К лючевая роль тромбоза артерий сердца в формировании острого коронарного синдрома, вплоть до развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), в настоящее время постулирована. На смену традиционно сложившейся консервативной терапии коронарной патологии, направленной на предотвращение осложнений: опасных нарушений ритма, острой сердечной недостаточности (ОСН), ограничение зоны повреждения миокарда (путем усиления коллатерального кровотока), в клиническую практику внедрены радикальные методы лечения - реканализация ветвей коронарных артерий путем как фармакологического воздействия (тромболитические средства), так и инвазивного вмешательства - чрескожная транслюминальная балонная или лазерная ангиопластика с установкой стента(ов) или без нее.
Накопленный клинический и экспериментальный опыт указывают, что восстановление коронарного кровотока - «обоюдоострый меч», т.е. в 30% и более развивается «синдром реперфузии», манифестирующий дополнительным повреждением миокарда, вследствие неспособности энергетической системы кардиомиоцита утилизировать «нахлынувшее» поступление кислорода. В результате этого увеличивается образование свободно-радикальных, активных форм кислорода (АК), способствующих повреждению липидов мембран - перекисное окисление липидов (ПОЛ), дополнительному повреждению функционально важных белков, в частности, цитохромной дыхательной цепи и миоглобина, нуклеиновых кислот и других структур кардиомиоцитов . Такова упрощенная модель постперфузионного метаболического круга развития и прогрессирования ишемического повреждения миокарда. В связи с этим в настоящее время разработаны и активно внедряются в клиническую практику фармакологические препараты противоишемической (антигипоксанты) и антиоксидной (антиоксиданты) защиты миокарда .
Антигипоксанты - препараты, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии. В настоящее время наиболее изучена антигипоксическая и антиоксидантная роль Актовегина (Nycomed) в клинической практике лечения различных ургентных состояний ССС.
Актовегин - высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят, содержащий аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена (олигосахариды, гликолипиды), электролиты (Mg, Na, Ca, P, K), микроэлементы (Si, Cu).
Основой фармакологического действия Актовегина является улучшение транспорта, утилизации глюкозы и поглощения кислорода:
Повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ);
Активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват- и сукцинатдегидрогеназы, цитохром С-оксидаза);
Повышается активность щелочной фосфатазы, ускоряется синтез углеводов и белков;
Увеличивается приток ионов К+ в клетку, что сопровождается активацией калий-зависимых ферментов (каталаз, сахараз, глюкозидаз);
Ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза (лактата, b -гидроксибутирата).
Активные компоненты, входящие в состав Актовегина, оказывают инсулиноподобное действие. Олигосахариды Актовегина активируют транспорт глюкозы внутрь клетки, минуя рецепторы инсулина. Одновременно Актовегин модулирует активность внутриклеточных носителей глюкозы, что сопровождается интенсификацией липолиза. Что чрезвычайно важно - действие Актовегина инсулинонезависимое и сохраняется у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, способствует замедлению прогрессирования диабетической ангиопатии и восстановлению капиллярной сети за счет новообразования сосудов .
Улучшение микроциркуляции, которое наблюдается под действием Актовегина, видимо, связано с улучшением аэробного обмена сосудистого эндотелия, способствующего высвобождению простациклина и оксида азота (биологических вазодилататоров). Вазодилатация и снижение периферического сосудистого сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистой стенки.
Таким образом, антигипоксическое действие Актовегина суммируется через улучшение утилизации глюкозы, усвоение кислорода и снижение потребления миокардом кислорода в результате уменьшения периферического сопротивления.
Антиоксидантное действие Актовегина обусловлено наличием в этом препарате высокой супероксиддисмутазной активности, подтвержденной атомно-эмиссионной спектрометрией, наличием препаратов магния и микроэлементов, входящих в простетическую группу супероксиддисмутазы. Магний - обязательный участник синтеза клеточных пептидов, он входит в состав 13 металлопротеинов, более 300 ферментов, в том числе в состав глутатионсинтетазы, осуществляющей превращение глутамата в глутамин .
Накопленный клинический опыт отделений интенсивной терапии позволяет рекомендовать введение высоких доз Актовегина: от 800-1200 мг до 2-4 г. Внутривенное введение Актовегина целесообразно:
Для профилактики синдрома реперфузии у больных ОИМ, после проведения тромболитической терапии или балонной ангиопластики;
Больным при лечении различных видов шока;
Больным, переносящим остановку кровообращения и асфиксию;
Больным с тяжелой сердечной недостаточностью;
Больным с метаболическим синдромом Х.
Антиоксиданты - блокируют активацию свободнорадикальных процессов (образование АК) и перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран, имеющих место при развитии ОИМ, ишемического и геморрагического инсультов, острых нарушений регионального и общего кровообращения. Их действие реализуется через восстановление свободных радикалов в стабильную молекулярную форму, не способную участвовать в цепи аутоокисления. Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему тканей (непрямые антиоксиданты).
Энергостим - комбинированный препарат содержащий никотинамидадениндинуклеотид (НАД), цитохром С и инозин в соотношении: 0,5, 10 и 80 мг соответственно.
При ОИМ нарушения в системе энергетического обеспечения происходят в результате потери кардиомиоцитом НАД - кофермента дегидрогеназы гликолиза и цикла Кребса, цитохрома С - фермента цепи переноса электронов, с которым в митохондриях (Мх) сопряжен синтез АТФ через окислительное фосфорилирование. В свою очередь, выход цитохрома С из Мх ведет не только к развитию энергодефицита, но и способствует образованию свободных радикалов и прогрессированию оксидативного стресса, заканчивающихся гибелью клеток по механизму апоптоза. После внутривенного введения экзогенный НАД, проникая через сарколемму и мембраны Мх, ликвидирует дефицит цитозольного НАД, восстанавливает активность НАД-зависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ гликолитическим путем, способствует интенсификации транспорта цитозольного протона и электронов в дыхательной цепи Мх. В свою очередь, экзогенный цитохром С в Мх нормализует перенос электронов и протонов к цитохромоксидазе, что суммарно стимулирует АТФ-синтезирующую функцию окислительного фосфорилирования Мх. Однако ликвидация дефицита НАД и цитохрома С не нормализует полностью «конвейер» синтеза АТФ кардиомиоцита, так как не оказывает существенного влияния на содержание отдельных компонентов адениловых нуклеотидов, участвующих в дыхательной цепи клеток. Восстановление общего содержания адениловых нуклеотидов имеет место при введении инозина - метаболита, стимулирующего синтез адениловых нуклеотидов. Одновременно инозин усиливает коронарный кровоток, способствует доставке и утилизации кислорода в области микроциркуляции.
Таким образом, целесообразно комбинированное введение НАД, цитохрома С и инозина для эффективного воздействия на метаболические процессы в кардиомиоцитах, подвергнутых ишемическому стрессу.
Энергостим по механизму фармакологического воздействия на клеточный метаболизм имеет комбинированное влияние на органы и ткани: антоксидантное и антигипоксическое. За счет композитного состава Энергостим, по данным различных авторов, по эффективности лечения ИМ в составе традиционного лечения во много раз превосходит действие других признанных в мире антигипоксантов: в 2-2,5 раза оксибутират лития, рибоксин (инозин) и амитазол, в 3-4 раза - карнитин (милдронат), пирацетам, олифен и солкосерил, в 5-6 раз - цитохром С, асписол, убихинон и триметазидин . Рекомендуемые дозы Энергостима в комплексной терапии ИМ: 110 мг (1 флакон) в 100 мл 5% глюкозы 2-3 раза в день в течение 4-5 дней. Все изложенное выше позволяет считать Энергостим препаратом выбора в комплексной терапии ИМ, для профилактики осложнений, являющихся следствием метаболических нарушений в кардиомиоцитах .
Коэнзим Q10 - витаминоподобное вещество, впервые было выделено в 1957 г. из митохондрий бычьего сердца американским ученым Ф. Крейном. К. Фолкерс в 1958 г. определил его структуру. Вторым официальным названием коэнзима Q10 является убихинон (вездесущий хинон), так как он содержится в различных концентрациях практически во всех тканях животного происхождения. В 60-х годах была показана роль Q10, как электронного переносчика в дыхательной цепи Мх. В 1978 г. П. Митчел предложил схему, объясняющую участие коэнзима Q10 как в электронном транспорте в митохондриях, так и в сопряжении процессов электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, за что получил Нобелевскую премию .
Коэнзим Q10 эффективно защищает липиды биологических мембран и липопротеидные частицы крови (фосфолипиды - «мембранный клей») от разрушительных процессов перекисного окисления, предохраняет ДНК и белки организма от окислительной модификации в результате накопления активных форм кислорода (АК). Коэнзим Q10 синтезируется в организме из аминокислоты - тирозин при участии витаминов группы В и С, фолиевой и пантотеновой кислот, ряда микроэлементов. С возрастом биосинтез коэнзима Q10 прогрессивно снижается, а его расход при физических, эмоциональных нагрузках, в патогенезе различных заболеваний и окислительном стрессе возрастает .
Более чем 20-летний опыт клинических исследований применения коэнзима Q10 у тысяч больных убедительно доказывают роль его дефицита в патологии ССС, что не удивительно, так как именно в клетках сердечной мышцы наиболее велики энергетические потребности. Защитная роль коэнзима Q10 обусловлена его участием в процессах энергетического метаболизма кардиомиоцита и антиоксидантными свойствами. Уникальность обсуждаемого препарата - в его регенеративной способности под действием ферментных систем организма. Это отличает коэнзим Q10 от других антиоксидантов, которые, выполняя свою функцию, необратимо окисляются сами, требуя дополнительного введения .
Первый положительный клинический опыт в кардиологии по применению коэнзима Q10 был получен при лечении больных с дилатационной кардиомиопатией и пролапсом митрального клапана: были получены убедительные данные в улучшении диастолической функции миокарда. Диастолическая функция кардиомиоцита - энергоемкий процесс и при различных патологических состояниях ССС потребляет до 50% и более всей энергии, содержащейся в АТФ, синтезируемого в клетке, что определяет ее сильную зависимость от уровня коэнзима Q10.
Клинические исследования последних десятилетий показали терапевтическую эффективность коэнзима Q10 в комплексном лечении ИБС , артериальной гипертонии, атеросклероза и синдрома хронической усталости. Накопленный клинический опыт позволяет рекомендовать применение Q10 не только в качестве эффективного препарата в комплексной терапии СС заболеваний, но и как средство их профилактики.
Профилактическая доза Q10 для взрослых - 15 мг/сутки, лечебные дозы 30-150 мг/сутки, а в случаях интенсивной терапии - до 300-500 мг/сутки. Следует принять во внимание, что высокие лечебные дозы при оральном приеме коэнзима Q10 связаны с трудностью усвоения жирорастворимых веществ, поэтому в настоящее время для улучшения биодоступности создана водорастворимая форма убихинона.
Экспериментальные исследования показали профилактический и лечебный эффект коэнзима Q10 при реперфузионном синдроме, документируемые сохранением субклеточных структур кардиомиоцитов, подвергнутых ишемическому стрессу, и функции окислительного фосфорилирования Мх .
Клинический опыт применения коэнзима Q10 пока ограничен лечением детей с хроническими тахиаритмиями, синдромом удлиненного интервала QT, кардиомиопатиями, синдромом слабости синусового узла .
Таким образом, четкое представление о патофизиологических механизмах повреждения клеток тканей и органов, подвергнутых ишемическому стрессу, в основе которых лежат метаболические нарушения - перекисное окисление липидов, имеющих место при различных СС заболеваниях, диктуют необходимость включения антиоксидантов и антигипоксантов в комплексную терапию ургентных состояний.
Литература:1. Андриадзе Н.А., Сукоян Г.В., Отаришвили Н.О и др. Антигипоксант прямого действия энергостим в лечении ОИМ. Росс. Мед. Вести,2001,№2, 31-42.
2. Бояринов А.П., Пенкнович А.А., Мухина Н.В. Метаболические эффекты нейротропного действия актовегина в условиях гипоксии. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002, 10-14.
3. Джанашия П.Х., Проценко Е.А., Сороколетов С.М. Энергостим в лечении хронических форм ИБС. Росс. Кард. Ж., 1988,№5, 14-19.
4. Закирова А.Н. Корреляционные связи перикисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС. Тер.архив, 1966,№3, 37-40.
5. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследование действия коэнзима Q10 (убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q 10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002. 8-14.
6. Капелько В.И., Рууге Э.К. Исследования действия Кудесана при повреждении сердечной мышцы, вызванной стрессом. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 c витамином Е) в кардиологии. М., 2002, 15-22.
7. Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В. и др. Свободнорадикальные перикисные механизмы патогенеза ишемии и ИМ и их фармакологическая регуляция. Патофизиология, 1992, №2, 5-15.
8. Коровина Н.А., Рууге Э.К. Использование коэнзима Q10 в профилактике и лечении. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М.,2002, 3-7.
9. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М., 2002, 18-24.
10. Румянцева С.А. Фармакологическая характеристика и механизм действия актовегина. Актовегин. Новые аспекты клинического применения. М.,2002, 3-9.
11. Слепнева Л.В. Алексеева Н.И., Кривцова И.М. Острая ишемия органов и ранние постишемические расстройства. М., 1978, 468-469.
12. Смирнов А.В., Криворучка Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анест. И реаниматол., 1998, №2, 50-57.
13. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы. Кардиология, 1999, №3, 4-10.
14. Школьникова М.А. Отчет Ассоциации детских кардиологов России по применению Кудесана. Применение антиоксидантного препарата кудесан (коэнзим Q10 с витамином Е) в кардиологии. М., 2002, 23.
Содержание статьи:
Одной из универсальных патологий на клеточном уровне является гипоксический синдром. В клинических условиях в чистом виде это состояние встречается достаточно редко и чаще всего оно осложняет течение основного недуга. Понятие гипоксия означает состояние организма, при котором клеточные структуры не могут быть в достаточном количестве обеспечены кислородом.
Это во многом ограничивает энергоснабжение организма, что недопустимо в спорте. В данной ситуации не только снижается продуктивность тренировочного процесса, но также наблюдается гибель клеток тканей. Заметим, что этот процесс является необратимым и приводит к нарушению различных процессов в митохондриях и цитоплазме, увеличивается концентрация свободных радикалов, повреждаются клеточные мембраны и т. д. Сегодня мы познакомимся с группой препаратов для устранения этого состояния и узнаем, что такое антигипоксанты и зачем они нужны в спорте?
Антигипоксанты: что это?
Впервые на рынке препараты данной группы появились в шестидесятых года, а первым антигипоксантом стал гутимин. При его создании была доказана важность серы при борьбе с гипоксией. Все дело в том, что при замене в молекуле гутимина серы либо селена на кислород, недуг удавалось устранить. В результате ученые занялись поиском серосодержащих веществ, и вскоре на рынке появился еще более мощный антигипоксант - амтизол.
При использовании данного препарата на протяжении четверти часа или максимум 20 минут после серьезной кровопотери, показатель кислородного долга резко падал. Таким образом, стало понятна важность быстрого использования антигипоксантов после сильных кровопотерь. У пациентов после употребления амтизола улучшался кровоток, уменьшалась или даже пропадала отдышка с тахикардией.
Также после применения препарата у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, не наблюдалось гнойных осложнений. Ученые объяснили данный факт способностью препарата ограничивать процессы формирования посттравматической иммунодепрессии, а также снижать риски развития осложнений инфекционной природы. Исходя из результатов клинических испытаний антигипоксантов, можно сделать следующие выводы:
- Препараты типа амтизола обладают широким списком защитных свойств.
- Они работают не на системном, а клеточном уровне.
- Требуется больше времени для определения всех положительных свойств антигипоксантов.
Если проанализировать все сказанное нами выше, то работы по созданию новых антигипоксантов следует признать весьма перспективными. Сравнительно недавно на рынке появилась новая форма амтизола. Один из наиболее известных антигипоксантов - триметазидин, способен обеспечить качественную защиту организма при ишемическом заболевании сердечного мускула. С этой точки зрения он оказался даже более эффективным в сравнении с узкоспециализированными веществами, например, нитратами и антагонистами калия.
Другой популярный препарат - цепицитохром, способен переносить электроны и взаимодействовать с митохондриями. Проникая сквозь поврежденные клеточные мембраны, он стимулирует процессы получения энергии. Сегодня в медицине все чаще используется еще один антигипоксант убихинон. Другой перспективный антигипоксант олифен недавно появился на рынке, но быстро обрел популярность. Однако с точки зрения безопасности он уступает амтизолу.
Сильными антигипоксичными свойствами обладают некоторые препараты группы энергодающих соединений. Наиболее известным среди них является креатинфосфат, который активно используется спортсменами. Это вещество необходимо для ресинтеза молекул АТФ. В ходе исследований было установлено, что содержащие креатинфосфат препараты в высоких дозировках весьма полезны при ишемическом инсульте, инфаркте миокарда, а также серьезных нарушениях сердечного ритма.
Все фосфорилированные соединения, включая АТФ, обладают крайне слабой антигипоксической активностью. Это связано с тем, что в кровоток они поступают в энергетически обесцененном состоянии. Подводя краткие итоги разговора о том, что такое антигипоксанты и зачем они нужны в спорте, можно сделать вывод об их высокой эффективности. На рынке появляется все больше препаратов данной группы.
Антигипоксические свойства медпрепаратов
В качестве мишеней для антигипоксантов ученые рассматривают все тканевые процессы, которые требуют расхода кислорода. Все современные методы лечения и профилактики гипоксии основаны на использовании препаратов, ускоряющих доставку кислорода в ткани. При этом они позволяют компенсировать негативные метаболические сдвиги, которые неминуемо возникают при кислородном голодании.
Весьма перспективным можно считать подход, в основе которого лежит использование медпрепаратов, изменяющих скорость окислительного метаболизма. Это предоставляет возможность взять под контроль и управлять реакциями утилизации кислорода клеточными структурами тканей. Такие антигипоксанты, как азапомин и бензопомин, не обладают способностью угнетать работу митохондириальных систем фосфорилирования.
Благодаря наличию ингибирующих свойств у рассматриваемых препаратов на процессы ПОЛ разной природы, можно предсказывать результат их работы. Ученые не исключают тот факт, что антиоксидантная активность препаратов этой группы напрямую связан со свободными радикалами.
С точки зрения защиты клеточных мембран при ишемии и гипоксии, замедление реакций ПОЛ имеет важное значение. В первую очередь это связано с сохранением антиоксидантного резерва в клеточных структурах. В результате сохраняется высокая функциональность митохондриального аппарата. Это важно не только для спортсменов, но и обычных людей.
Антигипоксанты позволяют защитить клеточные мембраны от разрушения, создавая тем самым благоприятные условия для диффузного оттока кислорода. В ходе исследований гутимин и бензомопина на животных, увеличился процент выживших особей на 50 и 30 процентов соответственно. Эти препараты обладают схожим набором положительных эффектов, но гутимин несколько менее эффективен во многих вопросах.
В ходе исследований было доказано наличие антигипоксического воздействия у агонистов рецепторов бензодиазепинового типа. Дальнейшее исследование этих препаратов подтвердило их высокую эффективность в качестве антигипоксантов. Однако разобраться в механизме работы препаратов ученым пока не удалось. Среди медпрепаратов, обладающих антигипоксическими свойствами можно выделить следующие группы:
- Ингибиторы фосфолипаз.
- Ингибиторы циклооксигеназы.
- Ингибиторы процессов производства трамбоксанов.
- Активаторы синтеза простогландина РС-12.
По мнению ученых, наиболее важным при нормализации производства АТФ является своевременное воздействие на уровне нейронов. Реакции, в которых принимает участие АТФ можно разделить на следующие последовательные этапы:
- Деполяризация клеточных мембран, во время чего происходит инактивция ионов натрия, К-АТФ-азы, а также локальное повышение концентрации АТФ.
- Синтез медиаторов, при котором расход АТФ значительно возрастает.
- Использование молекул АТФ и запуск процессов ресинтеза вещества.
Лучшие антигипоксанты в спорте
Инстенон и актовегин
Исходя из всего вышесказанного, можно отдельно выделить два препарата - инстенон и актовегин. Об антигипоксической активности второго препарата известно уже достаточно давно. Однако в силу некоторых обстоятельств он редко использовался в качестве антигипоксанта. Напомним, что этот медпрепарат производится на основе сыворотки крови молодых телят.
Актовегин способен стимулировать энергопроцессы на клеточном уровне вне зависимости от состояния организма. Это возможно благодаря способности актовегина ускорять процессы накопления глюкозы и кислорода в клеточных структурах. В результате ускоряется метаболизм АТФ. Ученые установили, что препарат способен в 18 раз увеличить количество молекул АТФ на выходе во время процессов ресинтеза вещества.
Пробукол
На сегодняшний день данный препарат является наиболее доступным среди отечественных антигипоксантов. Кроме выполнения своей основной работы, пробукол способен снизить концентрацию липопротеиновых структур.
Мелатонин
Несколько исследований доказали, что мелатонин является хорошим протектором молекул ДНК. Однако этим положительные свойства вещества не ограничиваются. Мелатонин обладает ярко выраженной антиоксидантной активностью. Длительное время ученые были уверены, что наиболее эффективным липидным антиоксидантом является витамин Е.
Однако существует подтверждение того, что мелатонин способен проявлять себя в этой роли в два раза сильнее. Ученые пока не установили все механизмы антиоксидантного воздействия вещества на организм. Однако можно с полной уверенностью говорить, что эффективно бороться с радикалами способен не только мелатонин, но и его метаболит. Важно отметить, что вещество проявляет этот вид активности не в отношении определенного типа тканей, а ко всему организму в целом. Все это даёт повод говорить о мелатонине, как наиболее эффективном эндогенном антиоксиданте.
Учёным удалось обнаружить антигипоксическую активность у большого количества веществ, причем не только синтетическим, но и натуральным. Особое место ученые здесь отводят микронутриентам.
Антигипоксанты - препараты, способные предотвратить, уменьшить или ликвидировать проявления гипоксии благодаря поддержанию энергетического обмена в режиме, достаточном для сохранения структуры и функциональной активности клетки хотя бы на уровне допустимого минимума.
Одним из универсальных патологических процессов на уровне клетки при всех критических состояниях является гипоксический синдром. В клинических условиях «чистая» гипоксия встречается редко, чаще всего она осложняет течение основного заболевания (шок, массивная кровопотеря, дыхательная недостаточность различной природы, сердечная недостаточность, коматозные состояния, колаптоидные реакции, гипоксия плода при беременности, в родах, анемия, оперативные вмешательства и др.).
Термином «гипоксия» обозначают состояния, при которых поступление в клетке О2 или его использование в ней недостаточны для поддержания оптимальной энергопродукции.
Дефицит энергии, лежащий в основе любой формы гипоксии, приводит к качественно однотипным метаболическим и структурным сдвигам в различных органах и тканях. Необратимые изменения и гибель клетки при гипоксии обусловлены нарушением многих метаболических путей в цитоплазме и митохондриях, возникновением ацидоза, активацией свободнорадикального окисления, повреждением биологических мембран, затрагивающим как липидный бислой, так и мембранные белки, включая ферменты. При этом недостаточная энергопродукция в митохондриях при гипоксии обусловливает развитие многообразных неблагоприятных сдвигов, которые в свою очередь нарушают функции митохондрий и приводят к еще большему энергодефициту, что в конечном счете может вызвать необратимые повреждения и гибель клетки.
Нарушение энергетического гомеостаза клетки как ключевое звено формирования гипоксического синдрома ставит перед фармакологией задачу разработки средств, нормализующих энергетический обмен.
, , ,
Что такое антигипоксанты?
Первые высокоэффективные антигипоксанты были созданы в 60-х годах. Первым препаратом этого типа стал гутимин (гуанилтиомочевина). При модификации молекулы гутимина была показана особенная важность наличия серы в его составе, так как замена ее на О2 или селен полностью снимала защитное действие гутимина при гипоксии. Поэтому дальнейший поиск пошел по пути создания серосодержащих соединений и привел к синтезу еще более активного антигипоксанта амтизола (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол).
Назначение амтизола в первые 15 - 20 мин после массивной кровопотери приводило в эксперименте к снижению величины кислородного долга и достаточно эффективному включению защитных компенсаторных механизмов, что способствовало лучшей переносимости кровопотери на фоне критического снижения объема циркулирующей крови.
Применение амтизола в клинических условиях позволило сделать аналогичный вывод о важности раннего его введения для повышения эффективности трансфузионной терапии при массивной кровопотере и предупреждения тяжелых нарушений в жизненно важных органах. У таких больных после применения амтизола рано увеличивалась двигательная активность, уменьшалась одышка и тахикардия, нормализовался кровоток. Заслуживает внимания, что ни у одного больного не было гнойных осложнений после оперативных вмешательств. Это обусловлено способностью амтизола ограничивать формирование посгравматической иммунодепрессии и снижать риск инфекционных осложнений тяжелых механических травм.
Амтизол и гутимин вызывают выраженные защитные эффекты придыхательной гипоксии. Амтизол уменьшает кислородный запас тканей и благодаря этому улучшает состояние оперированных больных, повышает их двигательную активность в ранние сроки послеоперационного периода.
Гутимин проявляет четкое нефропротекторное действие при ишемии почек в эксперименте и клинике.
Таким образом, экспериментальный и клинический материал даст основание для следующих обобщающих выводов.
- Препараты типа гутимина и амтизола оказывают реальное защитное действие в условиях кислородной недостаточности разного генеза, что создает основу и для успешного проведения других видов терапии, эффективность которых на фоне применения антигипоксантов возрастает, что нередко имеет решающее значение для сохранения жизни пациента в критических ситуациях.
- Антигипоксанты действуют на клеточном, а не на системном уровне. Это выражается в возможности поддержания функций и структуры различных органов в условиях регионарной гипоксии, затрагивающей лишь отдельные органы.
- Клиническое применение антигипоксантов требует тщательного изучения механизмов их защитного действия с целью уточнения и расширения показаний к применению, разработку новых более активных препаратов и возможных комбинаций.
Механизм действия гутимина и амтизола сложен и не полностью изучен. В реализации антигипоксического действия данных препаратов имеет значение ряд моментов:
- Снижение кислородного запроса организма (органа), в основе которого, по-видимому, лежит экономное использование кислорода. Это может быть следствием угнетения нефосфорилирующих видов окисления; в частности, установлено, что гутимин и амтизол способны подавлять процессы микросомального окисления в печени. Данные антигипоксанты тормозят также реакции свободнорадикального окисления в различных органах и тканях. Экономизация О2 может возникнуть и в результате тотального снижения дыхательного контроля во всех клетках.
- Поддержание гликолиза в условиях его быстрого самоограничения при гипоксии вследствие накопления избытка лактата, развития ацидоза и исчерпания резерва НАД.
- Поддержание структуры и функции митохондрий при гипоксии.
- Защита биологических мембран.
Все антигипоксанты в той или иной степени влияют на процессы свободнорадикального окисления и эндогенную антиоксидантную систему. Это влияние заключается в прямом или косвенном антиоксидантном действии. Косвенное действие присуще всем антигипоксантам, прямое же может и отсутствовать. Косвенный, вторичный антиоксидантный эффект вытекает из основного действия антигипоксантов - поддержание достаточно высокого энергетического потенциала клеток при дефиците О2, что в свою очередь предотвращает негативные метаболические сдвиги, которые в конечном счете и приводят к активации процессов свободнорадикального окисления и угнетению антиоксидантной системы. Амтизол обладает как косвенным, так и прямым антиоксидантным эффектом, у гутимина прямое действие выражено значительно слабее.
Определенный вклад в антиоксидантный эффект вносит также способность гутимина и амтизола тормозить липолиз и тем самым уменьшать количество свободных жирных кислот, которые могли бы подвергнуться перекисному окислению.
Суммарный антиоксидантный эффект данных антигипоксантов проявляется снижением накопления в тканях гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида; также тормозится уменьшение содержания восстановленного глутатиона и активностей супероксидцисмутазы и каталазы.
Таким образом, результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о перспективности разработки антигипоксантов. В настоящее время создана новая лекарственная форма амтизола в виде лиофилизированного препарата во флаконах. Пока во всем мире известны лишь единичные препараты, используемые в медицинской практике, с антигипоксическим действием. Например, препарат триметазидин (предуктал фирмы «Servier») описывается как единственный антигипоксант, стабильно проявляющий защитные свойства при всех формах ишемической болезни сердца, не уступающее или превосходящее по активности самые эффективные известные антигинальные средства первой очереди (нитраты, ß-блокаторы и антагонисты кальция).
Другой известный антигипоксант - естественный переносчик электронов в дыхательной цепицитохром с. Экзогенный цитохром с способен взаимодействовать с цитохром-с-дефицитными митохондриями и стимулировать их функциональную активность. Способность цитохрома с проникать через поврежденные биологические мембраны и стимулировать процессы энергопродукции в клетке является твердо установленным фактом.
Существенно отметить, что в обычных физиологических условиях биологические мембраны плохо проницаемы для экзогенного цитохрома с.
В медицинской практике начинает использоваться и другой естественный компонент дыхательной митохондриальной цепи убихинон (убинон).
В практику внедряется сейчас также антигипоксант олифен, являющийся синтетическим полихиноном. Олифен эффективен при патологических состояниях с гипоксичсским синдромом, но сравнительное изучение олифена и амтизола показало большую лечебную активность и безопасность амтизола. Создан антигипоксант мексидол, представляющий собой сукцинат антиоксиданта эмоксипина.
Выраженной антигипоксической активностью обладают отдельные представители группы так называемых энергодающих соединений, прежде всего креатинфосфат, обеспечивающий анаэробный ресинтез АТФ при гипоксии. Препараты креатинфосфата (неотон) в высоких дозах (порядка 10-15 г на 1 вливание) оказались полезными при инфаркте миокарда, критических нарушениях сердечного ритма, ишемическом инсульте.
АТФ и другие фосфорилированные соединения (фруктозо-1 ,6-дифосфат, глюкозо-1 -фосфат) проявляют малую антигипоксическую активность из-за практически полного дефосфорилирования в крови и поступления в клетки в энергетически обесцененном виде.
Антигипоксичсская активность, безусловно, вносит вклад в лечебные эффекты пирацетама (ноотропила), используемого в качестве средства метаболической терапии, практически не обладающего токсичностью.
Количество новых антигипоксантов, предлагаемых для изучения, стремительно увеличивается. Н. Ю. Семиголовский (1998) провел сравнительное изучение эффективности 12 антигипоксантов отечественного и иностранного производства в комплексе с интенсивной терапией инфаркта миокарда.
Антигипоксический эффект лекарственных средств
Кислородпотребляющие тканевые процессы рассматриваются как мишень для действия антигипоксантов. Автор указывает, что современные методы лекарственной профилактики и лечения как первичных, так и вторичных гипоксий основываются на использовании антигипоксантов, стимулирующих транспорт кислорода в ткань и компенсирующих отрицательные метаболические сдвиги, возникающие при кислородной недостаточности. Перспективным является подход, основанный на использовании фармакологических препаратов, способных изменить интенсивность окислительного метаболизма, что открывает возможность управления процессами утилизации кислорода тканями. Антигипоксанты - бензопомин и азамопин не оказывают угнетающие действия на митохондриальные системы фосфорилирования. Наличие ингибирующего действия исследуемых веществ на процессы ПОЛ различной природы позволяет предполагать влияние соединений указанной группы на общие звенья в цепи радикалообразования. Не исключена возможность и того, что антиоксидантный эффект связан с непосредственной реакцией исследуемых веществ со свободными радикалами. В концепции фармакологической защиты мембран при гипоксии и ишемии торможение процессов ПОЛ несомненно играет положительную роль. Прежде всего, сохранение антиоксидантного резерва в клетке препятствует дезинтеграции мембранных структур. Следствием этого является сохранение функциональной активности митохондриального аппарата, что служит одним из важнейших условий поддержания жизнеспособности клеток и тканей в условиях жестких, деэнергизирующих воздействий. Сохранение мембранной организации создаст благоприятные условия для диффузионного потока кислорода в направлении межтканевая жидкость - цитоплазма клетки - митохондрия, что необходимо для поддержания оптимальных концентраций О2 в зоне его взаимодействия с цигохромом. Применение антигипоксантов бензомопина и гутимина увеличивало выживаемость животных после клинической смерти на 50% и 30% соответственно. Препараты обеспечивали более стабильную гемодинамику в постреанимационном периоде, способствовали снижению содержания молочной кислоты в крови. Гутимин оказывал положительное влияние на исходный уровень и динамику исследуемых показателей в восстановительном периоде, но менее выражено, чем у бензомопина. Полученные результаты свидетельствуют о том, что бензомопин и гутимин оказывают профилактический защитный эффект при умирании от кровопотери и способствуют повышению выживаемости животных после 8-минутной клинической смерти. При изучении тератогенной и эмбриотоксической активности синтетического антигипоксанта - бензомопина - доза 208,9 мг/кг массы тела с 1-го по 17-й день беременности оказалась частично смертельной для беременных самок. Задержка эмбрионального развития, очевидно, связана с общетоксическим действием на мать высокой дозы антигипоксанта. Таким образом, бензомопин при введении внутрь беременным крысам в дозе 209,0 мг/кг в период с 1-го по 17-й или с 7-го по 15-й день беременности не приводит к тератогенному действию, но обладает слабым потенциальным эмбриотоксическим эффектом.
В работах показано антигипоксическое действие агонистов бензодиазепиновых рецепторов. Последующее клиническое применение бензодиазепинов подтвердило их высокую эффективность как антигипоксантов, хотя механизм этого эффекта не выяснен. В эксперименте показано наличие в мозге и в некоторых периферических органах рецепторов к экзогенным бензодиазепинам. В опытах на мышах диазепам отчетливо отдаляет сроки развития нарушения ритма дыхания, появление гипоксических судорог и увеличивает длительность жизни животных (в дозах 3; 5; 10 мг/кг - продолжительность жизни в основной группе составила соответственно - 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 и 65 ± 8,2 мин, в контроле 20 ± 1,2 мин). Полагают, что антигипоксический эффект бензодиазепинов связан с системой бензодиазепиновых рецепторов, не зависимых от ГАМК-ергического контроля, по крайней мере от рецепторов типа ГАМК.
В ряде современных работ убедительно показана высокая эффективность антигипоксантов при лечении гипоксически-ишемических поражений головного мозга при ряде осложнений беременности (тяжелые формы гестоза, фетоплацентарная недостаточность и др.), а также и в неврологической практике.
К регуляторам, обладающим выраженным антигапоксическим действием, относятся такие вещества, как:
- ингибиторы фосфолипаз (мекаприн, хлорохин, батаметазон, АТФ, индометацин);
- ингибиторы циклооксигеназ (превращающих арахидоновую кислоту в промежуточные продукты) - кетопрофен;
- ингибитор синтеза тромбоксанов - имидазол;
- активатор синтеза простагландина РС12-циннаризин.
Коррекция гипоксических расстройств должна осуществляться комплексно с привлечением антигипоксангов, оказывающих действие на различные звенья патологического процесса, прежде всего на начальные этапы окислительного фосфорилирования, во многом страдающие от дефицита высокоэнергетических субстратов, таких как АТФ.
Именно поддержание концентрации АТФ на уровне нейронов в условиях гипоксии становится особенно значимым.
Процессы, в которых участвует АТФ, можно разделить на три последовательных этапа:
- деполяризация мембран, сопровождающаяся инактивацией Nа, К-АТФ-азы и локальным увеличением содержания АТФ;
- секреция медиаторов, при которой наблюдаются активация АТФ-азы и повышенный расход АТФ;
- трата АТФ, компенсаторно включающая систему ее ресинтеза, необходимого для реполяризации мембран, удаления Са из терминалей нейронов, восстановительных процессов в синапсах.
Таким образом, адекватное содержание АТФ в нейрональных структурах обеспечивает не только адекватное протекание всех стадий окислительного фосфорилирования, обеспечивая энергетический баланс клеток и адекватное функционирование рецепторов, в конечном итоге позволяет сохранять интегративную и нейро-трофическую деятельность головного мозга, что является задачей первостепенной важности при любых критических состояниях.
При любых критических состояниях эффекты гипоксии, ишемии, нарушения микроциркуляции и эндотоксемии затрагивают все сферы жизнеобеспечения организма. Любая физиологическая функция организма или патологический процесс являются результатом интегративных процессов, в ходе которых решающее значение имеет нервная регуляция. Поддержание гомеостаза осуществляется высшими корковыми и вегетативными центрами, ретикулярной формацией ствола, зрительным бугром, специфическими и неспецифическими ядрами гипоталамуса, нейрогипофизом.
Эти нейрональные структуры управляют деятельностью основных «рабочих блоков» организма, таких как дыхательная система, кровообращение, пищеварение и т. д., через рецепторно-синаптический аппарат.
К гомеостатическим процессам со стороны ЦНС, поддержание функционирования которых особенно важно при патологических состояниях, относятся координированные приспособительные реакции.
Адаптационно-трофическая роль нервной системы при этом проявляется изменениями нейрональной активности, нейрохимическими процессами, сдвигами метаболизма. Симпатическая нервная система в патологических условиях меняет функциональную готовность органов и тканей.
В самой нервной ткани в патологических условиях могут иметь место процессы, которые в определенной степени аналогичны адаптационно-трофическим изменениям на периферии. Реализуются они посредством монаминергических систем мозга, берущих начало от клеток мозгового ствола.
Во многом именно функционированием вегетативных центров определяется течение патологических процессов при критических состояниях в постреанимационном периоде. Поддержание адекватного церебрального метаболизма позволяет сохранять адаптационно-трофические влияния нервной системы и предотвращать развитие и прогрессирование синдрома полиорганной недостаточности.
Актовегин и инстенон
В связи с изложенным в ряду антигипоксантов, активно влияющих на содержание циклических нуклеотидов в клетке, следовательно, церебральный метаболизм, интегративную деятельность нервной системы, стоят многокомпонентные препараты «Актовегин» и «Инстенон».
Возможности фармакологической коррекции гипоксии с помощью актовегина изучаются уже давно, но по ряду причин его использование как прямого антигипоксанта в терапии терминальных и критических состояний явно недостаточно.
Актовегин-депротеиноризированный гемодериват из сыворотки крови молодых телят-содержит комплекс низкомолекулярных олигопептидов и производных аминокислот.
Актовегин стимулирует энергетические процессы функционального метаболизма и анаболизма на клеточном уровне независимо от состояния организма, главным образом в условиях гипоксии и ишемии за счет увеличения накопления глюкозы и кислорода. Повышение транспортировки глюкозы и кислорода в клетку и усиление внутриклеточной утилизации ускоряют метаболизм АТФ. В условиях применения актовегина наиболее характерный для условия гипоксии анаэробный путь окисления, ведущий к образованию всего двух молекул АТФ, сменяется аэробным путем, в ходе которого образуется 36 молекул АТФ. Таким образом, использование актовегина позволяет в 18 раз увеличить эффективность окислительного фосфорилирования и повысить выход АТФ, обеспечивая адекватное его содержание.
Все рассмотренные механизмы антигипоксического действия субстратов окислительного фосфорилирования, и прежде всего АТФ, реализуются в условиях применения актовегина, особенно в больших дозах.
Использование больших доз актовегина (до 4 г сухого вещества в сутки внутривенно капельно) позволяет добиваться улучшения состояния больных, уменьшения длительности ИВЛ, снижения частоты развития синдрома полиорганной недостаточности после перенесенных критических состояний, снижения летальности, сокращения сроков пребывания в реанимационных отделениях.
В условиях гипоксии и ишемии, особенно церебральной, чрезвычайно эффективно сочетанное применение актовегина и инстенона (многокомпонентного активатора нейрометаболизма), обладающего свойствами стимулятора лимбико-ретикулярного комплекса за счет активации анаэробного окисления и пентозных циклов. Стимуляция анаэробного окисления даст энергетический субстрат для синтеза и обмена нейромедиаторов и восстановления синаптической передачи, депрессия которой является ведущим патогенетическим механизмом расстройств сознания и неврологического дефицита при гипоксии и ишемии.
При комплексном применении актовегина и инстенона удается добиться и активации сознания больных, перенесших острую тяжелую гипоксию, что свидетельствует о сохранении интегративных и регуляторно-трофических механизмов ЦНС.
Об этом же свидетельствует снижение частоты развития церебральных расстройств и синдрома полиорганной недостаточности при комплексной антигипоксической терапии.
Пробукол
Пробукол в настоящее время является одним из немногих доступных и дешевых отечественных антигипоксантов, которые вызывают умеренное, а в ряде случаев и значительное снижение содержание холестерина (ХС) в сыворотке крови. Снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) пробукол вызывает за счет обратного транспорта ХС. Об изменении обратного транспорта при терапии пробуколом судят в основном по активности переноса эфиров ХС (ПЭХС) от ЛПВП к липопротеидам очень низкой и низкой плотности (ЛПОНП и Л ПН П соответственно). Существует также и другой фактор - апопротсин Е. Показано, что при применении пробукола в течение трех месяцев снижается уровень холестерина на 14,3%, а через 6 месяцев - на 19,7%. По мнению М. Г. Твороговой и соавт. (1998) при применении пробукола эффективность гиполипидемического действия зависит в основном от особенностей нарушения обмена липопротеидов у пациента, а не определяется концентрацией пробукола в крови; увеличение дозы пробукола в большинстве случаев не способствует дальнейшему снижению уровня холестерина. Выявлены выраженные антиоксидантные свойства у пробукола, при этом повышалась стабильность эритроцитарных мембран (снижение ПОЛ), выявлен также умеренный липидснижающий эффект, постепенно исчезавший после лечения. При применении пробукола отмечается у некоторых больных снижение аппетита, вздутие кишечника.
Перспективным является применение антиоксиданта коэнзима Q10, который влияет на окисляемость липопротеинов в плазме крови и антиперекисную резистентность плазмы у больных ишемической болезнью сердца. В ряде современных работ выявлено, что прием больших доз витамина Е и С приводит к улучшению клинических показателей, уменьшению риска развития ИБС и уровня смертности от этого заболевания.
Существенно отметить, что изучение динамики показателей ПОЛ и АОС на фоне лечения ИБС различными антиангинальными препаратами показало, что исход лечения находится в прямой зависимости от уровня ПОЛ: чем выше содержание продуктов ПОЛ и ниже активность АОС, тем меньше эффект проводимой терапии. Однако в настоящее время антиоксиданты еще не получили широкого распространения в повседневной терапии и профилактике ряда заболеваний.
Мелатонин
Существенно отметить, что антиоксидантные свойства мелатонина не опосредованы через его рецепторы. В экспериментальных исследованиях с использованием методики определения присутствия в исследованной среде одного из самых активных свободных радикалов ОН было выявлено, что мелатонин обладает значительно более выраженной активностью в плане инактивации ОН, чем такие мощные внутриклеточные АО, как глутатион и маннитол. Также в условиях in vitro было продемонстрировано, что мелатонин обладает более сильной антиоксидантной активностью в отношении пероксильного радикала ROO, чем хорошо известный антиоксидант - витамин Е. Кроме того, приоритетная роль мелатонина в качестве протектора ДНК была показана в работе Starak (1996), и выявлен феномен, свидетельствующий о главенствующей роли мелатонина (эндогенного) в механизмах АО защиты.
Роль мелатонина в защите макромолекул от окислительного стресса не ограничивается только ядерной ДНК. Белково-протективные эффекты мелатонина сравнимы с таковыми у глутатиона (одного из самых мощных эндогенных антиоксидантов).
Следовательно, мелатонин обладает протективными свойствами и в отношении свободнорадикального повреждения протеинов. Безусловно, большой интерес представляют исследования, в которых показана роль мелатонина в прерывании ПОЛ. Одним из наиболее мощных липидных АО до последнего времени считался витамин Е (а-токоферол). В экспериментах in vitro и in vivo при сравнении эффективности витамина Е и мелатонина было показано, что мелатонин в 2 раза активнее в плане инактивации радикала ROO, чем витамин Е. Такая высокая АО эффективность мелатонина не может быть объяснена только способностью мелатонина прерывать процесс липидной пероксидации путем инактивации ROO, а включает в себя еще и инактивацию радикала ОН, являющегося одним из инициаторов процесса ПОЛ. Помимо высокой АО активности самого мелатонина, в экспериментах in vitro было выявлено, что его метаболит 6-гидроксимелатонин, образующегося при метаболизме мелатонина в печени дает значительно более выраженный эффект в отношении ПОЛ. Следовательно, в организме механизмы защиты от свободнорадикального повреждения включают в себя не только эффекты мелатонина, но и по крайней мере одного из его метаболитов.
Для акушерской практики важно также положение о том, что одним из факторов, приводящих к токсическим воздействиям бактерий на организм человека является стимуляция бактериальными липополисахаридами процессов ПОЛ.
В эксперименте на животных продемонстрирована высокая эффективность мелатонина в отношении защиты от оксидативного стресса, вызываемого липополисахаридами бактерий.
Помимо того, что мелатонин сам обладает АО свойствами, он способен стимулировать глутатионпероксидазу, участвующую в превращении редуцированного глутатиона в его оксидированную форму. В процессе этой реакции молекула Н2О2, активная в плане выработки чрезвычайно токсичного радикала ОН, превращается в молекулу воды, а ион кислорода присоединяется к глутатиону, образуя оксидированный глутатион. Показано также, что мелатонин может инактивировать фермент (нитрикоксидсинтетазу), осуществляющий активацию процессов выработки оксида азота.
Перечисленные выше эффекты мелатонина позволяют считать его одним из наиболее мощных эндогенных антиоксидантов.
Антигипоксический эффект нестероидных противовоспалительных средств
В работе Nikolov и соавт. (1983) в опытах на мышах изучали влияние индометацина, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и др. на время выживания животных при аноксической и гипобарической гипоксии. Индометацин применяли в дозе 1 -10 мг/кг массы тела внутрь, а остальные антигипоксанты в дозах от 25 до 200 мг/кг. Установлено, что индометацин увеличивает время выживания с 9 до 120%, ацетилсалициловая кислота с 3 до 98% и ибупрофен с 3 до 163%. Изученные вещества были наиболее эффективны при гипобарической гипоксии. Авторы считают перспективным поиски антигипоксантов среди ингибиторов циклооксигеназы. При изучении антигипоксического действия индометацина, вольтарена и ибупрофена А. И. Берсзнякова и В. М. Кузнецова (1988) установили, что эти вещества в дозах соответственно 5 мг/кг; 25 мг/кг и 62 мг/кг обладают антигипоксическими свойствами независимо от вида кислородного голодания. Механизм антигипоксического действия индометацина и вольтарена связан с улучшением доставки кислорода тканям в условиях его дефицита, нет реализации продуктов метаболического ацидоза, уменьшением содержания молочной кислоты, усилением синтеза гемоглобина. Вольтарен, кроме того, способен увеличивать количество эритроцитов.
Показано также защитное и восстанавливающее действие антигипоксантов при постгипоксическом торможении освобождения дофамина. В эксперименте показано, что антигипоксанты способствуют улучшению памяти, и применение гутимина в комплексе реанимационной терапии облегчало и ускоряло ход восстановления функций организма после умеренного по тяжести терминального состояния.
, , , , ,
Антигипоксические свойства эндорфинов, энкефалинов и их аналогов
Показано, что специфический антагонист опиатов и опиоидов налоксон укорачивает продолжительность жизни животных, находящихся в условиях гипоксической гипоксии. Было высказано предположение, что эндогенные морфиноподобные вещества (в частности, энкефалины и эндорфины), возможно, играют защитную роль при осгрой гипоксии, реализуя антигипоксическое действие через опиоидные рецепторы. В опытах на мышах-самцах показано, что лейэнксфалин и эндорфин являются эндогенными антигипоксантами. Наиболее вероятный путь защиты организма от острой гипоксии опиоидными пептидами и морфином связан с их способностью снижать кислородный запрос тканей. Кроме того, определенное значение имеет и антистрессорный компонент в спектре фармакологической активности эндогенных и экзогенных опиоидов. Поэтому мобилизация эндогенных опиоидных пептидов на сильный гипоксический стимул является биологически целесообразной и носит защитный характер. Антагонисты наркотических анальгетиков (налоксон, налорфин и др.) блокируют опиоидные рецепторы и тем самым предотвращают протективное действие эндогенных и экзогенных опиоидов в отношении острой гипоксической гипоксии.
Показано, что высокие дозы аскорбиновой кислоты (500 мг/кг) могут снижать действие избыточного накопления меди в гипоталамусе, содержание катехоламинов.
Противогипоксическое действие катехоламинов, аденозина и их аналогов
Общепризнанно, что адекватная регуляция энергетического обмена во многом определяет устойчивость организма к экстремальным условиям, а целенаправленное фармакологическое воздействие на ключевые звенья естественного адаптивного процесса является перспективным для разработки эффективных веществ-протекторов. Наблюдаемая при стресс-реакции стимуляция окислительного метаболизма (калоригенный эффект), интегральным показателем которого служит интенсивность потребления кислорода организмом в основном связана с активацией симпато-адреналовой системы и мобилизацией катехоламинов. Показано важное адаптивное значение аденозина, который выполняет роль нейромодулятора и «ответного метаболита» клеток. Как было показано в работе И. А. Ольховского (1989), различные адреноагонисты - аденозин и его аналоги вызывают дозозависимое снижение потребления организмом кислорода. Антикалоригенный эффект клонидина (клофелина) и аденозина увеличивает устойчивость организма к гипобарической, гемической, гиперкапничсской и цитотоксической формам острой гипоксии; препарат клофелин повышает устойчивость больных к операционному стрессу. Противогйпоксическая эффективность соединений обусловлена относительно самостоятельными механизмами: метаболическим и гипотермическим действием. Эти эффекты опосредуются соответственно (а2-адренергическими и А-аденозиновыми рецепторами. Стимуляторы этих рецепторов отличаются от гутимина более низкими значениями эффективных доз и более высокими протекторными индексами.
Снижение кислородного запроса и развитие гипотермии предполагает возможное увеличение устойчивости животных к острой гипоксии. Противогипоксическое действие клонидида (клофелина) позволило автору предложить использование этого соединения при проведении хирургических вмешательств. У больных, получавших клофелин, более стабильно поддерживаются основные гемодинамические показатели, значительно улучшаются параметры микроциркуляции.
Таким образом, вещества, способные стимулировать (а2-адренорецепторы и А-рецепторы при парентеральном введении, увеличивают устойчивость организма к острой гипоксии различных генезов, а также к другим экстремальным ситуациям, включающим развитие гипоксических состояний. Вероятно, снижение окислительного метаболизма под влиянием аналогов эндогенных риуляторных веществ может отражать воспроизведение естественных гипобиотических приспособительных реакций организма, полезных в условиях чрезмерного действия повреждающих факторов.
Таким образом, в повышении толерантности организма к острой гипоксии под влиянием а2-адренорецепторов и А-рецепторов первичным звеном являются метаболические сдвиги, вызывающие экономизацию расхода кислорода и снижение теплопродукции. Это сопровождается развитием гипотермии, потенцирующей состояние сниженного кислородного запроса. Вероятно, полезные в условиях гипоксии сдвиги метаболизма связаны с рецепторно обусловленными изменениями тканевого пула цАМФ и последующей регуляторной перестройкой окислительных процессов. Рецепторная специфичность защитных эффектов позволяет автору использовать новый рецепторный подход к поискам веществ-протекторов на основе скрининга агонистов а2-адренорецепторов и А-рецепторов.
В соответствии с генезом нарушений биоэнергетики с целью улучшения обмена, а, следовательно, и повышения устойчивости организма к гипоксии, используется:
- оптимизация защитно-приспособительных реакций организма (она достигается, например, благодаря сердечным и вазоактивным средствам при шоке и умеренных степенях разрежения атмосферы);
- уменьшение кислородного запроса организма и энергозатрат (большинство применяемых в этих случаях средств - общие анестетики, нейролептики, центральные релаксанты, - повышают лишь пассивную резистентность, снижая работоспособность организма). Активная резистентность к гипоксии может быть лишь в том случае, если препарат антигипоксант обеспечивает экономизацию окислительных процессов в тканях с одновременным повышением сопряженности окислительного фосфорилирования и продукции энергии в ходе гликолиза, ингибирования нефосфорилирующего окисления;
- улучшение межорганного обмена метаболитами (энергией). Его можно добиться, например, путем активации гликонеогенеза в печени и почках. Таким образом поддерживается обеспечение этих тканей основным и наиболее выгодным при гипоксии энергетическйм субстратом-глюкозой, уменьшается количество лактата, пирувата и других продуктов обмена, вызывающих ацидоз и интоксикацию, уменьшение аутоингибирования гликолиза;
- стабилизация структуры и свойств мембран клеток и субклеточных органелл (поддерживается способность митохондрий утилизировать кислород и осуществлять окислительное фосфорилирование, снижать явления разобщенности и восстанавливать дыхательный контроль).
Стабилизация мембран поддерживает способность клеток к утилизации энергии макроэргов - наиболее важный фактор сохранения активного транспорта электронов (К/Nа-АТФ-аза) мембран, и сокращений мышечных белков (АТФ-аз миозина, сохранение конформационных переходов актомиозина). Названные механизмы в той или иной мере реализуются в защитном действии антигипоксантов.
По данным исследований под влиянием гутимина уменьшается потребление кислорода на 25 - 30% и снижается температура тела на 1,5 - 2 °С без нарушения высшей нервной деятельности и физической выносливости. Препарат в дозе 100 мг/кг массы тела вдвое уменьшал процент гибели крыс после двусторонней перевязки каротидных артерий, обеспечивал в 60% случаев восстановление дыхания у кроликов, подвергнутых 15-минутной аноксии мозга. В постгипоксическом периоде у животных отмечены меньший кислородный запрос, уменьшение содержания в сыворотке крови свободных жирных кислот, лактацидемии. Механизм действия гутимина и его аналогов сложен как на клеточном, так и на системном уровнях. В реализации противогипоксического действия антигипоксантов имеет значение ряд моментов:
- снижение кислородного запроса организма (органа), в основе которого, по-видимому, лежит экономизация использования кислорода с перераспределением его потока в интенсивно работающие органы;
Антигипоксанты и порядок их использования
Антигипоксические средства, порядок их использования у больных в остром периоде инфаркта миокарда.
|
Антигипоксант |
Форма выпуска |
Введение |
Доза |
Число применений в сут. |
|
ампулы, 1,5% 5 мл |
внутривенно, капельно |
|||
|
ампулы, 7% 2 мл |
внутривенно, капельно |
|||
|
Рибоксин |
ампулы, 2% 10 мл |
внутривенно, капельно, струйно |
||
|
Цитохром С |
фл., 4 мл (10 мг) |
внутривенно, капельно, внутримышечно |
||
|
Миддронат |
ампулы, 10% 5 мл |
внутривенно, |
||
|
Пироцетам |
ампулы, 20% 5 мл |
внутривенно, капельно |
10-15 (до 150) |
|
|
табл., 200 мг |
перорально |
|||
|
Оксибутират натрия |
ампулы, 20% 2 мл |
внутримышечно |
||
|
ампулы, 1 г |
внутривенно, |
|||
|
Солкосерил |
ампулы, 2мл |
внутримышечно |
||
|
Актовегин |
фл., 10% 250 мл |
внутривенно, капельно |
||
|
Убихинон |
перорально |
|||
|
таб., 250 мг |
перорально |
|||
|
Триметазидин |
таб., 20 мг |
перорально |
По мнению Н. Ю. Семиголовского (1998) антигипоксанты являются действенными средствами метаболической коррекции у больных острым инфарктом миокарда. Их использование в дополнение к традиционным средствам интенсивной терапии сопровождается улучшением клинического течения, снижением частоты осложнений и летальности, нормализацией лабораторных показателей.
Наиболее выраженными защитными свойствами у больных в остром периоде инфаркта миокарда обладают амтизол, пирацетам, оксибутират лития и убихинон, несколько менее активны - цитохром С, рибоксин, милдронат и олифен, не активны солкосерил, бемитил, триметазидин и асписол. Защитные возможности гипербарической оксигенации, примененной по стандартной методике, крайне незначительны.
Эти клинические данные были подтверждены в экспериментальной работе Н. А. Сысолятина, В. В. Артамонова (1998) при изучении действия натрия оксибутирата и эмоксипина на функциональное состояние поврежденного адреналином миокарда в эксперименте. Введение как натрия оксибутирата, так и эмоксипина благоприятно повлияло на характер течения катехоламин-индуцированного патологического процесса в миокарде. Наиболее эффективным оказалось введение антигипоксантов через 30 мин после моделирования повреждения: натрия оксибутирата в дозе 200 мг/кг, а эмоксипина - в дозе 4 мг/кг.
Натрия оксибутарат и эмоксипин обладают антигипоксантной и антиоксидантной активностью, что сопровождается кардиопротективным действием, регистрируемым методами энзимодиагностики и электрокардиографии.
К проблеме СРО в человеческом организме привлечено внимание многих исследователей. Это обусловлено тем, что сбой в антиоксидантной системе и усиление СРО рассматривается как важное звено в развитии различных заболеваний. Интенсивность процессов СРО определяется деятельностью систем, генерирующих свободные радикалы, с одной стороны, и неферментной защитой, с другой. Адекватность защиты обеспечивается согласованностью действия всех звеньев этой сложной цепи. Среди факторов, защищающих органы и ткани от избыточного переокисления, способностью непосредственно реагировать с перекисными радикалами обладают только антиоксиданты, причем их влияние на общую скорость СРО значительно превышает эффективность воздействия других факторов, что определяет особую роль антиоксидантов в регуляции процессов СРО.
Одним из важнейших биоантиоксидантов с чрезвычайно высокой антирадикальной активностью является витамин Е. В настоящее время под термином «витамин Е» объединяют довольно большую группу природных и синтетических токоферолов, растворимых только в жирах и органических растворителях и обладающих разной степенью биологической активности. Витамин Е принимает участие в жизнедеятельности большинства органов, систем и тканей организма, что в значительной степени обусловлено его ролью как важнейшего регулятора СРО.
Следует отметить, что в настоящее время обоснована необходимость введения так называемого антиоксидантного комплекса витаминов (Е, А, С) с целью усиления антиоксидантной защиты нормальных клеток при ряде патологических процессов.
Существенная роль в процессах свободнорадикального окисления также отводится селену, который является эссенциальным олигоэлементом. Недостаток селена в пище приводит к целому ряду заболеваний, прежде всего сердечно-сосудистой, снижает защитные свойства организма. Витамины-антиоксиданты увеличивают абсорбцию селена в кишечнике и способствуют усилению процесса антиоксидантной защиты.
Важно использовать многочисленные пищевые добавки. Из последних наиболее эффективными оказались рыбий жир, масло вечерней примулы, семян черной смородины, новозеландские мидии, женьшень, чеснок, мед. Особое место занимают витамины и микроэлементы, среди которых в частности витамины Е, А и С и микроэлемент селен, что обусловлено их способностью влиять на процессы свободнорадикального окисления в тканях.
, , , ,
Важно знать!
Гипоксия - кислородная недостаточностъ, состояние, возникающее при недостаточном снабжении тканей организма кислородом или нарушении его утилизации в процессе биологического окисления, сопровождает многие патологические состояния, являясь компонентом их патогенеза и клинически проявляясь гипоксическим синдромом, в основе которого лежит гипоксемия.
Антигипоксанты — это средства, улучшающие усвоение организмом кислорода и снижающие потребность органов и тканей в кислороде, тем самым способствующие повышению устойчивости организма к кислородной недостаточности.
История открытия средства
История открытия средства, повышающего устойчивость организма к кислородной недостаточности, началась еще в 30-40-х годах минувшего столетия. Однако, тогда поиски среди препаратов, усиливающих функцию дыхательной и сердечно-сосудистой систем, не увенчались значительным успехом.
В нашей стране поиск и изучение антигипоксантов широкого спектра действия начаты в 1960 году. В это время впервые была доказана возможность фармакологической защиты организма от действия гравитационной величины. В качестве защитного агента использовали вещество - гуанилтиомочевина (препарат #92). Защитное действие гуанилтиомочевины связано с противогипоксической активностью.
В 1963 году были подведены первые итоги изучения препарата #92, обладающего мощной противогипоксической активностью и не оказывающего отрицательного влияния на физическую выносливость и нервную систему. В 1965 году Фармакологический комитет МЗ СССР разрешил гуанилтиомочевину (под названием гутимин) к апробации в качестве противогипоксического средства.
С этого времени начинается активная разработка антигипоксантов во многих лабораториях страны.
Группы антигипоксантов
Условно антигипоксанты можно разделить на 3 группы:
- Прямого действия.
- Непрямого действия.
- Растения-антигопоксанты.
Прямого действия оказывают положительное влияние на энергетические процессы клетки. Они активируют аэробный и анаэробный гликолиз, усиливают утилизацию продуктов распада молочной кислоты. Сочетают в себе свойства антигипоксантов и антиоксидантов. Эти препараты эффективны при действии многих экстремальных факторов. Способны проявлять множественные фармакологические эффекты. К ним относятся такие препараты как: «Олифен», «Триметазицин», «Милдронат», «Элькар», «Таурин», «Мексидол», «Аспаркам» и другие.
Не прямого действия обеспечивают эффект за счет перевода организма на более низкий уровень функционирования, при котором невозможна полноценная физическая и умственная деятельность. Противогипоксическое действие у таких препаратов является опосредованным. К ним относятся такие препараты как: «Пентаксифилин», «Винпоцетин», «Ценаризи»н и другие.
Растения-антигипоксанты выделяют в отдельную группу.
Имеют широкий спектр действия, эффект от их применения сохраняется длительное время. Противогипоксическое действие связано с наличием в них биологически активных веществ, таких как флавоноиды, каратиноиды, компоненты цикла лимонной кислоты, которые в сочетании с и микроэлементами (селен, цинк, магний, медь и другие) вмешиваются в процессы биоэнергетики и повышают устойчивость к гипоксии. Механизм действия растений-антигипоксантов мало изучен. К растениям-антигипоксантам относятся: арника горная, боярышник кроваво-красный, донник лекарственный, календула лекарственная, двудомная, мелиса лекарственная, смородина чёрная.
Антигипоксанты. Повышение физической и умственной работоспособности
Спортивная деятельность практически во всех видах спорта сопряжена с выполнением и перенесением интенсивных физических нагрузок, при которых практически всегда развивается гипоксия, как правило, смешанного типа. Поэтому применение в спортивной практике препаратов-антигипоксантов, особенно в тренировочном процессе и на этапе восстановления после соревнований, очень актуально. Благодаря действию антигипоксантов существенно увеличивается устойчивость организма к гипоксии, расширяются возможности адаптации к различным неблагоприятным факторам, повышается качество обменных процессов и, как следствие, происходит повышение физической и умственной работоспособности.
Препараты-антигипоксанты
Проблема гипоксии в спорте высших достижений стоит достаточно остро. Решается она с помощью применения фармакологических средств-антигипоксантов. Приведём пример некоторых препаратов-антигипоксантов и рассмотрим действия, которые они оказывают.
«Актовегин» (антигопоксант прямого действия) - оказывает системное действие на организм, переводит процессы окисления глюкозы на аэробный путь. Вторичным эффектом является улучшение кровоснабжения. Он улучшает доставку кислорода и уменьшает выраженность ишемических повреждений тканей. «Актовегин» оказывает действие при метаболических нарушениях в центральной нервной системе, возникающих при подготовке спортсменов в среднегорье. Применение: 80 мг 3 раза в день внутримышечно или внутривенно или по 1-2 драже 200 мг 3 раза в день от 2 до 6 недель.
«Олифен» («Гипоксен») (антигопоксант прямого действия) - антигипоксант, улучшающий переносимость гипоксии за счёт увеличения скорости потребления кислорода клетками организма. «Олифен» способствует поднятию организма на определённый базовый уровень. Он, будучи препаратом прямого действия, может обеспечить кислородом любую клетку за счёт малых размеров молекул. В связи с этим его применение возможно при всех видах гипоксии. Это самый мощный антигипоксант, применяемый в спорте. Его применение возможно для срочной ликвидации кислородного голодания после финиша на короткие дистанции, а также при длительной работе для повышения устойчивости к недостатку кислорода. Применяется в виде таблеток по 0,5 г (рекомендуемый курс 10-50таблеток) или в виде напитков с «Олифеном».
«Цитохром С» (антигопоксант прямого действия) - ферментный препарат. Действующее вещество - гемопротеид - принимает участие в тканевом дыхании, является катализатором клеточного дыхания. Препарат ускоряет ход окислительных процессов. При применении препарата возможны аллергические реакции.
«Оксибутилат натрия» (антигипоксант непрямого действия) - антигипоксические свойства связаны со способностью препарата уменьшать потребность организма в кислороде. «Оксибутилат натрия» сам способен расщепляться с образованием энергии, запасаемой в виде АТФ. Кроме того, при его постоянном введении повышается содержание в крови сомотропного гормона и кортизола, снижается содержание молочной кислоты. Кроме основного антигипоксического свойства, обладает также адаптогенным и слабым анаболическим действиями.
В связи с лёгким седативным действием, препарат не рекомендуется назначать в дневное время тем, кому нужна быстрая психофизическая реакция. Применяется в виде 5% сиропа или 20% раствора для внутривенного и внутримышечного введения. Запрещён к использованию во время соревнований по стрельбе.
К препаратам на основе растений антигипоксантов можно отнести «Кардиотон ». В его состав входит боярышник кроваво-красный, который принадлежит к группе растений-антиоксидантов. Входящие в его состав флавоноиды и каратиноиды, а также микроэлементы и минералы повышают устойчивость организма к гипоксии.
НОВОСТИ ЗДОРОВЬЯ:
ВСЁ О СПОРТЕ
Спортсмены-вегетарианцы сегодня мало кого удивляют. Многие звезды спорта осознанно выбирают такой путь и остаются только в выигрыше. Куда более удивителен тот факт, что подобная практика существовала задолго до того, как вегетарианство стало мейнстримом. Великие атлеты прошлого принципиально отказывались от мяса, но при этом продолжали бить рекорд за рекордом. Кто же эти герои, и в чем…
Проблема гипоксии в спорте высших достижений стоит достаточно остро. Клинические данные и теоретические исследования убедительно свидетельствуют, что наиболее перспективным в борьбе с гипоксией является использование фармакологических средств, улучшающих утилизацию организмом циркулирующего в нем кислорода, снижающих потребность в кислороде органов и тканей и тем самым способствующих уменьшению гипоксии и повышению устойчивости организма к кислородной недостаточности. Эти средства называют антигипоксантами.
Условно антигипоксанты могут быть разделены на две группы:
- 1) действующие на транспортную функцию крови;
- 2) корригирующие метаболизм клетки.
К первой группе относятся соединения, повышающие кислородную емкость крови, сродство гемоглобина к кислороду, а также вазоактивные вещества эндогенной и экзогенной природы. Во вторую группу входят соединения мембранопротекторного действия, прямого энергезирующего действия (т.е. влияющие на окислительно-восстановительный потенциал клетки, цикл Кребса и дыхательную цепь митохондрий) и препараты непосредственно анти-гипоксического действия.
Актовегин - препарат, который производится на основе экстракта из сыворотки крови телят и содержит исключительно физиологические компоненты, обладающие высокой биологической активностью - органические низкомолекулярные соединения: аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды и гликолипвды, электролиты и ряд важных микроэлементов.
Актовегин существенно повышает энергетический резерв клеток и их устойчивость к гипоксии за счет оптимизации потребления кислорода и глюкозы. При применении актовегина в 18 раз возрастает синтез АТФ - основного энергетического субстрата. За счет этого увеличивает время работы критической мощности при уменьшении напряженности метаболических сдвигов (рН, содержания лактата).
В условиях внутриклеточной недостаточности кислорода клетка поддерживает собственные энергетические потребности за счет активации процессов анаэробного гликолиза. В результате идет истощение внутренних энергетических резервов, деструкция клеточных мембран и разрушение клеток. Преобладание анаэробных путей воспроизводства энергии служит ведущим механизмом развития гипоксических и ишемических повреждений органов и тканей.
Актовегин оказывает системное действие на организм и переводит процессы окисления глюкозы на аэробный путь. Активная фракция препарата повышает транспорт глюкозы, в зависимости от дозы, до пятикратного увеличения. Вторичным эффектом является улучшение кровоснабжения. В условиях тканевой гипоксии, вызванной нарушением микроциркуляции, актовегин способствует становлению капиллярной сети за счет новообразующихся сосудов. Улучшая доставку кислорода и уменьшая выраженность ишемических повреждений тканей, актовегин, кроме того, опосредованно способствует белково-синтезирующей функции клеток и оказывает иммуномодулирующее действие. Оказывает действие при метаболических и циркуляторных нарушениях в центральной нервной системе, возникших при подготовке в среднегорье. Применение - 80 мг в/м, в/в ежедневно около 2-х недель или по 1-2 драже 200 мг 3 раза в день от 2 до 6 недель.
Олифен (Гипоксен) - антигипоксант, улучшающий переносимость гипоксии за счет увеличения скорости потребления кислорода митохондриями и повышения сопряженности окислительного фосфорилирования. Олифен способствует поднятию организма на определенный базовый уровень. Олифен, будучи препаратом прямого действия, может обеспечить кислородом любую клетку за счет малых размеров молекул. В связи с этим его применение возможно при всех видах гипоксии. Это самый мощный антигипоксант, применяемый в спорте. Возможно его применение для срочной ликвидации кислородной задолженности после финиша на короткие дистанции, т.е. после работы в гликолитическом режиме. А также при более длительной работе для повышения устойчивости к кислородной недостаточности. Применяется в виде таблеток по 0,5 г (рекомендуемый курс - 10-50 таблеток), а также в виде напитков с олифеном.
Цитохром С - ферментный препарат, получаемый из ткани сердца крупного рогатого скота. Гемопротеид, принимающий участие в процессах тканевого дыхания, является катализатором клеточного дыхания. Железо, содержащееся в Цитохроме С, обратимо переходит из окисленной формы в восстановленную, в связи с чем применение препарата ускоряет ход окислительных процессов. Поскольку это вещество животного происхождения, состоящее из крупных молекул, оно лишено возможности проникать в каждую клетку. При применении препарата возможны аллергические проявления у предрасположенных к ним.
Оксибутират натрия - антигипоксические свойства связаны со способностью активизировать бескислородное окисление энергетических субстратов и уменьшать потребность организма в кислороде. Оксибутират натрия сам способен расщепляться с образованием энергии, запасаемой в виде АТФ. Кроме того, при его постоянном введении повышается содержание в крови соматотропного гормона, а также кортизола, значительно снижается содержание молочной кислоты. Под действием оксибутирата натрия происходит гипертрофия митохондрий и мышечных волокон, увеличивается количество гликогена в мышцах и в печени. Обладает адаптогенным действием и слабым анаболическим. Оказывает также противошоковое действие.
В связи с седативным эффектом препарат не следует назначать в дневные часы тем, кому нужна быстрая психофизическая реакция. Применяется в виде 5% сиропа для приема внутрь или 20% раствора для введения в вену или мышцу. Запрещено использовать во время соревнований по стрельбе.