз по 1000 мг. C max после второй инфузии составляла 207 мкг / мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг / мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составил 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимаб были сопоставимыми в течение двух курсов лечения.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг с интервалом 2 недели) были сходными со средней C max в сыворотке крови, составляла 369 мкг / мл и средним терминальным периодом полувыведения 19,2 дня.

Популяционный фармакокинетический анализ данных 197 пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите, которые получили 4 дозы Мабтера ® по 375 мг / м 2 еженедельно, установил, что средний терминальный период полувыведения составлял 23 дня (диапазон 9-49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л / сут (диапазон 0,116-0,726 л / сут) и 4,50 л (диапазон 2,25-7,39 л) соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаб у этих пациентов подобны тем, которые наблюдаются у пациентов с ревматоидным артритом.

Показания.

Мабтера ® показана для взрослых в следующих случаях:

неходжкинская лимфома

Монотерапия пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии, резистентных к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Лечение CD20-положительной диффузной В-крупноклеточная неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Лечение ранее нелеченной фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом после получения ответа на индукционную терапию.

хронический лимфолейкоз

Лечение ранее нелеченного и рецидивирующего / рефрактерного хронического лимфолейкоза в комбинации с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности применения пациентам, которых раньше лечили моноклональные антитела, включая препарат Мабтера ® , или пациентам, рефрактерным к предыдущему лечения Мабтера ® плюс химиотерапия.

ревматоидный артрит

Лечение тяжелой ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами в том числе лечение одним или несколькими ингибиторами фактора некроза опухоли.

При применении в комбинации с метотрексатом Мабтера ® уменьшает скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз с полиангиите и микроскопический полиангиите

Лечение тяжелых форм активного гранулематозе с полиангиите (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиите в комбинации с ГКС с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Противопоказания.

Противопоказания для применения при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания для применения при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите

Повышенная чувствительность к действующему веществу или мышиных белков или к любой другой вспомогательного вещества (см. Раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов ) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. Раздел «Особенности применения» относительно других сердечно-сосудистых заболеваний).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные о взаимодействии препарата Мабтера ® с другими лекарственными средствами в настоящее время ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику препарата Мабтера ® .

Одновременное применение с метотрексатом у больных ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику препарата Мабтера ® .

У пациентов с титрами человеческих антимишачих антител или человеческих антихимерические антител (ЛАМА / ЧАХА) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

Среди пациентов с ревматоидным артритом 283 пациенты получали последовательную терапию с применением биологических болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов, после лечения Мабтера ® . Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения препаратом Мабтера ® у этих пациентов составила 6,01 на 100 пациенто-лет по сравнению с 4,97 на 100 пациенто-лет после лечения биологическими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами.

Особенности применения.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должна быть четко задокументирована (или указана) в медицинской документации пациента.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Всем пациентам, принимающим препарат Мабтера ® по поводу ревматоидного артрита, грануломатозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите при каждой инфузии необходимо выдавать предупредительные карточки для пациентов. Предупредительные карточки содержат важную для пациентов информацию по безопасности относительно возможного риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

После применения препарата Мабтера ® очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным исходом.

Пациентов необходимо регулярно осматривать по любым новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам следует обследовать пациента, чтобы определить, указывают симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да - то могут ли эти симптомы указывать на ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-то сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание по подозрительных на ПМЛ симптомов, пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близких лиц о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

При развитии ПМЛ лечения Мабтера ® необходимо окончательно прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, раннее выявление ПМЛ и приостановления терапии препаратом Мабтера ® может вызвать такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Инфузионные реакции.

Применение препарата Мабтера ® ассоциированное с инфузионными реакциями, может быть связано с высвобождением цитокинов и / или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описанный ниже. Реакции не зависят от пути введения препарата Мабтера ® и могут возникать при применении любой из двух лекарственных форм (для внутривенного и подкожного введения).

В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при введении препарата Мабтера ® , которые возникали через 30 минут - 2:00 после начала первой инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и черты синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадки, озноба, окоченелости, гипотензии, крапивницы, ангионевротического отека и других симптомов (см. Раздел «Побочные реакции»).

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадки, озноба, дрожи, крапивницы и ангионевротического отека. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемые с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одной или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелой синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. Раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после первоначального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиления, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купирован или исключено синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развития тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥25 × 10 9 / л) циркулирующих злокачественных клеток (например пациентов с хроническим лимфолейкозом), которые имеют повышенный риск возникновения особо тяжкого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается> 25 × 10 9 / л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождался артериальной гипотензии и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. Раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии препарата Мабтера ® и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, и в отдельных случаях - кислорода, введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описано выше.

Сообщалось о анафилактическую и другие реакции гиперчувствительности после введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения аллергических реакций, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера ® . Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клинических проявлений синдрома высвобождения цитокинов. О реакции гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакции, связанные с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакции, такие как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая оборотная тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препарата Мабтера ® может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12:00 до инфузии препарата Мабтера ® .

Симптоматика со стороны сердца. При лечении препаратом Мабтера ® наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцания и трепетание предсердий, сердечная недостаточность и / или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и / или после кардиотоксического химиотерапии требуют тщательного наблюдения.

Гематологическая токсичность. Хотя Мабтера ® в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5 × 10 9 / л и / или числом тромбоцитов менее 75 × 10 9 / л, поскольку опыт клинического применения препарата Мабтера ® таким больным ограничен. Мабтеру ® применяли 21 пациенту, перенесших аутологичную пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности.

Во время терапии с применением препарата Мабтера ® необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии препаратом Мабтера ® (см. Раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (такими как туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. Раздел «Противопоказания»).

Врачам следует быть осторожными при рассмотрении вопроса о применении препарата Мабтера ®пациентам с рецидивирующим или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. Раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение препаратом Мабтера ® , в том числе случаи молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию.

Ограниченная информация с одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим / рефрактерным хроническим лимфолейкозом свидетельствует, что лечение препаратом Мабтера ®также может ухудшать последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Мабтера ® следует осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Мабтера ® не следует применять пациентам с активным гепатитом В. пациентов с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения препарата Мабтера ® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе поступали сообщения об очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. Раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера ® не изучалось у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавших препарат Мабтера ® можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированные неходжкинской лимфомы, получавших препарат Мабтера ® в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16% против 81%) и KHL-неоантигены (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% против 76% при оценке для повышенного титра антител более чем в 2 раза). Учитывая сходство между обоими заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae , грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные к проведению терапии, хранились в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения Мабтера ® .

Со стороны кожи.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиите и микроскопический полиангиите

Популяции пациентов с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечения метотрексатом

Применение препарата Мабтера ® пациентам, которые ранее не получали лечение метотрексатом, не рекомендуется, так как благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не было установлено.

инфузионные реакции

Применение препарата Мабтера ® ассоциируется со связанными с инфузией реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и / или других химических медиаторов. Премедикацию, заключающийся во введении анальгетика / антипиретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией препарата Мабтера ® . Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию ГКС следует применять перед каждой инфузией препарата Мабтера ® с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Во время послерегистрационного применения препарата Мабтера ® у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой оболочки горла, гиперемии, высыпания, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились любые инфузионные реакции, была больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при последующих курсах лечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно имели обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии препарата Мабтера ® и применении жаропонижающих, антигистаминных средств, и в отдельных случаях - кислорода, введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также за состоянием пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения Мабтера ® . В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купирован, инфузию можно возобновить с уменьшением скорости на 50% (например, из 100 мг / ч до 50 мг / ч).

Лекарственные средства для лечения аллергических реакций, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера ® .

Данные по безопасности применения препарата Мабтера ® пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов ) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеваниям отсутствуют. У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® , наблюдались случаи, когда уже имеющиеся ишемические заболевания сердца, приобретали таких клинических проявлений, как стенокардия, а также мигание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения Мабтера ® следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых раньше возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательный надзор за такими пациентами под время введения препарата. Поскольку на фоне введения препарата Мабтера ® может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12:00 до инфузии препарата Мабтера ® .

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите были подобны, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований (см. Раздел «Побочные реакции»).

кардиальные расстройства

У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® , были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, в частности мигание и трепетание предсердий, сердечной недостаточности и / или инфаркта миокарда. Поэтому за состоянием пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать.

инфекции

Учитывая механизм действия препарата Мабтера ® и то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа у пациентов повышен риск возникновения инфекций после лечения Мабтера ® . На фоне терапии препаратом Мабтера ® могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. Раздел «Побочные реакции»). Препарат Мабтера ® не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. Раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая вопрос о применении препарата Мабтера ® пациентам с рецидивирующим или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекций, например к гипогаммаглобулинемии (см. Раздел «Побочное действие»). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Мабтера ® .

Пациентов, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом Мабтера ® , необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. К началу следующего курса лечения Мабтера ® пациентов нужно повторно обследовать по любому потенциального риска инфекций.

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) с летальным исходом после применения препарата Мабтера ® для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки и васкулита.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите, получающих препарат Мабтера ® .

У всех пациентов до начала лечения препаратом Мабтера ® следует осуществлять скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Мабтера ® не следует применять пациентам с активным гепатитом В. пациентов с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения Мабтера ® следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. Раздел «Побочные реакции»).

Со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. Раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Мабтера ® , лечение следует отменить навсегда.

иммунизация

До начала терапии препаратом Мабтера ® врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и соблюдать действующие рекомендации по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Мабтера ® .

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера ® не изучалось. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Мабтера ® или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

Пациентам, получавших лечение препаратом Мабтера ® можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В ходе рандомизированного исследования пациенты с ревматоидным артритом, получавших препарат Мабтера ® и метотрексат, имели подобную частоту ответа на введение анатоксина столбняка (39% против 42%), пониженную частоту ответа на пневмококковой полисахаридную вакцину (43% против 82% по крайней мере до 2 серотипов пневмококковых антител) и KHL-неоантигены (47% против 93%) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения препарата Мабтера ® по сравнению с таковой у пациентов, получавших только метотрексат. Если потребность в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения Мабтера ® , ее следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения Мабтера ® .

Из общего опыта повторного лечения Мабтера ® в течение одного года пациентов с ревматоидным артритом известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. рneumoniae , гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина была в общем подобной количества пациентов в начале лечения.

Одновременное / последовательное применение других болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов пациентам с ревматоидным артритом

Одновременное применение препарата Мабтера ® и противоревматических препаратов, кроме упомянутых в разделах, где описывается показания «ревматоидный артрит» и «дозировки», не рекомендуется.

Данные клинических исследований слишком ограниченными, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения Мабтера ® (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Доступные данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств у пациентов, ранее получавших лечение с применением препарата Мабтера ® , но за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение относительно признаков инфекций, если после терапии препаратом Мабтера ® применены биологические средства и / или болезнь-модифицирующие противоревматические препараты.

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Учитывая ограниченный опыт применения препарата Мабтера ® у пациентов с ревматоидным артритом (см. Раздел «Побочные реакции»), имеющиеся данные не дают оснований говорить о каком повышении риска злокачественных новообразований. Однако в настоящее время нельзя исключить риск развития солидных опухолей.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности : поступление препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение противозачаточных средств мужчинами и женщинами

Учитывая длительное время задержки ритуксимаб в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Мабтера ® .

беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение препаратом Мабтера ® , не изучали в клинических исследованиях. Достаточно и должным образом контролируемые данные по исследованиям с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о преходящем истощение пула В-клеток и лимфопению у некоторых младенцев, рожденных женщинами, которые получали препарат Мабтера ® во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях с животными. Поэтому препарат Мабтера ® не следует назначать беременным женщинам, если только польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, попадает ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко, и ритуксимаб определяли в молоке лактирующих обезьян, женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения Мабтера ® .

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния препарата Мабтера ® на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Фармакологические особенности и профиль побочных реакций, зарегистрированных в настоящее время, указывают на то, что Мабтера ® влиять или оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Инфузии препарата Мабтера ® следует проводить под наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказания неотложной помощи (см. Раздел «Особенности применения»).

Перед каждым введением препарата Мабтера ® следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

В случае лечения пациентов с неходжкинской лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Мабтера ® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.

Больным ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона следует завершить за 30 минут до инфузии препарата Мабтера ® , чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом и полиангиите (гранулематозом Вегенера) или микроскопическом полиангиите рекомендовано введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг / сут в течение 1-3 дней перед первой инфузии препарата Мабтера ® (последнюю дозу преднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Мабтера ®). В дальнейшем пациентам следует внутрь принимать преднизон по 1 мг / кг / сут (не более 80 мг / сут и уменьшать дозу как можно скорее, исходя из клинической необходимости) в течение и после применения препарата Мабтера ® .

дозировка

Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную форму (для внутривенного или подкожного введения), которая была ему предназначена.

Неходжкинская лимфома.

Фолликулярная неходжкинская лимфома.

комбинированная терапия

Рекомендуемая доза Мабтера ® в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующим / рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг / м 2 поверхности тела в цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат Мабтера ® следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после введения ГКС компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия .

Ранее нелеченная фолликулярная лимфома.

Ранее нелеченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Мабтера ® назначают в дозе 375 мг / м 2 поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года.

Рецидивирующее / рефрактерная фолликулярная лимфома.

Больным с рецидивом / рефрактерным заболеванием, в которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат Мабтера ® назначают в дозе 375 мг / м 2 поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года.

Монотерапия.

Рецидивирующее / рефрактерная фолликулярная лимфома .

Рекомендуемая доза Мабтера ® при применении в качестве монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадий, резистентных к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг / м 2поверхности тела, вводимых в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом Мабтера ® в качестве монотерапии пациентов, у которых был получен ответ на предыдущую монотерапии препаратом Мабтера ® по поводу рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг / м 2поверхности тела, вводимых в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома .

Препарат Мабтера ® следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза Мабтера ® - 375 мг / м 2 поверхности тела - вводится в 1 день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после введения ГКС компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера ® в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточная неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии.

Хронический лимфолейкоз.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 часов до начала инфузии препарата Мабтера ®необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, которые уменьшают уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов более 25х10 9 / л рекомендуется назначение преднизона / преднизолона в дозе 100 мг незадолго до инфузии препарата Мабтера ® с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и / или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза Мабтера ® в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных больных и больных с рецидивирующим / рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг / м 2поверхности тела - вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением в дозе 500 мг / м 2поверхности тела - вводится в 1-й день каждого следующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Мабтера ® .

Ревматоидный артрит.

Курс терапии препаратом Мабтера ® состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая доза Мабтера ® составляет 1000 мг. Последующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 недели.

Потребность в дальнейших курсах должна определяться через 24 недели после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; иначе повторное лечение следует отложить до восстановления активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16-24 недель после начального курса лечения. Вопрос о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть относительно пациентов, у которых в течение этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Гранулематоз с полиангиите и микроскопический полиангиите .

Рекомендуемая доза Мабтера ® с целью индукции ремиссии гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите составляет 375 мг / м 2 поверхности тела, вводится в виде инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Во время и после завершения терапии препаратом Мабтера ® у пациентов с гранулематозом с полиангиите или микроскопическом полиангиите рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystis jiroveci).

Дозирование в особых случаях.

Больные пожилого возраста (> 65 лет). Больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Способ введения .

Препарат Мабтера ® вводят внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер.

Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно появления синдрома высвобождения цитокинов (см. Раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, требующие немедленного прерывания инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой нужно обследовать на признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции встречаются и вдруг, следует серьезно обдумать решение о прекращении лечения в конкретном случае.

Реакции легкой или средней тяжести, связанные с инфузией (см. Раздел «Особенности применения»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличить при облегчении симптомов.

дальнейшие инфузии

все показания

Дальнейшие инфузии препарата Мабтера ® можно начинать со скорости 100 мг / ч и через каждые 30 минут увеличивать ее на 100 мг / ч до достижения максимальной скорости 400 мг / час.

Только ревматоидный артрит

Альтернативная схема дальнейшего применения с большей скоростью инфузии.

Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или следующую инфузию препарата Мабтера ® в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с большей скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузии (4 мг / мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг / ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг / ч - в течение следующих 90 минут. Если пациент переносит большую скорость инфузии, в дальнейшем препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предварительное применение любого биологического лекарственного средства или ритуксимаб, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Препарат Мабтера ® поставляется в стерильных без консервантов апирогенной флаконах для одноразового использования.

Набирают нужное количество препарата Мабтера ® в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1-4 мг / мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенной 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Следует обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку препарат не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть по посторонних примесей или изменения окраски.

Приготовленный инфузионный раствор препарата Мабтера ® сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ° С и в течение 12:00 при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор нужно использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора является ответственностью потребителя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 ° С и только тогда, когда приготовления раствора проводилось в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Мабтера ® для детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных на этот счет нет.

Передозировки.

Опыт применения препарата Мабтера ® у дозах, превышающих одобрены для внутривенного введения, в клинических исследованиях ограничен. В настоящее время самая высокая внутривенная доза Мабтера ® , которая была исследована у человека, составляет 5000 мг (2250 мг / м 2). Эту дозу были применены в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией. Дополнительных угроз безопасности пациентов выявлено не было.

В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и пристально наблюдать за состоянием пациента.

В ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобные симптомы при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г

Побочные реакции.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера ® при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных по пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение препаратом Мабтера ® или в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающей терапии после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших препарат Мабтера ® , были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время следующих инфузий и составляет менее 1% после введения восьмой дозы Мабтера ® .

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались примерно в 30-55% пациентов в течение клинических исследований пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Частыми серьезными побочными реакциями были такие, которые связаны с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли) инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивации гепатита В и прогрессивными лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) (см. Раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, которые наблюдались во время монотерапии препаратом Мабтера ® или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочных реакций приводятся в порядке убывания серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечастые (≥1 / 1000 и <1/100), редкие (≥1 / 10000 и <1/1000), редкие (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированы только в течение послерегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указанные в категории «частота неизвестна».

Инфекции и инвазии: очень часто - бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит *; частые - сепсис, пневмония *, фебрильная инфекция *, опоясывающий лишай *, инфекции дыхательных путей * грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит *, синусит *, гепатит В 1 ; единичные - серьезные вирусные инфекции 2 , пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii ; редкие - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

очень часто - нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения *, тромбоцитопения *; частые - анемия, панцитопения *, гранулоцитопения *; редкие - нарушение свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие - преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови частота неизвестна - поздняя нейтропения 3 .

Со стороны иммунной системы: очень часто - инфузионные реакции 4 , ангионевротический отек частые - повышенная чувствительность; единичные - анафилаксия; редкие - синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов 4 , реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна - острая оборотная тромбоцитопения, связанная с инфузией 4 .

: частые - гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия.

Психические нарушения : нечастые - депрессия, нервозность.

Неврологические нарушения : частые - парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство, редкие - извращение вкуса; редкие - периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва 5 ; частота неизвестна - краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности 5 .

Со стороны органов зрения : частые - нарушение слезотечение, конъюнктивит редкие - тяжелая потеря зрения 5 .

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : частые - звон в ушах, боль в ушах частота неизвестна - потеря слуха 5 .

Кардиальные нарушения: частые - инфаркт миокарда 4 и 6 *, аритмия *, фибрилляция предсердий * тахикардия *, нарушения со стороны сердца *; редкие - левожелудочковая недостаточность *, суправентрикулярная тахикардия *, желудочковая тахикардия * стенокардия * ишемия миокарда *, брадикардия единичные - тяжелые заболевания сердца 4 и 6 ; редкие - сердечная недостаточность 4 и 6 .

Сосудистые нарушения : частые - артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия редкие - васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые бронхоспазм 4 , заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашля, насморк; редкие - астма, облитерирующий бронхиолит, поражения легких, гипоксия; единичные - интерстициальное заболевание легких 7 ; редкие - дыхательная недостаточность 4 ; частота неизвестна - легочные инфильтраты.

ЖКТ : очень часто - тошнота; частые - рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле редкие - вздутие живота, редкие - желудочно-кишечное перфорация 7 .

очень часто - зуд, сыпь, алопеция *; частые - крапивница, потливость, ночная потливость, нарушения со стороны кожи *; редкие - тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) 7 .

: частые - мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли.

Со стороны почек и мочевыделительной системы : редкие - почечная недостаточность 4 .

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - лихорадка, озноб, астения, головная боль частые - боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость *, дрожь * полиорганная недостаточность 4 *; единичные - боль в месте инфузии.

Обследование : очень частые - снижение уровня IgG.

Для каждой побочной реакции показатель частоты рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных "*", показатель частоты которых рассчитывался на основе лишь тяжелых реакций (≥3 степени тяжести по общим критериям токсичности национального института рака (NCI)).

1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем / рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

2 См. раздел «Инфекции» ниже.

3 См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

4 См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. В редких случаях сообщалось о случаях с летальным исходом.

5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера ® .

6 Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и / или кардиотоксическим химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно со связанными с инфузией реакциями.

7 В том числе случаи с летальным исходом.

Во время клинических исследований сообщалось о таких побочных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения Мабтера ® по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорный расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1-2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали горячку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвота, тошнота, крапивница / сыпь, утомляемость, головная боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались в около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острой оборотную тромбоцитопения. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с ниже или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась при следующих инфузии и составляла <1% пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечения Мабтера ® .

инфекции

Мабтера ® индуцирует В-клеточное истощение примерно в 70-80% пациентов, но только в меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера ® . Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-го или 4-й степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения Мабтера ® в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера ® сообщалось о других серьезных вирусные инфекции - первое появление, реактивации или обострения - в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера ® в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникающие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших препарат Мабтера ® в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим / рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирования саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В исследованиях препарата Мабтера ® с участием пациентов с Макроглобулинемия Вальденстрема наблюдалось преходящее повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Преходящее повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Сообщалось о реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера ® в 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-го или 4-й степеней (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца 3/4 степени была сопоставимой у пациентов, получавших препарат Мабтера ® , и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлений (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковой недостаточностью, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера ® по сравнению с частотой <1% в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата Мабтера ® в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-го и 4-й степеней, преимущественно желудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания / трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6, 9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5%). Эти аритмии развивались или во время инфузии препарата Мабтера ® , или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте явлений со стороны сердца 3-го и 4-й степеней, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны сердца 3-го или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата как лечение первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем / рефрактерном заболевании (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC).

органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.

неврологические нарушения

Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2%), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны нервной системы 3-го или 4-й степени была низкой как в исследовании первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего / рефрактерного заболевания (3% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC).

Сообщалось о синдроме обратной задней энцефалопатии / синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головная боль, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратной задней энцефалопатии / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат Мабтера ® для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев препарат Мабтера ® предназначался вместе с химиотерапией.

уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения Мабтера ® при рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НМН) (<7 г / л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения Мабтера ® . В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НМН, но оставалась неизменной в группе лечения Мабтера ® . Доля пациентов с уровнем IgG ниже НМН составляла около 60% в группе приема препарата Мабтера ® в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее снижение (36% после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Мабтера ® , что в некоторых случаях были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Со стороны кожи

Субпопуляции пациентов (монотерапия препаратом Мабтера ® )

: частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (<65 лет).

Высокое опухолевое нагрузки

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с пациентами без высокого опухолевого нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.

повторное лечение

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Мабтера ® , была близка к количества пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия препаратом Мабтера ® )

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченных или рецидивирующем / рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (<65 лет).

Мабтера ® в терапии ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности препарата Мабтера ® при ревматоидном артрите определен на основе данных клинических исследований, а также данных послерегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности препарата Мабтера ® у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени подведены в следующем разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения и по ним велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до более 5 лет примерно 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация по безопасности, собранная в ходе пострегистрационных наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, наблюдался в клинических исследованиях применения препарата Мабтера ® (см. Раздел «Особенности применения»).

Дополнительно к метотрексата (10-25 мг / нед) пациенты получали 2 курса по 1000 мг Мабтера ® , разделенные двухнедельным интервалом. Инфузии препарата Мабтера ® проводили после инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используют такие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечастые (≥1 / 1000 и <1/100), редкие (≥1 / 10000 и <1/1000), редкие (<1/10 000). В каждой группе частоты побочных реакций приводятся в порядке убывания серьезности.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали из-за приема препарата Мабтера ® , были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составила 23% при первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузии. Серьезные инфузионные реакции были нераспространенными (0,5% пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме побочных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальную лейкоэнцефалопатией (см. Раздел «Особенности применения») и реакцию по типу сывороточной болезни.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; частые - бронхит, синусит, гастроэнтерит, эпидермофития стоп; редкие - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, реактивация гепатита В.

Со стороны крови и лимфатической системы: частые - нейтропения 1 ; единичные - поздняя нейтропения 2 ; редкие - реакция по типу сывороточной болезни.

Кардиальные нарушения: единичные - стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда редкие - трепетание предсердий.

Со стороны иммунной системы / общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - инфузионные реакции 3 (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, повышенная утомляемость, боль в ротовой полости и глотке, периферический отек, эритема) редкие - инфузионные реакции 3 (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидные реакции).

Нарушение обмена веществ, метаболизма : частые - гиперхолестеринемия.

Неврологические нарушения : очень часто - головная боль; частые - парестезии, мигрень, головокружение, ишиас.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые - алопеция редкие - синдром Стивенса-Джонсона 5 , токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Психические нарушения : частые - депрессия, тревожность.

ЖКТ : частые - диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в полости рта, боль в верхних отделах живота.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые - артралгия / мышечно-скелетные боли, остеоартрит, бурсит.

Обследование : очень частые - снижение уровня IgM 4 ; частые - снижение уровня IgG 4 .

3 Реакции, которые наблюдались во время или в течение 24 часов после инфузии. См. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и / или через механизм действия препарата.

4 Включая наблюдения, собранные во время рутинного лабораторного мониторинга.

5 В том числе летальные случаи.

Многократные курсы лечения

Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близок к тому, который наблюдался после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения Мабтера ® была самой течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. Чаще всего наблюдались инфузионные реакции (чаще всего во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.

инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после введения препарата Мабтера ® во время клинических исследований были инфузионные реакции. С 3189 пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® , в 1135 (36%) развилась крайней мере одна инфузионная реакция, при этом в 733 из 3189 (23%) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения Мабтера ® . Частота инфузионных реакций уменьшается при следующих инфузий. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени за СТС и инфузионных реакций, которые привели к отмене лечения, снижалась с курсами и была жидкой, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью введения глюкокортикоидов значительно уменьшала частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Во время послерегистрационного применения препарата Мабтера ®сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.

В исследовании безопасности более быстрого введения препарата Мабтера ® больным ревматоидным артритом (РА), пациентам с РА средней или тяжелой степени в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакции в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 часов после нее, разрешалось вводить препарат в виде 2-часовой инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций согласовывались с полученными ранее данными. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Описание отдельных побочных реакций

инфекции

Общая частота инфекций составляла примерно 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® . Инфекции были преимущественно легкими и умеренными по тяжести и включали, главным образом, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьезными или требовали введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения Мабтера ® не наблюдалось. Об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонию) сообщалось в ходе клинических исследований с подобной частотой в группах лечения Мабтера ® и контрольных группах.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения препарата Мабтера ® для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, не являются зарегистрированными показаниями к применению препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера ® (см. Раздел «Особенности применения»).

Явления со стороны сердечно-сосудистой системы

О серьезных явления со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличение количества пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), в течение многократных курсов лечения не наблюдалось.

неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЕ) / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ). Признаки и симптомы охватывали нарушение зрения, головная боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЕ / СЗЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признаны факторы риска развития СЗЗЕ / СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

нейтропения

При применении препарата Мабтера ® сообщалось о случаях нейтропении, большинство из которых была транзиторного и легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения препарата Мабтера ® (см. Раздел «Особенности применения»).

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований в 0,94% (13/1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и в 0,27% (2/731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

О нейтропенической явления, включая тяжелую позднюю нейтропения и персистирующей нейтропенией, редко сообщалось во время послерегистрационного применения. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальным инфекциями.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgМ ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера ® . Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ (см. Раздел «Особенности применения»).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом Мабтера ® , иногда такие случаи были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Мабтера ® при терапии гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите

В клиническом исследовании гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите 99 пациентов получали лечение препаратом Мабтера ® (375 мг / м 2 один раз в неделю в течение 4 недель) и ГКС.

Ниже указаны побочные реакции, которые наблюдались в течение 6 месяцев в ≥5% пациентов, получавших препарат Мабтера ® , и с большей частотой чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения (7%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта : диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата : периферические отеки (16%).

Со стороны иммунной системы : синдром высвобождения цитокинов (5%).

Инфекции и инвазии : инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).

Обследование : снижение уровня гемоглобина (6%).

Расстройства обмена веществ и питания : гиперкалиемия (5%).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : спазмы в мышцах (18%), артралгия (15%), боль в спине (10%), слабость в мышцах (5%), боль в мышцах и костях (5%), боль в конечностях (5%).

Со стороны нервной системы : головокружение (10%), тремор (10%).

Психические расстройства : бессонница (14%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12%), приливы (5%).

Отдельные побочные реакции

инфузионные реакции

Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематозе с полиангиите и микроскопическом полиангиите определялись как любое побочное явление, которое развилось в течение 24 часов инфузии и считалось исследователем как связано с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение препаратом Мабтера ® и в 12% из них развилась как минимум один инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-го или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространены инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, першение в горле и тремор. Мабтера ® применялась в сочетании с внутривенными ГКС, которые могут уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

инфекции

Среди 99 пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера ® , общая частота инфекций составляла около 237 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 197-285) через 6 месяцев как первичной конечной точки. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и состояли из инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения Мабтера ® была пневмония (4%).

злокачественные новообразования

Частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите, получавших лечение препаратом Мабтера ® , составила 2,00 на 100 пациенто-лет на момент завершения исследования (когда для последнего пациента был завершен период наблюдения). По стандартизированным коэффициентом частоты, частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, что ассоциировался с антинейтрофильных цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Кардиальные расстройства наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 149-470) через 6 месяцев как первичной конечной точки. Частота серьезных кардиальных явлений составила 2,1 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 3-15). Чаще всего сообщалось о тахикардию (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. Раздел «Особенности применения»).

неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЕ) / синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушение зрения, головная боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЕ / СЗЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признаны факторы риска развития СЗЗЕ / СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

Во время послерегистрационного применения препарата Мабтера ® у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите наблюдались случаи реактивации гепатита В, иногда были летальными.

гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите, получавших лечение препаратом Мабтера ® . Через 6 месяцев в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доведению отсутствии преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения Мабтера ® в 27%, 58% и 51% пациентов с нормальным исходным уровнем иммуноглобулина наблюдалось снижение уровня IgA, IgG или IgM соответственно по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

нейтропения

В активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доведению отсутствии преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом у 24% пациентов в группе применения препарата Мабтера ® (один курс) и у 23% пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения 3-й степени или выше критериям СТС. Нейтропения НЕ ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат Мабтера ® . Влияние многократных курсов лечения Мабтера ® на развитие нейтропении не изучали в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиите и микроскопическом полиангиите.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий - 1 мл ритуксимаб - 10 мг вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат; полисорбат 80; натрия хлорид; кислота хлористоводородная или натрия гидроксид; вода для инъекций во флаконах 10 (100 мг) или 50 (500 мг) мл; в пачке картонной 2 (100 мг) или 1 (50 мг) флакон.

Описание лекарственной формы

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома У больных c рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его Т1/2 возрастают при увеличении дозы. После первой в/в инфузии 375 мг/м2 Т1/2 ритуксимаба - 76,3 ч, после четвертой инфузии - 205,8 ч, Сmax после первой инфузии - 205,6 мкг/мл, после четвертой инфузии - 464,7 мкг/мл, плазменный клиренс - 0,0382 л/ч и 0,0092 л/ч соответственно. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации ритуксимаба достоверно выше. Концентрация препарата отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 мес после последней инфузии. У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации ритуксимаба сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата. Ревматоидный артрит После двух в/в инфузий по 1000 мг с 2-недельным перерывом Сmax ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний Т1/2 - 19,2-20,8 дней, средний системный клиренс - 0,23 л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии - 4,6 л. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Пол. Объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин (коррекции дозы ритуксимаба не требуется). Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью не представлены.

Фармакодинамика

Ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес, достигая нормальных значений через 9-12 мес после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. Антихимерные антитела выявлены у 1,1% (4 из 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом.

Показания к применению Мабтера

Неходжкинская лимфома:

— рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;

— фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов;

— фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;

— CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.

Хронический лимфолейкоз:

— хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию;

— рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Ревматоидный артрит:

— ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов ФНОα.

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Противопоказания к применению Мабтера

Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши;

Острые инфекционные заболевания;

Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

С осторожностью:

При дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких;

Числе циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс./мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны);

Нейтропении (менее 1,5 тыс. клеток/мкл), тромбоцитопении (менее 75 тыс./мкл);

Хронические инфекции.

Мабтера Применение при беременности и детям

Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры® на плод и ее влияние на способность к деторождению неизвестно. Уровень В-клеток у новорожденных при назначении Мабтеры® женщинам во время беременности не изучался. Ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток у новорожденных животных в постнатальном периоде. Мабтеру® не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск. В период лечения и в течение 12 мес после окончания лечения Мабтерой® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, Мабтеру® не следует применять в период лактации.

Лекарственное взаимодействие

Данные о возможных лекарственных взаимодействиях Мабтеры® ограничены. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций. Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры® и препаратов, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или CVP), точно не установлены. Мабтера® совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.

Передозировка

Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови. Основные показатели эффективности применения препарата при различных нозологиях и схемах лечения Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная Монотерапия Первоначальная терапия - 4 нед У больных с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших Мабтеру® в дозе 375 мг/м2 в виде 4 в/в инфузий 1 раз в неделю суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии - 6%, частичной ремиссии - 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания - 13 мес. Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) была выше, чем с подтипом А (58 и 12% соответственно); у больных с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 см - выше, чем при диаметре очага более 7 см (53 и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом - выше, чем с химиоустойчивым (продолжительность ремиссии - менее 3 мес) - 53 и 36% соответственно. Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга - 78% (по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга). Частота ответа на терапию Мабтерой® не коррелирует с возрастом, полом, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Но получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0,0186). Первоначальная терапия - 8 нед У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19,4 мес (диапазон - 5,3-38,9 мес). Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением - 4 нед У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага >=10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших пациентов - 9,6 мес (диапазон - 4,5-26,8 мес). Повторная терапия - 4 нед Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой® при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших - 17,8 мес. Комбинация с CVP (R-CVP) При назначении комбинированной терапии R-CVP (Мабтера® - 375 мг/м2 - в 1-й день каждого цикла, циклофосфамид - 750 мг/м2, винкристин - 1,4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон - 40 мг/м2/сут, в дни с 1-го по 5-й; каждые 3 нед, всего - 8 циклов) главный критерий эффективности - риск неудачи терапии снизился на 67% и время до неудачи терапии увеличилось с 6,7 мес до 25,9 мес (p

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

Производитель: Рош Диагностикс ГмбХ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Rituximab

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№021270

Дата регистрации: 30.03.2015 - 30.03.2020

Предельная цена: 380 152.76 KZT

Инструкция

• русский

Торговое название

Международное непатентованное название

Ритуксимаб

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для внутривенных инфузий

100 мг/10 мл, 500 мг/50 мл

Состав

Один мл концентрата содержит

активное вещество - ритуксимаб 10 мг,

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций, кислота хлороводородная или натрия гидроксид

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Ф армакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Ритуксимаб

Код АТХL01XС02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

У больных, получавших ритуксимаб путем внутривенной инфузии в дозах 125, 250 или 375 мг/м2 поверхности тела один раз в неделю четыре раза, концентрация антител в сыворотке крови возрастала по мере увеличения дозы. У больных, получавших дозу 375 мг/м2, после первой инфузии средний период полувыведения ритуксимаба из сыворотки крови составил 68,1 часа, максимальная концентрация - 238,7 мкг/мл, а средний плазменный клиренс - 0,0459 л/час. После четвертой инфузии средний период полувыведения из сыворотки крови, максимальная концентрация и плазменный клиренс составили 189,9 часа, 480,7 мкг/мл и 0,0145 л/час, соответственно.

У больных, у которых ритуксимаб оказывал положительный эффект, его сывороточные концентрации до и после четвертой инфузии и после лечения были достоверно выше. Их значения отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Ритуксимаб определяется в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Фармакодинамика

Ритуксимаб - химерические рекомбинантные моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Экспрессия антигена СD20 характерна более чем для 95% В-клеточных неходжкинских лимфом. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не сбрасывается с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в крови в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и вызывает иммунологические реакции, способствующие лизису В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ) и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ). Уровень В-клеток в периферической крови после первого введения препарата становится ниже нормы, а через 6 месяцев начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9 и 12 месяцами после завершения терапии.

Антихимерные антитела были выявлены у 1,1% (4 больных) из 356 обследованных.

Показания к применению

Мабтера показана к применению у взрослых пациентов при следующих заболеваниях:

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов

фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию

фолликулярная лимфома III-IV стадии в монотерапии у пациентов с резистентностью к химиотерапии или у пациентов с повторной химиотерапией или последующим после химиотерапии рецидивом

CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон)

хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, а также с последующим после химиотерапии рецидивом/устойчивостью к химиотерапии. Имеются лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов, ранее получавших лечение моноклональными антителами, включая препарат Мабтера, или у пациентов с резистентностью при лечении комбинацией Мабтера + химиотерапия

Ревматоидный артрит

тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых пациентов в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на другие базисные противовоспалительные препараты (DMARD), включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО).

Мабтера показана для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов и улучшения физических функций в суставе в комбинации с метотрексатом

тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикостероидами.

Способ применения и дозы

Инфузионное введение препарата Мабтера следует осуществлять под тщательным контролем врача, имеющего опыт в применении противоопухолевых препаратов, а также при условии доступности средств и оборудования, необходимых для проведения реанимационных мероприятий.

Перед каждой инфузией препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию антипиретическими и антигистаминными препаратами, например, парацетамолом и дифенгидрамином.

Пациентам с НХЛ и ХЛЛ следует провести премедикацию глюкокортикоидами в тех случаях, когда терапия Мабтерой не сочетана со схемой химиотерапии (ХТ), в состав которой входят стероиды.

Пациентам с ревматоидным артритом за 30 минут до инфузии Мабтеры проводят премедикацию путем внутривенного введения 100 мг метилпреднизолона для снижения частоты и выраженности острых инфузионных реакций (ОИИ).

Пациентам с гранулематозом с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) или микроскопическим полиангиитом до начала первой инфузии препарата Мабтера рекомендуется внутривенное введение метилпреднизолона в течение 1-3 дней в дозе 1000 мг/сутки (последняя доза метилпреднизолона может быть введена непосредственно в день первой инфузии препарата Мабтера). Затем следует пероральный прием преднизолона в дозе 1 мг/кг/сутки (но не более 80 мг/сутки) c постепенным снижением дозы последнего до полной отмены (темпы снижения дозы, определяются конкретной клинической ситуацией). Терапию глюкокортикортикостероидами следует продолжать во время и после завершения терапии препаратом Мабтера.

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендованная доза препарата Мабтера в комбинации с химиопрепаратами в индукционной терапии у пациентов, ранее не получавших терапию, а также у пациентов с последующим после химиотерапии рецидивом/устойчивостью к химиотерапии составляет 375 мг/м2 поверхности тела на 1 цикл, общим количеством до 8 циклов.

Инфузию препарата Мабтера проводят в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента схемы химиотерапии (в тех случаях, когда терапия Мабтерой не сочетана со схемой химиотерапии, в состав которой входят стероиды).

Поддерживающая терапия

Пациенты, ранее не получавшие терапию

Рекомендуемые доза и режим у пациентов с положительным ответом на индукционную терапию: 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после приема последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или максимум в течение 2 лет.

У пациентов с положительным ответом на индукционную терапию рекомендованная доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после приема последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или максимум в течение 2 лет.

Монотерапия

Рецидивирующая/резистентная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза в качестве индукционной терапии у взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии с резистентностью к химиотерапии или у пациентов с повторной химиотерапией или последующим после химиотерапии рецидивом: 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель путем внутривенной инфузии.

Для повторного цикла монотерапии у пациентов с ответом на предыдущую монотерапию препаратом Мабтера рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель путем внутривенной инфузии.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Мабтеру применяют в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендованная доза Мабтеры составляет 375 мг/м2 поверхности тела, вводимая в 1-й день каждого цикла в течение 8 циклов химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента схемы СНОР. Эффективность и безопасность препарата Мабтера у пациентов с диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомой при лечении в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами не установлены.

Коррекция дозы во время лечения

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Больным ХЛЛ для профилактики и снижения риска развития синдрома быстрого лизиса опухоли рекомендуется проводить достаточную гидратацию и введение препаратов, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови (урикостатиков) за 48 часов до введения Мабтеры. Для снижения риска и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома выброса цитокинов больным ХЛЛ с уровнем лимфоцитов ˃25 Х 109 /л рекомендуется ввести преднизон/преднизолон в дозе 100 мг внутривенно незадолго до инфузии Мабтеры.

Рекомендуемая доза Мабтеры в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших терапию, а также у пациентов с рецидивирующим/резистентным ХЛЛ - 375 мг/м2 поверхности тела в 0-й день первого цикла, затем - 500 мг/м2 поверхности тела в каждый 1-й день последующих циклов, всего на протяжении 6 циклов. Цитостатические препараты вводят после инфузии Мабтеры.

Ревматоидный артрит

Курс лечения состоит из 2-х внутривенных инфузий по 1000 мг препарата Мабтера. После введения рекомендуемой дозы 1000 мг через 2 недели следует 2-я внутривенная инфузия 1000 мг.

Пациентам с ревматоидным артритом вводят 100 мг метилпреднизолона за 30 минут до введения Мабтеры для снижения частоты и выраженности острых инфузионных реакций. Премедикацию анальгетиками/антипиретиками (например, парацетамолом) и антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамином) следует всегда проводить перед каждой инфузией Мабтеры (см. раздел «Побочные действия»).

Необходимость дальнейшего курса лечения оценивается по истечении 24 недель после предыдущего курса. Повторное лечение может быть назначено в этот период, если остаются остаточные явления заболевания, в противном случае повторный курс может быть отложен до повторного появления симптомов активности заболевания.

Имеющиеся данные позволяют предположить, что клинический ответ обычно достигается на 16-24 неделе индукционной терапии. В этот период, в случае отсутствия доказательств эффективности проведенного лечения, следует тщательно оценить необходимость продолжения терапии.

Первая инфузия каждого цикла

Вторая инфузия каждого цикла

Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/час и увеличивать на 100 мг/час каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/час.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Последующие инфузии (2-4)

Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости 100 мг/час и повышать ее каждые 30 минут на 100 мг/час до максимальной 400 мг/час.

Во время и после завершения терапии препаратом Мабтера у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jiroveci ).

Дозирование в особых случаях

Дети. Безопасность и эффективность препарата Мабтера у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет) корректировка дозы препарата не требуется.

Способ применения

Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Следует предпринять все необходимые меры для обеспечения стерильности препарата. Требуется соблюдение асептических условий разведения препарата, т.к. препарат не содержит консервантов и бактериостатических агентов. Препараты для парентерального введения следует вначале осмотреть на предмет посторонних частиц или изменения окраски.

Неиспользованный препарат следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Побочные действия

Опыт лечения НХЛ и ХЛЛ

Общий профиль безопасности препарата Мабтера у пациентов с НХЛ и ХЛЛ основан на данных, полученных в клинических и постмаркетинговых исследованиях. Пациенты в этих исследованиях получали Мабтеру в монотерапии (в качестве индукционной терапии или последующей поддерживающей терапии) или в сочетании с химиотерапией.

Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями у пациентов были реакции, связанные с инфузией, большая часть которых имела место во время первой инфузии. Частота развития инфузионных реакций значительно снижалась с каждой последующей инфузией и составляла 1% после 8 инфузий Мабтеры.

Случаи инфицирования (в основном бактериального или вирусного) в период клинических исследований наблюдались приблизительно у 30-55% пациентов с НХЛ и у 30-50% пациентов с ХЛЛ.

Наиболее частые зарегистрированные или наблюдаемые серьезные побочные реакции на лекарственный препарат включают:

инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли)

инфекции

сердечно-сосудистая недостаточность

Другие зарегистрированные побочные реакции на лекарственный препарат включают реактивацию гепатита В и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (ПМЛ).

Частота зарегистрированных побочных реакций на лекарственный препарат Мабтера в сочетании с химиотерапией приведена ниже. В каждой группе частотности нежелательные эффекты представлены в порядке убывания по степени тяжести. Частота определяется как «Очень часто » (≥ 1/10), «Часто » (от ≥ 1/100 до < 1/10), «Нечасто » (от ≥ 1/1,000 до < 1/100), «Редко » (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) и «Очень редко » (< 1/10000). Побочные реакции на лекарственный препарат, наблюдавшиеся в постмаркетинговом исследовании, для которых невозможно было установить частоту, перечислены ниже в группе «Частота неизвестна ».

Таблица 1: Побочные реакции на лекарственный препарат, зарегистрированные в клинических исследованиях или в постмаркетинговый период у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших Мабтеру в качестве монотерапии/поддерживающей терапии или в сочетании с химиотерапией.

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	Частота неизвестна
	Бактериальные, вирусные инфекции, +бронхит	Пневмония, Лихорадка, +Herpes zoster , Инфекции дыхательной системы, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, +острый бронхит, +синусит, гепатит B1		Тяжелые вирусные инфекции2, пневмоцистная пневмония	Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
	Нейтропения, лейкопения, Фебрильная нейтропения, Тромбоцитопения	Панцитопения, Гранулоцитопения	Нарушения коагуляции, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия		Транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке3	Поздняя отсроченная нейтропения3
	Инфузионные реакции4, ангионевротический отек	Реакции гиперчувствительности		Анафилаксия	Синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, сывороточная реакция	Инфузионная острая обратимая тромбоцитопения4
		Гипергликемия, снижение веса, периферический отек, отек лица, повышение уровня лактатдегидрогеназы, гипокальциемия
Психические расстройства			Депрессия, нервозность
		Парестезия, гипестезия, беспокойство, бессонница, вазодилатация, головокружение, тревожность	Дисгевзия		Периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5	Невропатия черепно-мозговых нервов, утеря функций других органов чувств5
Нарушения со стороны органа зрения		Слезотечение, конъюнктивит			выраженная потеря зрения5
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия		Звон в ушах, боль в ушах				Потеря слуха5
		Инфаркт миокарда4 и 6, аритмия, Фибрилляция предсердий, тахикардия, Нарушение сердечной деятельности	Левожелудочковая недостаточность, Наджелудочковая тахикардия, Желудочковая тахикардия, Стенокардия Ишемия миокарда, брадикардия	Тяжелые сердечные нарушения 4 и 6	Сердечная недостаточность 4 и 6
Сосудистые нарушения		Гипертензия, ортостатическая гипотензия, гипотензия			Васкулит (в основном кожный), лейкоцитокластический васкулит
		Бронхоспазм4, респираторные заболевания, боль в груди, одышка, усиливающийся кашель, ринит	облитерирующий бронхит, легочные заболевания, гипоксия	Интерстициальная пневмония7	Нарушение дыхания4	Инфильтрация легких
		Рвота, диарея, боль в животе, затрудненное глотание, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение гортани	Увеличение живота		Желудочно-кишечное прободение7
	Кожный зуд, сыпь, +алопеция	Крапивница, усиленное потоотделение, ночная потливость, +воспаление кожи			Тяжелая буллезная кожная реакция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)7
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани, поражение костей		Мышечный гипертонус, миалгия, артралгия, боли в спине и шее
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей					Почечная недостаточность4
	Жар, озноб, общая слабость, головная боль	Болезненная припухлость, гиперемия, дискомфорт, озноб, Усталость, Мультиорганная недостаточность4	Боль в месте инфузии
Исследование	Уменьшение уровня IgG
Для каждой категории расчет частотности основывался на реакциях любой тяжести (от легкой до тяжелой), кроме отмеченных "+" где частота основана только на тяжелом характере реакции (≥ уровня 3 общего критерия токсичности NCI). Указывается только наибольшая частота, наблюдаемая в исследованиях. Включая восстановление и первичные инфекции; частотность основывается на режиме R-FC для повторно заболевших/неподдающихся лечению пациентов с ХЛЛ См. также раздел Инфекции ниже См. также Побочные гематологические реакции ниже См. также ниже. Зарегистрированы редкие случаи летального исхода. Признаки и симптомы черепной нейропатии. Имели место в различных точках времени в течение нескольких месяцев после терапии Мабтерой Наблюдались большей частью у пациентов с сердечными расстройствами и/или с кардиотоксичной ХТ и чаще относились к реакциям, связанным с инфузией Включая летальный исход

Следующие реакции были зарегистрированы как неблагоприятные события, имевшие место во время клинических исследований; однако в группах приема Мабтеры они наблюдались с аналогичной или меньшей частотой по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, инфекция при нейтропении, инфекция мочевых путей, сенсорные нарушения, лихорадка.

Реакции, связанные с инфузией.

Признаки и симптомы, предполагающие реакции, связанные с инфузией, были зарегистрированы у более чем 50% пациентов ходе клинических испытаний, и главным образом, наблюдались во время первых инфузий, как правило, в течение первых 1-2 часов. Эти симптомы включали в себя лихорадочное состояние, озноб, дрожь. Другие симптомы включали в себя гиперемию, сосудистый отек, бронхоспазм, тошноту, рвоту, крапивницу/кожную сыпь, усталость, головную боль, раздражение гортани, ринит, кожный зуд, боль, тахикардию, гипертензию, гипотензию, затруднение дыхания, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые реакции, связанные с инфузией (такие как бронхоспазм, гипотензия) возникали в 12% случаев. Дополнительные зарегистрированные в некоторых случаях реакции: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, отек легких, острая обратимая тромбоцитопения. Обострение существующих сердечных болезней, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность или серьезные кардиальные события (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, мерцательная аритмия), отек легких, функциональная недостаточность нескольких органов, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная и дыхательная недостаточность, были зарегистрированы как редко возникающие или неизученные. Частота возникновения симптомов, связанных с инфузией, значительно снижалась с каждой последующей инфузией и к восьмому циклу терапии Мабтеры составляла менее 1% пациентов.

Инфекции

Мабтера вызывает истощение В-клеток у 70-80% пациентов, но лишь у небольшой доли пациентов прием Мабтеры был связан с уменьшением уровня сывороточного иммуноглобулина.

Локализованные грибковые инфекции, а также Herpes zoster в рандомизированных исследованиях чаще наблюдались в группе Мабтеры. Тяжелые инфекции были зарегистрированы приблизительно у 4% пациентов проходивших монотерапию Мабтерой. Более частые случаи инфекций в целом, включая 3-4 степени тяжести, по сравнению с контрольными группами, наблюдались при поддерживающем лечении Мабтерой, в течение периода до 2-х лет. За 2 года наблюдений накопления токсичности в аспекте инфекций не наблюдалось. Кроме того, при лечении Мабтерой были зарегистрированы другие серьезные вирусные инфекции, как новые, так и реактивированные или обостренные, некоторые из которых имели летальный исход. Большинство пациентов получали Мабтеру в сочетании с ХТ или в рамках трансплантации гематологической стволовой клетки. Примером этих серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Каннингема (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирус гепатита С. В клинических исследованиях также были зарегистрированы случаи с ПМЛ с летальным исходом, которые возникали после прогрессирования болезни и повторного лечения. Были зарегистрированы случаи реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, получавших Мабтеру в сочетании с цитотоксической ХТ. У пациентов с повторным/неподдающимся лечению ХЛЛ, частота инфекции гепатита В 3-4 степени тяжести (реактивация и первичное инфицирование) составляла 2% при режиме R-FC по сравнению с 0% при режиме FC. У пациентов с существующей саркомой Капоши, принимавших препарат, наблюдалось прогрессирование процесса. Эти случаи имели место при неутвержденных показаниях и большинство пациентов были ВИЧ-инфицированы.

Гематологические реакции

В исследованиях с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема было замечено транзитное увеличение сывороточного уровня IgM после начала лечения, что может быть связно с повышенной вязкостью и сопутствующими симптомами. Повышенный уровень IgM обычно возвращался к нормальному уровню в течение 4 месяцев.

Сердечно-сосудистая система

В клинических исследованиях при монотерапии Мабтерой сердечно-сосудистые реакции, среди которых самыми распространенными были случаи гипотензии и гипертензии, наблюдались у 18,8% пациентов. Во время инфузии наблюдались случаи аритмии 3-4 степени тяжести (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и приступы стенокардии. Во время поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы 3-4 степени тяжести в группе Мабтеры и в контрольной группе была сопоставима. Сердечные события регистрировались как серьезные побочные явления (включая мерцательную аритмию, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших Мабтеру, по сравнению с 1% в контрольной группе. В исследованиях по оценке применения Мабтеры в сочетании с ХТ частота таких событий, как сердечная аритмия 3-4 степени тяжести, преимущественно наджелудочковая аритмия, такая как тахикардия, мерцание предсердий, была выше в группе, получавшей схему R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой, получавшей схему CHOP (3 пациента, 1,5%). Все эти случаи аритмии были связаны как с применением Мабтеры, так и с предрасполагающими состояниями, такими как лихорадка, инфекции, острый инфаркт миокарда, существовавшие ранее респираторные или сердечно-сосудистые заболевания. Не наблюдалось различия между группами, получавшими схему R-CHOP и CHOP в том, что касалось частоты других сердечных событий со степенью тяжести 3-4, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и проявления ишемической болезни сердца. При ХЛЛ, общая частота сердечных расстройств со степенью тяжести 3-4 были низкими, как в исследовании терапии первой линии (4% R-FC, 3% FC), так и при изучении состояний с повторяющимся/неподдающимся лечению заболеванием (4% R-FC, 4% FC).

Дыхательная система

Зарегистрированы случаи развития интерстициальной пневмонии, некоторые с летальным исходом.

Нервная система

У 2-х пациентов (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов из группы CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. У 3-х пациентов в группе CHOP (1,5%) были зарегистрированы нарушения мозгового кровообращения в период последующего наблюдения. Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии (4% в группе R-FC, 4% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/резистентного ХЛЛ (3% в группе R-FC, 3% в группе FC).

миотерапия.

Желудочно-кишечный тракт

У пациентов, получавших Мабтеру для лечения НХЛ, наблюдались желудочно-кишечные прободения, в некоторых случаях с летальным исходом. В большинстве этих случаев Мабтера применялась совместно с ХТ.

Уровень иммуноглобулина IgG

В клиническом исследовании по оценке поддерживающей терапии Мабтерой у пациентов с рецидивирующей/резистентной фолликулярной лимфомой, медиана уровней IgG была ниже нижнего предела нормы (НПН) (< 7 г/л) после индукционной терапии, как в группе наблюдения, так и в группе Мабтеры. В группе наблюдения медиана уровня IgG соответственно поднималась выше НПН, но оставалась постоянной в группе Мабтеры. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НПН составила около 60 % в группе Мабтеры в течение двухлетнего периода лечения, а в группе наблюдения она упала до 36% после двух лет терапии.

Кожа и ее придатки

Имелись сообщения о редких случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Монотерапия у пожилых пациентов (≥ 65 лет)

Частота побочных реакций всех степеней тяжести и реакций со степенью тяжести 3/4 у пожилых и более молодых пациентов (<65 лет) были сопоставимы.

Генерализированная лимфаденопатия (ГЛ)

Среди пациентов с ГЛ частота побочных реакций 3/4 степени тяжести была выше, чем среди пациентов без ГЛ (25,6% по сравнению с 15,4%). Частота развития побочных реакций всех степеней в этих группах была сопоставимой.

Повторная терапия

Частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Комбинированная терапия у пожилых пациентов (≥ 65 лет)

Частота побочных явлений со стороны кровеносной и лимфатической систем с 3/4 степенью тяжести у пожилых пациентов была выше, чем у более молодых пациентов (<65 лет) с ранее нелеченным, рецидивирующим/резистентным ХЛЛ.

Общий профиль безопасности Мабтеры при ревматоидном артрите основан на данных, полученных в клинических исследованиях и пост-маркетинговых наблюдениях.

Профиль безопасности у пациентов с ревматоидным артритом (РА) средней и тяжелой степени тяжести приведен в разделах ниже. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили как минимум 1 курс терапии и находились под наблюдением от 6 месяцев до 5 лет; приблизительно 2400 пациентов получили 2 или более курсов лечения, около 1000 - 5 или более. Информация о безопасности, полученная в постмаркетинговый период, отражает ожидаемый профиль побочных явлений, наблюдаемый в клинических исследованиях.

Пациенты получали 2 x 1000 мг Мабтеры с интервалом в 2 недели в дополнение к метотрексату (10-25 мг в неделю). Мабтера вводилась после внутривенного инфузии 100 мг метилпреднизона; пациенты также получали преднизон перорально в течение 15 дней.

Побочные реакции перечислены в таблице 2. Частота определена как «Очень часто » (≥1/10), «Часто » (от ≥1/100 до <1/10), «Редко » (от ≥1/1000 до <1/100) и «Очень редко » (<1/10000). В каждой группе нежелательный эффект представлен в порядке снижения тяжести реакции.

Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата. Общая частота реакций, связанных с инфузией, составляла 23 % при первой инфузии и уменьшалась с последующими инфузиями. Тяжелые инфузионные реакции были редкими (0,5 % пациентов) и в основном наблюдались при первой инфузии. Помимо нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях с участием пациентов с РА, в постмаркетинговый период были зарегистрированы прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) и сывороточная реакция.

Таблица 2: Побочные реакции на лекарственный препарат, зарегистрированные в клинических исследованиях или в постмаркетинговый период у пациентов с РА, получавших терапию Мабтерой.

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
	Инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей	Бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп			ПМЛ, реактивация гепатита B
Нарушения со стороны кровеносной/ лимфатической систем		Нейтропения1		Отсроченная нейтропения2	Сывороточная реакция
Нарушения сердечной деятельности				Стенокардия, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда	Трепетание предсердий
Нарушения со стороны иммунной системы	3 Инфузионные реакции, (гипертензия, тошнота, сыпь, лихорадка, кожный зуд, крапивница, першение в горле, приливы, гипотензия, ринит, напряжение мускулатуры, тахикардия, усталость, боль в ротоглотке, периферический отек, эритема)		3Реакции, связанные с инфузией (анасарка, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный кожный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		Гиперхолестеринемия
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Парестезия, мигрень, головокружение, ишиас
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки		Алопеция			Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона
Психические нарушения		Депрессия, тревожность
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Диспепсия, диарея, гастро-эзофагеальный рефлюкс, стоматит, боль в верхней части живота
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры		Артралгия, боли в мышцах и костях, остеоартрит, бурсит
Исследования	Снижение IgM4	Снижение уровня IgG4
1 расчет частотности основывался на лабораторных данных собранных в рамках текущего лабораторного мониторинга в клинических исследованиях 2 расчет частотности основывался на данных постмаркетинговых наблюдений 3 реакции, развившиеся во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. См. также Реакции, связанные с инфузией ниже. Реакции, связанные с инфузией, могут возникать вследствии гиперчувствительности и/или механизма действия. 4 включая наблюдения, собранные в рамках текущего лабораторного мониторинга 5 включая летальный исход

Повторные курсы

При повторных курсах терапии профиль нежелательных явлений такой же, как и при первом. Частота развития нежелательных явлений после первой инфузии Мабтеры была наиболее высокой в течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. При этом наиболее частыми во время первого курса лечения были инфузионные реакции, обострение РА и инфекции, которые чаще встречались в течение первых 6 месяцев лечения.

Инфузионные реакции

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными явлениями были реакции, связанные с инфузией (см. таблицу 2). Из 3189 пациентов, 1135 (36%) испытывали хотя бы одну инфузионную реакцию и у 733 (23%) пациентов развивалась инфузионная реакция после первой инфузии. Проявление реакций, связанных с инфузией, снижалось при каждой последующей инфузии. Менее 1% (17 из 3189) пациентов испытывали серьезную инфузионную реакцию. В клинических исследованиях не было зарегистрировано ни инфузионных реакций 4 степени тяжести согласно Общей терминологии критериев побочных реакций (CTC), а также ни одного летального исхода, связанного с инфузионными реакциями. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести согласно CTC и инфузионных реакций, приводящих к отмене лечения, уменьшалась с каждым курсом, и к 3 курсу такие явления были редкими. Внутривенная премедикация глюкокортикоидами значительно снижала частоту и тяжесть реакций. В постмаркетинговых наблюдениях были зарегистрированы тяжелые реакции, связанные с инфузией, с летальным исходом.

В клиническом исследовании по оценке безопасности проведения ускоренной инфузии у пациентов с РА, а также с РА умеренной и тяжелой степени тяжести в активной фазе, при отсутствии тяжелых реакций во время первой ускоренной инфузии или в течение 48 часов после инфузии, последующая инфузия проводилась в течение 2-х часов. В исследование не были включены пациенты, у которых наблюдалась тяжелая инфузионная реакция во время первого курса биологической терапии. Частота, вид и тяжесть инфузионных реакций была сопоставима с теми, что наблюдались ранее при применении препарата. Серьезных инфузионных реакций не зарегистрировано.

Инфекции

Общая частота инфекций составила приблизительно 94 на 100 пациенто-лет среди пациентов, принимавших Мабтеру. Инфекции преимущественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто - инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей). Частота серьезных инфекций, а также требовавших внутривенного введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет. Уровень серьезных инфекций не демонстрировал какого-либо значимого подъема после многократных курсов Мабтеры. В клинических исследованиях были зарегистрированы инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию), с сопоставимой частотой в группе Мабтеры и в группе контроля.

В ходе лечения пациентов с аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, при которых применение Мабтеры не показано (системная красная волчанка и васкулит) были зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом.

У пациентов с НХЛ, получавших Мабтеру в сочетании с цитотоксической ХТ, были зарегистрированы случаи реактивации гепатита В. Среди пациентов с РА реактивация гепатита В отмечалась очень редко.

Сердечно-сосудистые реакции

Серьезные сердечные события были зарегистрированы с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет среди пациентов, получавших Мабтеру по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет среди пациентов, принимавших плацебо. Доли пациентов, перенесших кардиологические события (любой степени или серьезные) не увеличивались в последующих курсах терапии.

Неврологические нарушения

Были зарегистрированы случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или хи-

миотерапия.

Нейтропения

Зарегистрированы случаи развития нейтропении, большинство из которых имели транзиторный характер, а по степени тяжести были умеренными и легкими. Нейтропения может развиваться через несколько месяцев после приема Мабтеры.

В плацебо-контролируемый период клинических исследований у 0,94% (13 из 1382) пациентов, получавших Мабтеру и 0,27% (2 из 731), принимавших плацебо, развивалась тяжелая нейтропения.

Случаи нейтропении, включая тяжелую позднюю форму и стойкую форму, редко отмечались в постмаркетинговый период. Некоторые из них были связаны с летальным исходом.

Лабораторные показатели

У пациентов с РА наблюдалась гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

Имеются спонтанные сообщения, а также случаи, описанные в литературе, о развитии гипогаммаглобулинемии у детей на фоне приема Мабтеры, в некоторых случаях тяжелой и требующей заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия длительного В-клеточного истощения у детей неизвестны.

Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

В клинических исследованиях 99 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом получали глюкокортикоиды и Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в неделю на протяжении 4-х недель.

Таблица 3: Наиболее частые, чем в группе сравнения побочные реакции, зарегистрированные в основном клиническом исследовании в течение 6 месяцев у ≥ 5 % пациентов, получавших терапию Мабтерой

Системно-органный класс Нежелательное явление	Мабтера (n=99)
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем
Тромбоцитопения
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Диспепсия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Периферический отек
Нарушения со стороны иммунной системы
Синдром выброса цитокинов
Инфекции мочевыводящей системы
Herpes zoster
Назофарингит
Исследования
Снижение уровня гемоглобина
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Гиперкалиемия
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Мышечный спазм
Артралгия
Боль в спине
Мышечная слабость
Мышечные боли
Боли в конечностях
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение
Психические нарушения
Бессонница
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Носовое кровотечение
Заложенность носа
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сосудистые нарушения
Гипертензия

Инфузионные реакции

Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время введения Мабтеры или в течение 24 ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение препарата Мабтера в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений.

Инфекции

Общая частота инфекций при применении препарата Мабтера составила 237 на 100 пациенто-лет (CI 95% 197-285). Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%).

Злокачественные новообразования

Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 2 на 100 пациенто-лет.

Сердечно-сосудистые реакции

Частота сердечных событий составляет 273 на 100 пациенто-лет (CI 95% 149-470). Уровень серьезных сердечных событий составляет 2.1 на 100 пациенто-лет (CI 95% 3-15). Наиболее часто наблюдалась тахикардия (4%) и мерцательная аритмия (3%).

Неврологические нарушения

На фоне аутоиммунных нарушений были зарегистрированы случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

В постмаркетинговый период сообщалось об очень редких случаях реактивации гепатита В у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, в некоторых случаях с летальным исходом,

Гипогаммаглобулинемия

У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдалась гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgА, IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. В 6-тимесячном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом неинтервенционном исследовании у 27%, 58% и 51% пациентов в группе Мабтеры наблюдалось снижение уровней иммуноглобулинов IgА, IgG и IgM по сравнению с таковым у 25%, 50% и 46% пациентов в группе циклофосфамида.

Нейтропения

В контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом неинтервенционном исследовании у 24% пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом в группе Мабтеры (единичный курс) и у 23% пациентов в группе циклофосфамида развивалась нейтропения 3 степени тяжести и выше. Нейтропения не была связана с наблюдавшимся увеличением случаев развития тяжелых инфекций. Влияние многократных курсов терапии Мабтерой на развитие нейтропении у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом не изучалось.

Кожа и ее придатки

Имелись сообщения об очень редких случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Противопоказания

гиперчувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата, а также к протеинам мышиного происхождения

наличие острых инфекционных процессов

пациенты с ослабленным иммунитетом

тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по NYHA) или тяжелые неконтролируемые заболевания сердца на фоне ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита

Лекарственные взаимодействия

В настоящее время данные о лекарственных взаимодействиях Мабтеры ограничены.

У пациентов с ХЛЛ совместное применение Мабтеры не оказывает влияния на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Кроме того, флударабин и циклофосфамид не оказывают значимого влияния на фармакокинетику Мабтеры.

Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику Мабтеры у пациентов с ревматоидным артритом.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью у пациентов, имеющих антитела против белков мыши или антихимерные антитела, могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.

У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии препаратом Мабтера (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6.01 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими БПВП - 4.97 на 100 пациенто-лет.

Особые указания

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера). Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития инфекции, включая ПМЛ, на фоне приема Мабтеры.

Имеются очень редкие сообщения о единичных случаях ПМЛ с летальным исходом после применения Мабтеры. Необходимо регулярно наблюдать пациентов на предмет появления новых нежелательных явлений или усугубления имеющихся неврологических симптомов, которые могут являться признаками ПМЛ. При подозрении на развитие ПМЛ необходимо приостановить введение препарата до полного исключения ПМЛ. Лечащий врач должен оценить связь симптомов с неврологическими нарушениями, и если таковые наблюдаются, их принадлежность к ПМЛ. Следует рассмотреть необходимость консультации невропатолога.

В случае какого-либо сомнения следует рассмотреть необходимость дальнейшего исследования, включая сканирование с помощью магнитной резонансной томографии (предпочтительно с контрастом), обследование спинномозговой жидкости на наличие вирусной ДНК (вирус Джона Каннингема) и повторную неврологическую оценку.

Лечащий врач должен особенно внимательно следить за симптомами, характерными для ПМЛ, поскольку пациент не всегда в состоянии заметить некоторые симптомы (когнитивные, неврологические, психические). Пациенту следует предупредить близких или ухаживающих лиц о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, которые сам он не всегда способен отслеживать самостоятельно.

При развитии ПМЛ введение препарата должно быть окончательно прекращено.

После восстановления иммунитета у ослабленных пациентов с ПМЛ наблюдались случаи стабилизации или улучшения исхода. Остается неизвестным, может ли ранее обнаружение ПМЛ и прекращение лечение Мабтерой привести к стабилизации или улучшению исхода болезни.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции.

Инфузионные реакции, развивающиеся при введении Мабтеры могут быть связаны с синдромом высвобождения цитокинов и/или других медиаторов. Клинические проявления синдрома высвобождения цитокинов могут быть очень схожи с острыми реакциями гиперчувствительности.

Совокупность реакций, включающих синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактическую реакцию и реакцию гиперчувствительности, описана ниже.

В постмаркетинговый период были описаны случаи развития тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом, развивавшиеся через 30 минут - 2 часа после первой инфузии. Случаи характеризовались симптомами со стороны дыхательной системы и, в ряде случаев, кроме лихорадки, озноба, гипотензии, крапивницы, ангионевротического отека и других симптомов, включали быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли.

Тяжелый синдром высвобождения цитокинов характеризуется затруднением дыхания, часто сопровождающимся бронхоспазмами и гипоксией в сочетании с ознобом, лихорадкой, дрожью, крапивницей и ангионевротическим отеком. Данный синдром может быть связан с некоторыми симптомами синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и может вызывать острую дыхательную недостаточность и смерть. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться интерстициальным отеком или интерстициальной болезнью легких, визуализируемых при рентгенографии органов грудной клетки. Синдром нередко развивается в течение одного или двух часов после первой инфузии. Пациенты с легочной недостаточностью или опухолевым процессом в легких подвергаются высокому риску отрицательного исхода и нуждаются в более тщательном наблюдении.

При проявлении синдрома высвобождения цитокинов следует незамедлительно прекратить введение препарата и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первичное сглаживание клинических симптомов может сменяться ухудшением состояния, такие пациенты должны находиться под строгим наблюдением до исключения синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения признаков и симптомов редко вызывает повторный острый синдром высвобождения цитокинов.

Пациенты с интенсивно развивающейся опухолью или с высоким числом циркулирующих злокачественных клеток (≥25 x 109/л), такие как пациенты с ХЛЛ, находятся в группе высокого риска развития тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, и поэтому их лечение следует проводить с особой осторожностью. При первой инфузии за такими пациентами следует вести тщательное наблюдение. Следует рассмотреть решение о снижении скорости первой инфузии или ее делении на 2 дозы в течение 2 дней во время первого цикла и всех последующих циклов, если число лимфоцитов остается >25 x 109/л.

Побочные инфузионные реакции всех видов (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождающийся гипотонией и бронхоспазмом у 10% пациентов) наблюдались у 77% пациентов. Эти симптомы обычно обратимы в случае прекращения введения препарата и применения жаропонижающих, антигистаминных средств, и, в ряде случаев, кислорода, физиологического раствора внутривенно и, при наличии показаний, глюкокортикоидов.

После внутривенного введения белковых препаратов у пациентов наблюдались анафилаксия и другие реакции гиперчувствительности. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности, как правило, наблюдаются в течение нескольких минут после начала инфузии. При проведении инфузии препарата Мабтера необходимо иметь под рукой все необходимые препараты для купирования реакций повышенной чувствительности (эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты, глюкокортикоиды). Клиническое проявление анафилаксии может быть сходным с клиническим проявлением синдрома высвобождения цитокинов, описанным выше. Реакции, вызванные гиперчувствительностью, наблюдаются реже, чем реакции, связанные с синдромом высвобождения цитокинов.

Также среди других реакций наблюдались: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, отек легких, острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку при введении Мабтеры может развиваться гипотония, следует рассмотреть возможность приема антигипертензивного препарата не позднее чем за 12 часов до инфузии.

У пациентов во время лечения наблюдались стенокардия, сердечные аритмии, (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда,. Поэтому пациенты с патологией сердечно-сосудистой системы и/или проходившие кардиотоксическую ХТ, должны находиться под тщательным наблюдением.

Гематологическая токсичность

Несмотря на то, что миелосупрессия для Мабтеры в монотерапии нехарактерна, особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов с числом нейтрофилов в крови <1,5 x 109/л и/или с количеством тромбоцитов <75 x 109/л, поскольку клинический опыт лечения таких пациентов ограничен.

Во время терапии следует регулярно проводить развернутый анализ крови с подсчетом числа нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции

Во время лечения Мабтерой могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом. Препарат не должен вводиться пациентам с острыми и тяжелыми инфекциями (например, туберкулез, сепсис, оппортунистические инфекции).

Следует проявлять осторожность при назначении Мабтеры пациентам с повторными или хроническими инфекционными процессами в анамнезе или пациентам с патологией, которая может спровоцировать развитие у пациента тяжелого инфекционного процесса.

При применении Мабтеры наблюдались случаи реактивации гепатита В, включая его фульминантную форму с летальным исходом. Большинство таких пациентов проходило также цитотоксическую ХТ. Ограниченные данные одного исследования с участием пациентов с повторным/неподдающимся терапии ХЛЛ позволяют предположить, что лечение Мабтерой может ухудшить исход первичной инфекции гепатита В. Перед назначением Мабтеры все пациенты с риском инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ) должны проходить скрининг на ВГВ. В исследование, как минимум, должны быть включены маркеры HBsAg и HBcAb. Также могут быть включены другие маркеры согласно локальным руководствам. Пациентам с гепатитом в активной фазе не следует проводить инфузию Мабтеры. Пациенты с положительным результатом серологического исследования при гепатите B (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения должны быть проконсультированы гепатологом, а также должны иметь уход и наблюдение согласно местным медицинским стандартам для предотвращения реактивации гепатита B.

Зарегистрированы очень редкие случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) после применения Мабтеры при НХЛ и ХЛЛ. Большинство пациентов получали Мабтеру в сочетании с ХТ или с иммунносупрессивной терапией.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. В нерандомизированном исследовании у пациентов с рецидивирующей НХЛ низкой степени злокачественности при монотерапии Мабтерой наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и КНL-неоантигена (КНL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению со здоровыми пациентами, не получавшими препарат Мабтера (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки - более чем 2х-кратное повышение титра антител), соответственно). У пациентов с ХЛЛ предполагается аналогичный результат ввиду сходства этих двух заболеваний, однако специальных клинических исследований не проводилось.

Среднее значение титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumoniae , influenza А , паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера (при сравнении с титром антител до лечения).

Кожные реакции

Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера следует отменить.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат

В связи с отсутствием данных о благоприятном соотношении польза/риск препарат не рекомендуется назначать пациентам, ранее не получавшим метотрексат.

Реакции, связанные с инфузией

Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Маб-

тера необходимо проводить премедикацию анальгетиком/антипиретиком и антигистаминным препаратом. Кроме того, перед каждой инфузией препарата Мабтера пациенты с ревматоидным артритом должны получать премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.

В постмаркетинговый период были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с фатальным исходом. В большинстве случаев инфузионные реакции у больных с ревматоидным артритом, были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдались аллергические реакции в виде головной боли, зуда, ощущения першения в горле, приливов, сыпи, крапивницы, повышения артериального давления и лихорадки. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии. Частота развития инфузионных реакций уменьшается с последующими курсами терапии. Наблюдавшиеся инфузионные реакции обычно были обратимыми после замедления или прерывания инфузии и медикаментозной терапии антипиретическими, антигистаминными средствами и иногда кислородом, внутривенного введения физиологического раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости глюкокортикостероидов. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. В зависимости от тяжести инфузионных реакций и необходимого лечения, введение препарата следует временно приостановить или отменить. В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).

Во время проведения инфузии в свободном доступе необходимо иметь медицинские препараты на случай развития реакций гиперчувствительности (эпинефрин (адреналин), антигистаминные средства и глюкокортикоиды).

Данные о безопасности применения препарата у пациентов с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации NYHA) или с тяжелыми неконтролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями отсутствуют. У определенной доли пациентов, получавших Мабтеру, наблюдались клинические проявления существующей ишемии, а также трепетание и фибрилляция предсердий. Поэтому перед началом лечения для пациентов с сердечной патологией в анамнезе, а также для пациентов, перенесших нежелательные реакции со стороны сердечно-легочной системы, следует учитывать риск сердечно-сосудистых осложнений и вести за ними тщательное наблюдение во время инфузии.

Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Во время клинических исследований частота развития инфузионных реакций у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом была аналогична таковой у пациентов с ревматоидным артритом.

Кардиологические расстройства

У пациентов наблюдались стенокардия, сердечные аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. В этой связи пациенты с наличием в анамнезе заболеваний сердечно-сосудистой системы должны находиться под тщательным наблюдением.

Инфекции

Учитывая механизм действия препарата Мабтера и важность В-клеток в поддержании нормального иммунного ответа, пациенты подвергаются повышенному риску развития инфекционных процессов. В период лечения возможно развитие тяжелых инфекций, в том числе с летальным исходом. Препарат не следует назначать пациентам с имеющимися острыми и тяжелыми инфекционными процессами (например, туберкулез, сепсис, оппортунистические инфекции) или пациентам с тяжелыми нарушениями иммунитета (с низким уровнем CD4 и CD8). Следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекционными заболеваниями в анамнезе или пациентам с патологиями, которые могут спровоцировать развитие у пациента серьезной инфекции, такими, как гипогаммаглобулинемия. Перед началом лечения рекомендуется определить уровень иммуноглобулина.

Пациентов с признаками и симптомами инфекционных осложнений, необходимо незамедлительно обследовать и назначить соответствующее лечение. Перед назначением повторного курса препарата Мабтера пациенты должны быть обследованы с целью исключения риска инфицирования.

Зарегистрированы очень редкие случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) после применения Мабтеры у пациентов с ревматоидным артритом и аутоиммунными заболеваниями, включая системную красную волчанку и васкулит.

Гепатит В

У пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера были зарегистрированы случаи реактивации гепатита В, включая летальные. Перед назначением препарата всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит B. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и HBсAb, в соответствии с локальными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Мабтера не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с локальными стандартами.

Отсроченная нейтропения

Необходимо определять абсолютное число нейтрофилов в крови перед каждым курсом Мабтеры, а также регулярно в течение периода в 6 месяцев после прекращения лечения и при появлении признаков развития инфекционных осложнений.

Кожные реакции

Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат следует отменить.

Иммунизация

Перед применением препарата следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям по вакцинации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения терапии препаратом Мабтера.

Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами во время лечения или при снижении количества периферических В клеток не рекомендуется.

Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. Через 6 месяцев терапии Мабтерой и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% против 82%, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), КНL-неоантигена (КНL - гемоцианин моллюска фиссурелии) (47% против 93%) по сравнению с монотерапией метотрексатом. После терапии препаратом Мабтера и метотрексатом частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%). В случае необходимости вакцинация инактивированными вакцинами должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.

Количество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcus pneumonia , influenza A , паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии препаратом Мабтера не изменялось.

Комбинированная терапия / Последующее назначение других базисных препаратов для лечения ревматоидного артрита (DMARD )

Комбинированная терапия препаратом Мабтера и другими противоревматическими препаратами, не имеющими показаний для применения при ревматоидном артрите, не рекомендуется.

Данные клинических испытаний для полной оценки безопасности последующего применения других DMARD препаратов (включая препараты, блокирующие фактор некроза опухоли TNF и другие биологические препараты) после терапии препаратом Мабтера, ограничены. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что уровень инфекционных осложнений остается неизменным при назначении DMARD-терапии пациентам, получавшим Мабтеру. Тем не менее пациенты требуют тщательного наблюдения на наличие признаков инфекций, если после терапии Мабтерой назначается биологическая терапия и/или DMARD.

Малигнизация

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск малигнизации. Имеющиеся данные, полученные на основании ограниченного опыта применения Мабтеры у пациентов с ревматоидным артритом, позволяют предположить отсутствие повышенного риска малигнизации. Тем не менее, на данный момент возможный риск развития солидных опухолей не может быть исключен.

Беременность и грудное вскармливание

Иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер. Описаны случаи истощения пула В-клеток и лимфоцитопении у новорожденных, чьи матери во время беременности получали Мабтеру. Поэтому Мабтеру не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск. Во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения Мабтерой женщины детородного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, проникают в грудное молоко, Мабтеру не следует назначать кормящим матерям.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по влиянию Мабтеры на возможность управления автомобилем и потенциально опасными механизмами не проводились, фармакологическая активность и собранные отчеты о побочных эффектах до настоящего времени не указывают на возможность такого эффекта. Следует учитывать возможность развития побочных реакций при занятии данными видами деятельности.

Передозировка

Симптомы неизвестны. Однако при введении дозы, превышающей терапевтическую, надо немедленно прекратить или замедлить инфузию препарата и организовать тщательное наблюдение за состоянием больного. В последующем необходимо наблюдать за клеточным составом крови и учитывать риск возникновения инфекционных заболеваний из-за возможного снижения количества В-лимфоцитов.

Форма выпуска и упаковка

По 100 мг/10 мл или 500 мг/50 мл препарата в стеклянный флакон (стекло гидролитического типа 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.

мабтера-ритуксимаб

Мабтера (Ритуксимаб)

Фармакологическая группа: противоопухолевые препараты; моноклональные антитела
Торговые наименования: Ритуксан, Мабтера, Zytux
Правовой статус: отпускается только по рецепту
Применение: только внутривенное вливание
Биодоступность 100% (внутривенно)
Период полураспада: от 30 до 400 часов (в зависимости от дозы и продолжительности лечения)
Экскреция: неопределенная: может пройти фагоцитоз и катаболизм в ретикулоэндотелиальной системе
Формула: C6416H9874N1688O1987S44
Мол. масса: 143859,7 г / моль

Ритуксимаб (торговые названия Ритуксан, Мабтера и Zytux) представляет собой химерное моноклональное антитело против белка CD20, который в основном располагается на поверхности В-клеток иммунной системы. Ритуксимаб разрушает В-клетки и поэтому используется для лечения заболеваний, которые характеризуются избыточным количеством В-клеток, гиперактивных В-клеток, или дисфункциональных В-клеток, в том числе лимфомы, лейкозы, отторжения трансплантата и аутоиммунные расстройства.

История

Ритуксимаб был разработан IDEC Pharmaceuticals под названием IDEC-С2В8. Патент США был выдан в 1998 году и истекает в 2015 году. На основе клинических испытаний по безопасности и эффективности препарата, в 1997 году Ритуксимаб был одобрен FDA США для лечения В-клеточной неходжкинской лимфомы, устойчивой к другим режимам химиотерапии. Ритуксимаб в сочетании с химиотерапией CHOP (циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, онковин, винкристин, ), превосходит CHOP в лечении диффузной лимфомы В-клеток и многих других В-клеточных лимфом. В 2010 году препарат был одобрен Европейской Комиссией для поддерживающего лечения после первоначального лечения фолликулярной лимфомы. Ритуксимаб в настоящее время совместно выпускается на рынок компаниями Biogen Idec и Genentech в США, Hoffmann-La Roche в Канаде и Европейском союзе, Chugai Pharmaceuticals, Zenyaku Kogyo в Японии и AryoGen в Иране.

Использование

Ритуксимаб разрушает нормальные и злокачественные В-клетки, на поверхности которых имеется CD20, и поэтому используется для лечения заболеваний, характеризующихся избытком В-клеток, сверхактивных В-клеток или дисфункциональных В-клеток.

Гематологический рак

Ритуксимаб используется для лечения рака белых клеток кровеносной системы, таких как лейкозы и лимфомы, в том числе лимфома Ходжкина и ее подтип с преобладанием лимфоцитов. При множественной миеломе, Ритуксимаб не в состоянии уничтожить циркулирующие CD20+ B или клетки плазмы, даже после четырех циклов лечения; у некоторых пациентов Ритуксимаб увеличивает количество циркулирующих CD20+ В-клеток.

Аутоиммунные заболевания

В трех рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что Ритуксимаб является эффективным средством для лечения ревматоидного артрита и в настоящее время лицензируется для использования при в резистентной ревматической болезни. В Соединенных Штатах препарат был одобрен FDA для использования в комбинации с метотрексатом для уменьшения симптомов активного ревматоидного артрита у взрослых пациентов, которые продемонстрировали неадекватный ответ на один или более курс анти-ФНО-альфа терапии. В Европе эта лицензия носит несколько более ограничительный характер: препарат лицензирован для использования в комбинации с метотрексатом у пациентов с тяжелой формой активного РА, продемонстрировавших неадекватную реакцию на один или более курс анти-ФНО терапии. Существует ряд данных относительно эффективности, но не обязательно безопасности препарата, в ряде других аутоиммунных заболеваний. Ритуксимаб широко используется не по прямому назначению для лечения сложных случаев рассеянного склероза, системной красной волчанки и аутоиммунной анемии. Наиболее опасным, хотя и наиболее редким, побочным эффектом является прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), которая, как правило, оканчивается смертельным исходом, однако, только очень небольшое число случаев было зарегистрировано при аутоиммунных заболеваниях. Другие аутоиммунные заболевания, при которых применяется Ритуксимаб, включают аутоиммунную гемолитическую анемию, истинную эритроцитарную аплазию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), синдром Эванса, васкулит (например, гранулематоз с полиангиитом, ранее синдром Вегенера), буллезные кожные заболевания (например, пузырчатка, пемфигоид – с очень обнадеживающими результатами, с примерно 85% быстрым восстановлением при лечении пузырчатки, согласно исследованию 2006 года), сахарный диабет 1 типа, синдром Шегрена и болезнь Девича, офтальмопатию Грейвса и аутоиммунный панкреатит. Исследование, проведенное в октябре 2011 года в Норвегии, показывает, что Ритуксимаб может помочь пациентам с синдромом хронической усталости, что привело развитию гипотезы о том, что синдром хронической усталости связан с другими аутоиммунными заболеваниями, однако требуются дальнейшие исследования относительно того, существует ли такая связь на самом деле. Одно клиническое исследование препарата было завершено и начато новое. Кроме того, в настоящее время было полностью профинансировано исследование III фазы в Норвегии. Также создаются планы и кампании с целью провести меньшее испытание в Великобритании в Университетском Колледже Лондона.

Предотвращение отторжения при пересадке органов

Ритуксимаб в настоящее время используется не по прямому назначению для контролирования отторжения почечных трансплантатов. Препарат может использоваться при трансплантациях, связанных с несовместимыми группами крови. Он также используется в качестве индукционной терапии у высоко сенсибилизированных пациентов, ожидающих трансплантации почки. Не была доказана эффективность Ритуксимаба в этой ситуации и, как в случае всех разрушающих веществ, имеется риск заражения.

Механизм действия

Антитело связывается с CD20. CD20 широко экспрессируется на В-клетках, начиная от ранних пре-В клеток до поздних в дифференцировке, но оно отсутствует на окончательно дифференцированных плазматических клетках. CD20 не выделяется, не модулируется или не усваивается. Хотя функция CD20 неизвестна, он может играть роль в притоке Ca2+ через плазматические мембраны, поддерживая концентрации внутриклеточного Ca2+ и способствуя активации В-клеток. Ритуксимаб имеет тенденцию присоединяться к одной стороне раковых В-клеток, образуя колпачок и вытягивая белки на эту сторону. Наличие колпачка изменяет эффективность естественных клеток-киллеров в уничтожении этих больных клеток. Когда естественные клетки-киллеры присоединяются к колпачку, существует 80% шанс убить клетку. В противоположность этому, если у В-клетки нет этого асимметричного кластера белка, она погибает только в 40% случаев. Были обнаружены следующие эффекты:

Fc часть ритуксимаба опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ). Ритуксимаб оказывает общее регуляторное воздействие на клеточный цикл. Он увеличивает комплекс гистосовместимости II и молекулы адгезии LFA-1 и LFA-3 (лимфоцитарный функциональный антиген). Вызывает выделение CD23. Подавляет рецептор В-клеток. Индуцирует апоптоз клеток CD20+.

Все это в совокупности приводит к устранению В-клеток (в том числе раковых клеток) из организма и образованию новой популяции здоровых В-клеток из лимфоидных стволовых клеток. Ритуксимаб связывается с | |аминокислотами]] 170-173 и 182-185 на CD20, которые физически близки друг к другу в результате дисульфидной связи между 167 и 183.

Побочные эффекты

Серьезные побочные эффекты, которые могут привести к смерти и инвалидности, включают в себя:

Тяжелые инфузионные реакции Остановка сердца Синдром высвобождения цитокинов Синдром лизиса опухоли, вызывающий острую почечную недостаточность Инфекции Реактивация гепатита В Другие вирусные инфекции Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Иммунная токсичность с истощением В-клеток у 70-80% пациентов с лимфомой Легочная токсичность Кишечная непроходимость и перфорация

Два пациента с системной красной волчанкой умерли в результате прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) после приема Ритуксимаба. ПМЛ вызвана активацией вируса JC, общего вируса головного мозга, который, как правило, является латентным. Активация вируса JC обычно приводит к смерти или серьезным повреждениям мозга. По крайней мере, у одного пациента с ревматоидным артритом развилась ПМЛ после лечения ритуксимабом. Ритуксимаб может быть кофактором при хроническом гепатите Е у человека с лимфомой. Инфекция гепатита Е, как правило, является острой, и прием препарата при лимфоме может ослабить иммунную реакцию организма на вирус.

Другие анти-CD20 моноклональные антитела

Эффективность и успех Ритуксимаба привели к разработке некоторых других анти-CD20 моноклональных антител:

Окрелизумаб, гуманизированный (90-95% человеческий) препарат, снижающий количество В-клеток. Офатумумаб (HuMax-CD20) полностью человеческий препарат, уничтожающие B клетки. Анти-CD20s третьего поколения, такие как Обнутузумаб, имеют глюкоэнгинированный Fc фрагмент (Fc) с повышенной привязкой к Fc гамма рецепторам, которые увеличивают антителозависимую клеточную цитотоксичность. Изменения в переменных областях могут повысить апоптоз.

Эффективность гуманизированной молекулы в онкологии, по сравнению с оригинальными разработками, не была продемонстрирована на сегодняшний день. Другим подходом к заболеваниям B клеток является блокирование взаимодействия выживания B клеток или факторов роста с их рецепторами на В-клетках. Примерами могут служить моноклональные антитела Belimumab и Atacicept.

Ритуксимаб — химерические моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% случаев В-клеточной неходжкинской лимфомы. После связывания с антителом CD20 не интернализируется и не выводится из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена и потому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗС) и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ). Кроме того, проведенные in vitro исследования показали, что ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов.
Медиана количества В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы, а через 6 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9-м и 12-м месяцем после завершения терапии. У 67 больных, обследованных на предмет наличия антител к белкам мыши, эти антитела не выявлены. Антихимерические антитела были выявлены менее чем у 1% (3 больных) из 355 обследованных.
Эффективность
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярные лимфомы
В клинических исследованиях больные с рецидивирующей или резистентной к терапии В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой получали Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в виде 4 в/в инфузий, проведенных с интервалом в 1 нед. Суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии — 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечавших на терапию, составляла 13 мес.
Мультивариантный анализ показал, что суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (по классификации IWF) была выше, чем с подтипом А (58 и 12% соответственно); у больных с наибольшим опухолевым очагом диаметром менее 5 см — выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53 и 38%), и у больных с чувствительным к химиотерапии рецидивом — выше, чем с резистентным к химиотерапии (продолжительность ремиссии меньше 3 мес) — 53 и 36% соответственно. Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших аутологичную трансплантацию костного мозга, достигала 78%. Такие факторы, как возраст старше 60 лет, экстранодальная локализация поражений, предыдущая терапия антрациклинами и поражение костного мозга не коррелировали с более низкой частотой ремиссии.

В рандомизированном открытом исследовании у 399 пациентов пожилого и преклонного возраста (60-80 лет), ранее не лечившихся, с диффузной В-крупноклеточной лимфомой проводили стандартную химиотерапию по схеме CHOP (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 максимум до 1 мг в 1-й день и преднизолон 40 мг/м2 в 1-5-й день) каждые 3 нед, всего 8 циклов, или Мабтеру в дозе 375 мг/м2 плюс схему CHOP (R-CHOP). Мабтеру вводили в 1-й день терапевтического цикла. Анализ эффективности был проведен у 328 пациентов. Медиана продолжительности наблюдения — около 12 мес. Применение схемы R-CHOP приводило к статистически достоверному повышению бессобытийной выживаемости по сравнению с таковым при использовании только схемы CHOP (р=0,0002) (событиями считали летальные исходы, рецидивы или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы антилимфоматозной терапии). Применение схемы R-CHOP снизило риск указанных событий на 48%. Это различие объяснялось меньшей частотой прогрессирования заболевания на фоне терапии и меньшей частотой рецидивов после достижения полной ремиссии. Общая выживаемость в группе R-СНОР по сравнению с группой CHOP повышалась (p=0,0055), при этом риск летального исхода снизился на 49%. Терапия по схеме R-CHOP имела также такие клинические преимущества перед схемой CHOP, как частота полной ремиссии до конца курса лечения (71 и 59% соответственно, р=0,0176), продолжительность жизни без прогрессирования заболевания (р=0,0001) и выживание без признаков болезни (р=0,0048). Риск прогрессирования снижался на 51%, а риск рецидива после полной ремиссии — на 55%. Терапия по схеме R-CHOP имела преимущества при лимфомах как низкой, так и высокой степени злокачественности (баллы международного прогностического индекса с поправкой на возраст 0-1 и 2-3 соответственно): в группе низкого риска вероятность события снижалась на 69%, в группе высокого риска — на 36%.
Ревматоидный артрит
Эффективность и безопасность терапии Мабтерой больных с ревматоидным артритом были продемонстрированы в трех многоцентровых рандомизированных контролируемых двойных слепых исследованиях. В целом 990 больных получили 1 курс лечения; 301 пациент — 2 или более курсов.
Пациенты получали курс терапии Мабтерой, который состоял из 2 в/в введений по 1000 мг (перерыв между введениями — 15 дней) в комбинации с метотрексатом в дозе 10-25 мг/нед. Перед введением Мабтеры больным в/в вводился метилпреднизолон в дозе 100 мг. Большинство больных получали преднизолон внутрь на протяжении 15 дней.
Исследование 1 — двойное слепое сравнительное исследование, включавшее 517 пациентов, лечение которых ингибиторами фактора некроза опухоли было неэффективным. У пациентов, принимающих участие в исследовании, был диагностирован активный ревматоидный артрит согласно критериям Американской коллегии ревматологов (ACR). Пациенты принимали Мабтеру по схеме лечения, которая состояла из 2 в/в введений по 1000 мг (перерыв между введениями — 15 дней) в комбинации с метотрексатом внутрь в дозе 10-25 мг/нед. Все пациенты получали преднизолон внутрь в дозе 60 мг на 2-7-й день и 30 мг на 8-14-й день после первого введения Мабтеры.
Исследование 2 — рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором сравнивались 2 разные дозы ритуксимаба с в/в введением кортикостероидов или без него, в комбинации с метотрексатом (1 раз в неделю) у больных с активным ревматоидным артритом, предыдущая терапия которого препаратами, модифицирующими течение заболевания, оказалась неэффективной.
Исследование 3 — двойное слепое контролируемое исследование, в котором изучалась монотерапия ритуксимабом и ритуксимабом в комбинации с циклофосфамидом или метотрексатом у больных с активным ревматоидным артритом, предыдущая терапия которого препаратами, модифицирующими течение заболевания, оказалась неэффективной.
Пациенты контрольной группы во всех исследованиях получали метотрексат (10-25 мг 1 раз в неделю).
Оценка лабораторных данных
В целом в клинических исследованиях у 54 из 990 больных с ревматоидным артритом (5,5%) определяли человеческие антихимерические антитела. Наличие человеческих антихимерических антител не ассоциировалось с клиническим ухудшением или с повышенным риском развития побочных реакций при последующих инфузиях у этих пациентов.
У пациентов с положительным ревматоидным фактором отмечали выраженное снижение его концентрации после лечения ритуксимабом во всех трех исследованиях (рисунок).

Рисунок. Изменения концентрации (%) ревматоидного фактора в исследовании 1 (анализ всех включенных больных, больные с положительным ревматоидным фактором)
Концентрация иммуноглобулинов в плазме крови, общее количество лимфоцитов и лейкоцитов находились в пределах нормы во время терапии ритуксимабом, за исключением транзиторного уменьшения количества лейкоцитов через 4 нед после введения препарата. Титры IgG-антигенспецифических антител к возбудителям эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, столбняка, гриппа и стрептококка оставались устойчивыми через 24 нед после введения ритуксимаба.
Влияние ритуксимаба на биомаркеры изучали у пациентов, принимающих участие в исследовании 3. В данном исследовании изучали влияние одного курса лечения ритуксимабом на уровень биохимических маркеров, в частности маркеров воспаления (интерлейкин 6, CРБ и др.), синтез аутоантител (ревматоидный фактор), обмен веществ в костной ткани (остеокальцин и терминальный пептид проколлагена 1N (P1NP). Лечение ритуксимабом в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или циклофосфамидом приводило к достоверному уменьшению уровня воспалительных маркеров по сравнению с монотерапией метотрексатом на протяжении 24 нед наблюдения. Уровень маркеров обмена веществ в костной ткани, остеокальцин и P1NP, были значительно большими в группе пациентов, которые принимали ритуксимаб по сравнению с пациентами, принимающими только метотрексат.
Фармакокинетика.
Распределение и выведение
У пациентов с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой, принимавших препарат путем в/в инфузии в дозах 125, 250 или 375 мг/м2 поверхности тела четырехкратно по 1 разу в неделю, концентрация антител в сыворотке крови возрастала по мере повышения дозы. У больных, получавших препарат в дозе 375 мг/м2, после 1-й инфузии средний период полувыведения ритуксимаба из сыворотки крови составил 68,1 ч; максимальная концентрация в крови — 238,7 мкг/мл; а средний плазменный клиренс — 0,0459 л/ч. После 4-й инфузии средний период полувыведения из сыворотки крови, максимальная концентрация и плазменный клиренс составили 189,9 ч, 480,7 мкг/мл и 0,0145 л/ч соответственно. Различия в концентрациях препарата в сыворотке крови у разных пациентов были выраженными.
У пациентов с положительным эффектом после приема ритуксимаба сывороточные концентрации препарата до и после 4-й инфузии и после лечения были достоверно выше. Сывороточные концентрации препарата отрицательно коррелировали с размером опухоли. Обычно ритуксимаб можно определить в организме на протяжении 3-6 мес после последней инфузии.
У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой распределение и выведение ритуксимаба специально не изучали, однако имеющиеся данные позволяют заключить, что сывороточные концентрации ритуксимаба у этих пациентов подобны таковым у больных с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой, которые получали препарат в тех же дозах.
Ревматоидный артрит
После двух в/в введений ритуксимаба в дозе 1000 мг (период между введениями — 2 нед) средний период полувыведения — 20,8 дней (диапазон 8,58-35,9 дней), средний системный клиренс — 0,23 л/сут (диапазон 0,091-0,67 л/сут), средний объем распределения — 4,6 л (диапазон 1,7-7,51 л). Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется. После двух в/в введений ритуксимаба в дозе 500 и 1000 мг (период между введениями — 2 нед) средние значения максимальной концентрации — 183 мкг/мл (диапазон 81,8-279 мкг/мл) и 370 мкг/мл (диапазон 212-637 мкг/мл), средний период полувыведения — 17,9 дня (диапазон 12,3-31,3 дня) и 19,7 дня (диапазон 12,3-34,6 дня) соответственно. Нет фармакокинетических данных при проведении многократных курсов терапии.
Нет фармакокинетических данных у больных с нарушением функции печени и почек.

Показания к применениюпрепарата Мабтера

Неходжкинские лимфомы
Рецидивирующие или резистентные к химиотерапии В-клеточные, СD20-положительные неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярные.
CD20-положительные диффузные В-крупноклеточные неходжкинские лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.
Фолликулярные лимфомы III-IV стадии, резистентные к химиотерапии или рецидивирующие (вторые и дальнейшие рецидивы после химиотерапии).
Ранее не леченные фолликулярные лимфомы III-IV стадии в комбинации с CVP- химиотерапией.
Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом после получения ответа на индукционную терапию.
Ревматоидный артрит
Активный ревматоидный артрит у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности лечения ингибиторами фактора некроза опухоли.

Применение препарата Мабтера

Инструкции по применению препарата и уничтожению использованных материалов
Нужное количество Мабтеры набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1-4 мг/мл) во флаконе (пакете) для инфузий со стерильным, апирогенным 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы. Для перемешивания р-ра осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Препарат перед применением вначале нужно осмотреть на предмет выявления посторонних примесей или изменения окраски р-ра.
Приготовленные инфузионные р-ры Мабтеры стабильны на протяжении 12 ч при комнатной температуре. Если приготовленный р-р не будет использован сразу же, его можно хранить в холодильнике (при температуре 2-8 °С) на протяжении 24 ч. Поскольку Мабтера не содержит антимикробных консервантов, нужно обеспечить сохранение стерильности приготовленного р-ра.
Стандартный режим дозирования
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная лимфома
Мабтеру вводят путем в/в инфузии через отдельный катетер.
Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию, состоящую во введении анальгетика/антипиретика (например парацетамола) и антигистаминного препарата (например дифенгидрамина). Следует проводить и премедикацию ГКС в том случае, если Мабтера не применялась в комбинации с СНОР или CVP-химиотерапией.
Первое введение препарата
При монотерапии Мабтерой рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводится путем в/в инфузии 1 раз в неделю на протяжении 4 нед.
При комбинированном лечении с химиотерапией рекомендованная доза Мабтеры составляет 375 мг/м2 поверхности тела на цикл. Общее количество циклов представляет:
8 циклов с R-CVP (21 день/цикл),
8 циклов с R-МСР (28 день/цикл),
8 циклов с R-CHOP (21 день/цикл); 6 циклов, если полная ремиссия наблюдается после 4 циклов,
6 циклов с R-Chvp-Интерферон (21 день/цикл).
Мабтеру необходимо вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероидного компонента химиотерапии.
Повторное применение в случае рецидива : больным, у которых был положительный эффект лечения при первом курсе терапии Мабтерой, препарат можно назначать повторно в дозе 375 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводится в/в инфузионно 1 раз в неделю на протяжении 4 нед.
Поддерживающаяся терапия: больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, Мабтеру назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела, которую вводят 1 раз в 3 мес до прогрессирования заболевания или максимум на протяжении 2 лет.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Мабтеру следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза Мабтеры — 375 мг/м2 поверхности тела — вводится в 1-й день каждого цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) следует применять после назначения Мабтеры.
Первое введение препарата.
Рекомендованная начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч. В дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/час каждые 30 мин, доведя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Последующее введение препарата
Последующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости введения 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Коррекция дозы в ходе терапии
Снижать дозу Мабтеры не рекомендуется. Если Мабтера вводится в комбинации с химиотерапией, нужно пользоваться стандартными рекомендациями относительно снижения дозы химиотерапевтических препаратов.
Ревматоидный артрит
Курс терапии Мабтерой состоит из 2 в/в введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая доза Мабтеры составляет 1000 мг в/в. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 нед. В зависимости от симптомов заболевания возможно дальнейшее применение Мабтеры.
Больным ревматоидным артритом с целью снижения частоты и уменьшения выраженности инфузионных реакций за 30 мин до применения Мабтеры необходимо ввести метилпреднизолон в дозе 100 мг в/в.
Первая инфузия
Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч. В дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Следующие инфузии
Следующие инфузии Мабтеры можно начинать со скорости введения 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Дозирование в особых случаях
Дети. Безопасность и эффективность Мабтеры у детей не установлены.
Больные пожилого возраста (старше 65 лет)
Коррекция дозы у больных пожилого возраста не требуется.

Противопоказания к применению препарата Мабтера

Гиперчувствительность к любому компоненту препарата или к белкам мыши.

Побочные эффекты препарата Мабтера

Монотерапия Мабтерой
У больных с высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов более 10 см в диаметре) частота тяжелых (III-IV степени) побочных эффектов повышена.
Инфузионные реакции. У большинства больных во время первой инфузии Мабтеры отмечается инфузионный симптомокомплекс, проявляющийся лихорадкой с ознобом. Другие часто отмечаемые инфузионные симптомы включают тошноту, крапивницу, слабость, головную боль , приливы крови, зуд, бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек гортани, ринит, рвоту, гипотензию, боль в очагах заболевания. Как правило, эти реакции возникают на протяжении 30 мин - 2 ч после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прекращения введения Мабтеры и проведения соответствующих терапевтических мероприятий (в/в введение изотонического р-ра натрия хлорида, дифенгидрамина и парацетамола). Во время первой инфузии частота подобных реакций составляет 80% (из них 7% — III-IV степени тяжести), при следующих инфузиях снижается приблизительно до 40% (5-10% III-IV степени тяжести). У 32 (10%) больных отмечали артериальную гипотензию легкой и умеренной степени, которая требовала прерывания инфузии Мабтеры и в/в введения физиологического р-ра или без него. Ангионевротический отек был описан у 41 (13%) больного, у одного больного — в тяжелой форме. Бронхоспазм развился у 24 (8%) пациентов, у четверти этих больных потребовалось применение бронходилататоров.
Иммунологические реакции и инфекции
Хотя Мабтера приводит к истощению пула В-клеток у 70-80% больных и уменьшению концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови у небольшого количества пациентов, частота инфекций при этом не превышает ожидаемую для этой популяции больных. Во время лечения у 50 больных в базовом исследовании развилось 68 эпизодов инфекции (III степени — 6 случаев, IV степени — ни одного). Ни одно из 6 серьезных инфекционных осложнений не сопровождалось нейтропенией . Серьезные бактериальные осложнения включали сепсис, вызванный листериями (1 случай), стафилококковую бактериемию (1 случай) и полимикробный сепсис (1 случай). Бактериальные инфекции, возникшие после окончания лечения (от 30 дней до 11 мес после последнего введения препарата), включали сепсис (1 случай); вирусные инфекции включали простой герпес (2 случая) и опоясывающий лишай (3 случая).
Побочные эффекты во время повторных курсов лечения
21 пациент получил больше чем один курс Мабтеры. Процент больных с побочными эффектами был таким же, как и при первом курсе лечения. При повторной терапии чаще отмечали следующие явления: астения, раздражение глотки, приливы крови, тахикардия, анорексия, лейкопения , тромбоцитопения , анемия, периферические отеки, головокружение , депрессия , респираторная симптоматика, ночная потливость, зуд.
Побочные эффекты со стороны системы кроветворения
Во время терапии (до 30 дней после последнего введения препарата) тяжелая тромбоцитопения и нейтропения развилась у 1,3 и 1,9% больных соответственно, а выраженная анемия — у 1% больных. После лечения Мабтерой описаны 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка кроветворения) и 2 случая гемолитической анемии.
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Во время инфузии Мабтеры аритмия развилась у 4 больных. У одного из них применение препарата пришлось прекратить вследствие желудочковой и суправентрикулярной тахикардии. У 3 других пациентов отмечали тригеминию и аритмичный пульс; прекратить терапию у них не представлялось возможным. Описаны случаи стенокардии во время инфузии и инфаркта миокарда через 4 дня после инфузии (у одного пациента с инфарктом миокарда в анамнезе).
Побочные эффекты, возникавшие у ≥1% больных
Организм в целом: боль в поясничном отделе позвоночника , боль в грудной клетке, общая слабость, вздутие живота, боль в месте инфузии.
Сердечно-сосудистая система: АГ (артериальная гипертензия), брадикардия, тахикардия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия.
ЖКТ: диарея, диспепсия, анорексия.
Лимфатическая система: лимфаденопатия.
Обмен веществ: гипергликемия, периферические отеки, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Опорно-двигательный аппарат: артралгия, гипертонус мышц.
Нервная система: тревожность, парестезии, гипестезии, перевозбуждение, нарушение сна, нервозность.
Респираторная система: усиление кашля, синусит , бронхит.
Кожа и ее придатки: ночная потливость, герпетические инфекции (вызванные вирусами Н. simplex и Н. zoster ).
Органы чувств: нарушение слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкусовых ощущений.
Серьезные побочные эффекты, которые отмечали менее чем у 1% больных:
Система крови: нарушение свертывания крови.
Органы дыхания: БА, поражение легких.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции III и IV степени (которые возникли во время или в пределах 1 дня после инфузии Мабтеры) отмечали во время первого цикла R-CHOP приблизительно у 9% больных. К 8-му циклу R-CHOP частота инфузионных реакций снижалась до менее чем 1%. Их проявления были такими же, как при монотерапии Мабтерой, и включали лихорадку, озноб, артериальную гипотензию и гипертензию, тахикардию, одышку, бронхоспазм, тошноту, рвоту, болезненность и признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-CHOP отмечали такие реакции, как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.
Инфекции. Часть больных с инфекциями II-IV степени и/или фибрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 54,5%, а в группе CHOP — 50,5%. Случаи фибрильной нейтропении (то есть без сопутствующей документированной инфекции) отмечали только в ходе терапии — у 20,3% пациентов, получавших схему R-CHOP, и у 15,3% пациентов — схему CHOP. Суммарная частота инфекций II-IV степени в группе R-CHOP составляла 44,6%, в группе CHOP — 41,3%, при этом никаких различий в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями не было. Частота грибковых инфекций II-IV степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP (4,5 и 2,6% соответственно); это различие было обусловлено более высокой частотой местных кандидозов в процессе терапии. Частота развития герпетической инфекции II-IV степени, в том числе с поражением глаз, была выше в группе R-CHOP (4,5%), чем в группе CHOP (1%), в 7 из 9 случаев, которые отмечали в группе R-CHOP, данное заболевание возникло на этапе терапии.
Гематологические побочные эффекты. После каждого цикла R-CHOP лейкопения и нейтропения III и IV степени отмечались чаще (88 и 97%), чем в группе CHOP (79 и 87% соответственно). Различий в частоте анемии III и IV степени в двух группах отмечено не было (19% в группе CHOP и 14% — в группе R-CHOP); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% в группе CHOP и 16% в группе R-CHOP). Период до исчезновения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах был сходным.
Частота нарушений сердечного ритма III и IV степени, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и фибрилляция предсердий), в группе R-CHOP была выше (5,9%), чем в группе CHOP (1,0%). Все эти аритмии развивались или в связи с инфузией Мабтеры, или были связаны с такими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Группы R-CHOP и CHOP не отличались между собой по частоте других кардиологических побочных эффектов III и IV степени, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатии и ИБС.
Неврологические побочные эффекты. На этапе лечения, в процессе первого цикла терапии, у 4 больных (2%) группы R-CHOP, имевших сердечно-сосудистые факторы риска, развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения . Различий между группами в частоте других тромбоэмболий не было.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме CVP
Указанные данные базируются на результатах рандомизированного исследования III фазы, в котором принимал участие 321 пациент, где сравнивалась терапия Мабтерой в комбинации со схемой CVP (R-CVP) и монотерапия CVP (162 R-CVP, 159 CVP соответственно).
Побочные эффекты III-IV степени отмечали у ≥2% пациентов, которые получали терапию R-CVP, по сравнению с группой лечения CVP.
Инфузионные реакции. Симптомы тяжелых или угрожающих жизни (III и IV степени) инфузионных реакций (которые возникали во время или на протяжении суток от начала инфузии Мабтеры) отмечали у 9% больных, которые получали лечение по схеме R-CVP. Эти результаты включали озноб, слабость, одышку, диспепсию, тошноту, сыпь, гиперемию.
Инфекции. Часть больных с инфекциями во время лечения и на протяжении 28 дней после его завершения в группе R-CVP составила 33%, в группе CVP — 32%. Чаще всего развивались инфекции верхних дыхательных путей (12,3% больных в группе R-CVP и 16,4% — в группе терапии CVP) и отмечали назофарингит.
Серьезные инфекции выявляли у 4,3% пациентов, получавших R-CVP и у 4,4% получавших CVP. Опасные для жизни инфекции в данном исследовании не регистрировали.
Изменения лабораторных показателей
Гематологические побочные эффекты: у 24% пациентов, которые получали R-CVP, и у 14% пациентов, получавших CVP, на протяжении лечения регистрировали нейтропению III-IV степени. В двух группах различий в частоте анемии III и IV степени тяжести (0,6% в группе R-CVP и 1,9% — в группе CVP) и тромбоцитопении (1,2% в группе R-CVP и ее отсутствие в группе CVP) не выявлено.
Кардиологические побочные эффекты. Частота кардиологических побочных эффектов была низкой (4% для R-CVP, 5% для CVP).
Поддерживающая терапия
Указанные данные получены в клиническом исследовании III фазы, в котором больные с рецидивом или рефрактерной к химиотерапии неходжкинской лимфомой получали индукционное лечение по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) или Maбтеру в комбинации со схемой CHOP (R-CHOP) (первая фаза исследования). Больные, у которых была эффективна индукционная терапия по схеме CHOP или R-CHOP, получали поддерживающую терапию Maбтерой (вторая фаза исследования). Мабтеру назначали в дозе 375 мг/м2 поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в 3 мес на протяжении 2 лет или до прогрессирования болезни.
Инфузионные реакции: во время поддерживающей терапии инфузионные реакции отмечали у 41% больных, они проявлялись общими расстройствами (aстения, лихорадка, гриппоподобный синдром, боль) и у 7% больных — расстройствами иммунной системы (реакции гиперчувствительности). Тяжелые инфузионные реакции (которые наблюдались во время или в 1-е сутки после инфузии Мабтеры) выявляли у ≤1% больных, получавших поддерживающую терапию Мабтерой.
Инфекции: часть больных с инфекциями I-II степени составила 25% в группе наблюдения и 45% в группе терапии Мабтерой: инфекции III-IV степени отмечали у 3% пациентов группы наблюдения и у 11% пациентов, получавших поддерживающую терапию Мабтерой. Среди инфекций III-IV степени, о которых сообщалось у ≥1% больных, получавших Мабтеру, были пневмония (2%), инфекции дыхательной системы (2%), фебрильные инфекции (1%), опоясывающий лишай (1%). Инфекционный агент в большинстве случаев идентифицирован не был. В случае выделения возбудителя его природа была бактериальной (в группе наблюдения — 2%, в группе терапии Мабтерой — 10%), вирусной (в группе наблюдения — 7%, в группе терапии Мабтерой — 11 %) и грибковой (в группе наблюдения — 2%, в группе терапии Мабтерой — 4%).
Гематологические побочные эффекты : лейкопению (всех степеней тяжести) отмечали у 21% больных группы наблюдения по сравнению с 29% пациентов из группы поддерживающей терапии Мабтерой; нейтропению — у 12% больных группы наблюдения и 23% пациентов группы терапии Мабтерой. В группе терапии Мабтерой нейтропения (4% в группе наблюдения, 10% в группе Мабтеры) и лейкопения III-IV степени (2% в группе наблюдения, 5% в группе Мабтеры) возникали чаще по сравнению с группой наблюдения. Частота развития тромбоцитопении III-IV степени была низкой (1% в группе наблюдения, ≤1% в группе терапии Мабтерой).
Кардиологические побочные эффекты : частота нарушений со стороны сердца III-IV степени была сопоставимой в исследуемых группах (4% в группе наблюдения, 5% в группе терапии Мабтерой). Среди тяжелых побочных эффектов, которые отмечались у ≤1% больных в группе наблюдения и у 3% пациентов, получавших Мабтеру, были фибрилляция предсердий (1%), инфаркт миокарда (1%), левожелудочковая недостаточность (≤1%), ишемия миокарда (≤1%).
Уровень IgG: после индукционной терапии уровень IgG был меньше минимального уровня (≤7 г/л) в обеих группах. В группе наблюдения уровень IgG превысил нижнюю границу нормы и оставался неизменным на протяжении терапии Мабтерой. Часть больных, у которых уровень IgG был ниже минимального уровня определения, составила 60% в группе терапии Мабтерой на протяжении 2 лет, в то время как в группе наблюдения отмечалось его снижение (36% через 2 года).
Мабтера в терапии ревматоидного артрита
Инфекции: их вероятность при терапии Мабтерой составила 0,9 пациента в год, часть тяжелых инфекций (некоторые были фатальными) не превышала 0,05 пациента в год.
Злокачественные заболевания: частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры составляет 1,5 на 100 пациентов в год и не превышает средний уровень в популяции.
Особые категории больных
При высокой опухолевой нагрузке (диаметр отдельных очагов 10 см). Повышена частота побочных эффектов III-IV степени.
Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов III-IV степени не отличается от таких у пациентов младшего возраста.
Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении терапии впервые.
Побочные эффекты, отмеченные в послерегистрационный период: при комбинированном лечении ритуксимабом и химиотерапией или в комбинации с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток были зарегистрированы случаи вирусных инфекций, вызванных вирусами простого герпеса (Herpes simplex ), ветряной оспы (Herpes zoster ), цитомегаловируса (CMV), JC-вирусом прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реактивация вируса гепатита С. Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) были зарегистрированы при лечении Мабтерой больных с аутоиммунными заболеваниями, включая васкулит и системную красную волчанку. Также ПМЛ была диагностирована у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, которые в прошлом или на данное время получают иммуносупрессивную терапию в течение 12 мес со времени последней инфузии Мабтеры.
Случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у больных с ревматоидным артритом не выявлено. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия также отмечена у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, которые не принимали Мабтеру. Были зарегистрированы факторы риска ПМЛ, включающие заболевания, которые являются причиной развития ПМЛ, и продолжительную иммуносупрессивную терапию.
Эффективность и безопасность лечения Мабтерой аутоиммунных заболеваний, за исключением ревматоидного артрита , не установлена.
Также при комбинации ритуксимаба с химиотерапией при лечении неходжкинских лимфом могут отмечать побочные реакции в виде непроходимости и перфораций ЖКТ, что в отдельных случаях может приводить к летальному исходу. При применении Мабтеры у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрома наблюдалось повышение уровня IgМ в плазме крови, которая может сопровождаться повышением вязкости крови и соответствующей симптоматикой. Повышение уровня IgМ является транзиторным и обычно возвращается к исходном показателям через 4 мес.

Особые указания по применению препарата Мабтера

Меры предосторожности
Неходжкинские лимфомы
Применение Мабтеры сопровождается развитием инфузионных реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов или других биохимических медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции могут клинически не отличаться от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом при послерегистрационном применении препарата. Обычно тяжелые реакции развивались на протяжении 1-2 ч после начала первой инфузии Мабтеры, характеризовались легочной симптоматикой, кроме таких симптомов, как лихорадка, озноб, артериальная гипотензия, крапивница, ангионевротический отек и др., в некоторых случаях отмечали быстрый лизис опухоли и проявления синдрома лизиса опухоли (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
У больных с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (25 000 в 1 мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например при хроническом лимфолейкозе или лимфоме из клеток мантийной зоны) риск тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок.
Легочная симптоматика включала гипоксию, появление инфильтратов в легких и острую дыхательную недостаточность. Некоторым из этих симптомов предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. В некоторых случаях симптоматика со временем нарастала, в то время как у других пациентов за первичным улучшением отмечали клиническое ухудшение. Поэтому больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует наблюдать до полного исчезновения симптомов. Больные с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких могут иметь более высокий риск осложнений, терапию необходимо проводить с особой осторожностью. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождалось повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.
Быстрый лизис опухоли. Мабтера вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD 20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (например гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, ОПН, повышение уровня ЛДГ), после первой инфузии Мабтеры больным с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. У больных с высоким риском синдрома лизиса опухоли необходимо провести профилактику этого осложнения. Этих пациентов следует тщательно наблюдать, проводя соответствующий лабораторный мониторинг. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли необходимо провести соответствующую медикаментозную терапию. В отдельных случаях после полного исчезновение симптомов терапию Мабтерой нужно продолжать в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Инфузии Мабтеры должны выполняться под наблюдением онколога или гематолога, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме.
Симптомокомплекс, который развивается при инфузии Мабтеры, может проявляться артериальной гипотензией, лихорадкой, ознобом, тремором, крапивницей, бронхоспазмом и ангионевротическим отеком. Обычно эти симптомы исчезают после прекращения инфузии. При появлении инфузионных симптомов показано назначение дифенгидрамина и парацетамола. Кроме того, можно назначать бронходилататоры или вводить в/в изотонический р-р. В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% предыдущей (например 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, которые не угрожают жизни, курс лечения ритуксимабом удалось целиком завершить.
Больных с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (25 000 в 1 мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например больные хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск развития чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, лечение Мабтерой следует проводить очень осторожно и лишь при неэффективности всех других методов лечения. В ходе первой инфузии таких больных нужно тщательно наблюдать, целесообразно использовать меньшую скорость инфузии.
Острую дыхательную недостаточность может сопровождать образование интерстициальных инфильтратов в легких или отек легких, которые видно на рентгенограммах грудной клетки. Синдром часто развивается в первые часы после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию следует немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первое улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до исчезновения легочной симптоматики.
Ввиду возможности развития гипотензии во время инфузии Мабтеры необходимо отменить антигипертензивные препараты за 12 ч до начала и на протяжении всего периода инфузии Мабтеры. При лечении Мабтерой отмечали случаи развития стенокардии и нарушений сердечного ритма, например фибрилляции и трепетания предсердий, поэтому пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно наблюдать.
Хотя монотерапия Мабтерой не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с количеством нейтрофильных гранулоцитов менее 1500 клеток в 1 мкл и/или количеством тромбоцитов менее 75 000 клеток в 1 мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Мабтеру применяли у пациентов, которые перенесли аутологичную трансплантацию костного мозга, и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности. В ходе монотерапии Мабтерой необходимо регулярно проводить развернутый клинический анализ крови, включая определение количества тромбоцитов .
Инфекции. В очень редких случаях при назначении Мабтеры в сочетании с цитотоксической химиотерапией могут отмечать активацию вирусного гепатита В, фульминантный гепатит, поэтому пациентам с вирусным гепатитом В в анамнезе следует регулярно контролировать показатели функциональных печеночных проб.
Иммунизация
Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой не оценивали. Способность давать гуморальную реакцию на введение любых вакцин также не изучали.
Ревматоидный артрит
Инфузионные реакции
Применение Мабтеры сопровождается развитием инфузионных реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов или других биохимических медиаторов. Премедикация в/в введением ГКС значительно снижает частоту и тяжесть инфузионных реакций.
Большинство инфузионных реакций носят легкий или умеренно выраженный характер. При дальнейших введениях препарата количество инфузионных осложнений уменьшается. Инфузионные реакции обычно обратимы. В большинстве случаев введение препарата после исчезновения симптомов инфузионных реакций следует продолжать со снижением скорости введения на 50% (например со 100 до 50 мг/ч).
Поскольку после в/в введения белковых препаратов описаны случаи развития анафилаксии и других реакций гиперчувствительности, следует иметь наготове средства для купирования реакций гиперчувствительности при применении Мабтеры (эпинефрин, антигистаминные средства и ГКС).
В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции отмечали у 10/990 (1%) больных с ревматоидным артритом при первом введении ритуксимаба в любой дозе. Вводить ритуксимаб следует под тщательным контролем опытного врача.
Ввиду возможности развития артериальной гипотензии во время инфузии Мабтеры необходимо отменить антигипертензивные препараты за 12 ч до начала и на протяжении всего периода инфузии Мабтеры. При лечении Мабтерой больных с неходжкинскими лимфомами отмечали случаи стенокардии и нарушений сердечного ритма, например фибрилляции и трепетания предсердий, поэтому пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно наблюдать.
Инфекции
У пациентов, получающих лечение ритуксимабом, повышен риск возникновения инфекционных заболеваний. Не рекомендуется применять Мабтеру у больных с активным инфекционным заболеванием или тяжелыми иммунодефицитными состояниями.
Иммунизация
Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой не оценивали. Способность давать гуморальную реакцию на введение любых вакцин также не оценивали. Вакцинацию нужно завершить как минимум за 4 нед до первого введения Мабтеры. Не рекомендуется применение живых вакцин у пациентов со сниженным количеством В-лимфоцитов.
Вследствие поражения нормальных В-клеток с нарушением продукции антител и ослаблением иммунитета у больных могут возникать инфекционные осложнения, которые нуждаются в применении γ-иммуноглобулина.
Беременность и кормление грудью
Токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему у животных не изучали. Не известно, может ли Мабтера оказывать повреждающее действие на плод при назначении беременным. Нет данных об использовании ритуксимаба у беременных. Однако, поскольку известно, что иммуноглобулины класса IgG проникают через плацентарный барьер, ритуксимаб может вызвать истощение пула В-клеток плода. Поэтому Мабтеру не следует назначать беременным, если только возможные преимущества терапии для матери не превышают потенциальный риск для плода.
Во время и до 12 мес после окончания лечения Мабтерой женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Не известно, поступает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, поступают в грудное молоко, Мабтеру не следует назначать при кормлении грудью.

Взаимодействия препарата Мабтера

Данных о взаимодействиях Мабтеры с другими лекарственными средствами нет. При введении других моноклональных антител с диагностической или лечебной целью больным, которые имеют антитела против белков мыши или антихимерические антитела, у них могут развиться реакции гиперчувствительности.
Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры и препаратов, которые могут уменьшить количество здоровых В-клеток (кроме схемы СНОР или CVP) не установлена.
Одновременное применение метотрексата у больных с ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику Мабтеры.
Несовместимость
Случаев несовместимости между Мабтерой и поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами не выявлено.

Передозировка препарата Мабтера, симптомы и лечение

Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не отмечали. Разовые дозы более 500 мг/м2 поверхности тела не изучали.

Условия хранения препарата Мабтера

флаконы хранят при температуре 2-8 °С в защищенном от света месте.
Готовый р-р для инфузий хранят не более 24 ч при температуре 2-8 °С и 12 ч при комнатной температуре.

Список аптек, где можно купить Мабтера:

• Санкт-Петербург

← Вернуться