Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова
Кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии
Д иффузная эндокринная система
Выполнил
Научный руководитель:
· Немного истории
· Развитие клеток ДЭС
· Закономерности развития клеток ДЭС:
· Строение ДЭС
· Регенерация клеток ДЭС
· Заключение
· Список литературы
Особое место в эндокринологии и в механизмах гормональной регуляции занимает диффузная эндокринная система (ДЭС), или APUD-система – аббревиатура Amine Precursor Uptake and Decarboxylation – поглощение предшественника аминов и его декарбокслирование. Под ДЭС понимается комплекс рецепторно-эндокринных клеток (апудоцитов), основная масса которых расположена в пограничных тканях органов пищеварительной, дыхательной, мочеполовой и других систем организма и которые продуцируют биогенные амины и пептидные гормоны.
Немного истории
В 1870 году Р. Гейденгайн опубликовал данные о существовании в слизистой оболочке желудка хромаффинных клеток. В последующие годы их, а также еще и аргентофильные клетки, обнаружили в других органах. Их функции на протяжении нескольких десятилетий оставались невыясненными. Первые доказательства эндокринной природы этих клеток представили в 1902 году Бейлис и Старлинг. Они провели опыты на деневрированной и изолированной петле тощей кишки с сохраненными кровеносными сосудами. Было установлено, что при введении кислоты в кишечную петлю, лишенную каких бы то ни было нервных связей с остальным телом, наблюдается выделение поджелудочного сока. Было очевидно, что импульс от кишечника к поджелудочной железе, вызывающий секреторную деятельность последней, передавался не через нервную систему, а через кровь. А поскольку введение кислоты в воротную вену не вызывало поджелудочной секреции, было сделано заключение о том, что кислота вызывает в эпителиальных клетках кишечника образование какого-то вещества, которое вымывается из эпителиальных клеток с током крови и стимулирует секрецию поджелудочной железы.
В подтверждение этой гипотезы Бейлисом и Старлингом был проделан опыт, окончательно подтвердивший существование эндокриноцитов в кишечнике. Слизистая оболочка тощей кишки была растерта с песком в слабом растворе соляной кислоты, профильтрована. Полученный раствор вводили в яремную вену животного.
Через несколько мгновение поджелудочная железа отвечала более сильной секрецией, чем раньше.
В 1968 году английским гистологом Э.Пирсом была предложена концепция о существовании клеток серии АРUD, имеющих общие цитохимические и функциональные особенности. Аббревиатура АРUD составлена из начальных букв самых важных характеристик клеток. Уставлено, что эти клетки выделяют биогенные амины и пептидные гормоны и обладают рядом общих черт:
1) поглощают предшественники аминов;
Развитие клеток ДЭС
Согласно современным представлениям, клетки APUD-серии развиваются из всех зародышевых листков и присутствуют во всех тканевых типах:
1. производные нейроэктодермы (это нейроэндокринные клетки гипоталамуса, эпифиза, мозгового вещества надпочечников, пептидэргические нейроны центральной и периферической нервной системы);
2. производные кожной эктодермы (это клетки APUD-серии аденогипофиза, клетки Меркеля в эпидермисе кожи);
3. производные кишечной энтодермы - это многочисленные клетки гастроэнтеропанкреатической системы;
4. производные мезодермы (например, секреторные кардиомиоциты);
5. производные мезенхимы - например, тучные клетки соединительной ткани.
Закономерности развития клеток ДЭС:
1. Ранняя дифференцировка клеток ДЭС в органах пищеварительной и дыхательной систем еще до появления специфических клеток-мишеней. Эти данные позволяют предположить, что раннее развитие эндокринных клеток в составе тех или иных тканей обусловлено участием их гормонов в регуляции механизмов эмбрионального гистогенеза.
2. Наиболее интенсивное развитие эндокринных аппаратов пищеварительной и дыхательной систем в период наиболее выраженного роста и дифференцировки тканей.
3. Появление клеток ДЭС в тех местах органов и тканей, где у взрослых они не встречаются. Примером этого может служить обнаружение клеток, секретирующих гастрин, в эмбриональной поджелудочной железе и исчезновение их в ней в постнатальный период. При синдроме Золлингера-Эллисона гастринсекретирующие клетки вновь дифференцируются в поджелудочной железе.
Строение ДЭС
Клетки ДЭС, расположенные в эпителии слизистых оболочек пищеварительного канала, воздухоносных и мочевыводящих путей, представляют собой эндоэпителиальные, одноклеточные железы, которые не образуют конгломератов.
В кишечнике между базальными мембранами клеток и лежащими под ними кровеносными сосудами и нервными окончаниями расположена прослойка соединительной ткани, никаких особых взаимоотношений между клетками эндокринного типа и капиллярами не обнаружено.
Клетки ДЭС, локализованные в эпителии, имеют крупные размеры, треугольную или грушевидную форму. Для них характерна светлая эозинофильная цитоплазма; секреторные гранулы, как правило, сконцентрированы на базальной поверхность клетки или вдоль нижней части ее боковой поверхности. В верхней части боковой поверхности эпителиальные клетки соединены плотными контактами, что препятствует диффузии секреторных продуктов в просвет желудочно-кишечного тракта, по крайней мере, в физиологических условиях. В тоже время часто обнаруживаются пузырьки непосредственно под той поверхностью клетки, которая обращена в просвет кишечника. Точное функциональное значение этих пузырьков не известно. Весьма вероятно, что они являются транспортной системой, направление работы которой будет установлено только в опытах с меченым объектом транспортировки или его предшественниками. Возможно, эти пузырьки образуются на поверхности, обращенной в просвет желудочно-кишечного тракта, и позволяют клетке поглощать содержимое просвета, в том числе и секретогенное; возможно, они происходят из ретикулума (или даже пластинчатого комплекса).
Все клетки ДЭС содержат эндоплазматическую сеть, аппарат Гольджи, свободные рибосомы и многочисленные митохондрии. Наиболее сложно классифицировать активно функционирующие клетки, гранулы которых находятся на разных стадиях секреторного конвейера и поэтому различны по размерам, плотности и характеру содержимого даже в одной клетке. Особенности формирования, созревания и дезинтеграции гранул для каждого типа эндокринных клеток индивидуальны, как и размеры, а также морфология зрелых секреторных гранул.
Все клетки ДЭС по особенностям секретирования могут быть разделены на два типа: открытый и закрытый.
Эндокринные клетки открытого типа всегда одним концом обращены в полость полого органа. Клетки этого типа непосредственно контактируют с содержимым указанных органов. Большинство таких клеток находиться в слизистой оболочке пилорической части желудка и тонкого кишечника. Верхушка клетки снабжена многочисленными микроворсинками. В функциональном отношении они представляют собой своеобразные биологические антенны, в мембраны которых вмонтированы рецепторные белки. Именно они воспринимают информацию о составе пищи, вдыхаемого воздуха и выводимых из организма конечных продуктах обмена веществ. В непосредственной близости с рецепторным комплексом располагается аппарат Гольджи. Таким образом, клетки открытого типа выполняют рецепторную функцию - в ответ на раздражение из секреторных гранул базальной части клеток выделяются гормоны.
В слизистой оболочке дна желудка эндокринные клетки не соприкасаются с содержимым просвета. Это эндокринные клетки закрытого типа. Они не контактируют с внешней средой, но воспринимают информацию о состоянии внутренней среды и выделением своих гомонов поддерживают ее постоянство. Считают, что эндокринные клетки закрытого типа реагируют на физиологические стимулы (механические, термические), а клетки открытого типа - на химические стимулы: вид и состав химуса.
Ответной реакцией клеток открытого и закрытого типов является выделение или накопление гормонов. На основании этого можно сделать заключение, что клетки ДЭС выполняют две основные функции: рецепторную - восприятие информации из внешней и внутренней сред организма и эффекторную- выделение гормонов в ответ на действие специфических раздражителей. Говоря о паракринных и эндокринных эффектах гормонов ДЭС, можно условно выделить три уровня их реализации: внутриэпителиальные паракринные влияния; эффекты, оказываемые в подлежащей соединительной, мышечной и других тканях; и, наконец, дистантные эндокринные влияния. Это дает основание полагать, что каждая клетка ДЭС является центром паракринно-эндокринного региона. Изучение микроокружения эндокринных клеток имеет существенное значение для понимания не только принципов гормональной регуляции, но и для объяснения локальных морфологических изменений при действии тех или иных факторов.
Возвращаясь к анализу функционального значения ДЭС, следует еще раз подчеркнуть, что клетки ДЭС выполняют как рецепторную, так и эффекторную (гормональную) функции. Это дает возможность высказать новую концепцию, согласно которой клетки ДЭС выступают в роли своеобразного диффузно организованного «органа чувств».
Специфическая деятельность ДЭС не ограничивается регуляцией внешнего обмена и барьерной функции эпителиальных тканей. Благодаря своим гормонам она осуществляет связи с другими регулирующими системами организма. Их анализ позволил сформулировать концепцию системы первичного реагирования, оповещения и защиты организма (СПРОЗО). Сущность ее заключается в том, что поступление любых веществ из внешней среды через эпителий во внутреннюю среду организма и выведение метаболитов из внутренней среды через эпителиальные ткани во внешнюю среду осуществляется под контролем СПРОЗО. В ее состав включены следующие звенья: эндокринное, представленное клетками ДЭС; нервное, состоящее из пептидэргических нейронов органов чувств и нервной системы, и местной иммунной защиты, образованное макрофагами, лимфоцитами, плазмоцитами и тканевыми базофилами.
Регенерация клеток ДЭС
Восстановительные процессы, развивающиеся в клетках ДЭС после воздействия факторов, приводящих к резкому функциональному напряжению эндокринного аппарата, характеризуется следующим спектром структурно-функциональных реакций:
1. Активацией секреторного процесса. Переход большинства эндокриноцитов из состояния физиологического покоя к активной секреции, что само по себе уже является одной из форм компенсаторной реакции, в ряде случаев сопровождается реализацией в клетках дополнительного механизма секретообразования. При этом формирование и созревание гранул, содержащих гормон, осуществляется в цистернах гранулярной эндоплазматической сети без участия комплекса Гольджи.
2. Способностью эндокриноцитов к регенерации путем митоза. Данная реакция исследована недостаточно и пока остается неясной. В эндокринном аппарате желудочно-кишечного тракта в условиях экспериментальной и клинической патологии фигуры митоза не обнаружены. Даже в отношении клеток панкреатических островков, наиболее изученных в этом плане, до настоящего времени единой точки зрения нет. Поскольку камбиальные элементы в панкреатических островках отсутствуют, митотическому делению подвергаются специализированные клетки. Имеются данные, что репаративная регенерация островков при частичной резекции поджелудочной железы осуществляется за счет митотического деления клеток.
3. Митозом камбиальных клеток эпителиального пласта с последующей их дифференцировкой по эндокринному типу.
Заключение
Выработка апудоцитами жизненно важных химических веществ определяет их значимость в регуляции процессов жизнедеятельности в норме и патологии.
Поскольку значительное участие в регуляции гомеостаза принимает ДЭС, то можно предположить, что изучение динамики ее функционального состояния может в дальнейшем быть использовано для разработки способов направленной коррекции нарушения гомеостаза при различных патологических состояниях. Поэтому изучение ДЭС является достаточно перспективной проблемой в медицине.
Список литературы
1. Ю.И. Афанасьев, Н.А. Юрина, Е.Ф. Котовский. Гистология (учебник). – М.:Медицина, 1999г.
2. И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. Эндокринология. – М.:Медицина, 2000г.
3. АПУД-система: достижения и перспективы изучения в онкорадиологии и патологии. Обнинск, 1988г.
4. Физиология. Под ред. К.В. Судакова. – М:Медицина, 2000г.
5. Яглов В.В. Актуальные проблемы биологии ДЭС. 1989г., том ХСVI, стр. 14-30.
Диффузная нейроэндокринная система
APUD-система (АПУД-система, диффузная нейроэндокринная система) -- система клеток, имеющих предполагаемого общего эмбрионального предшественника и обладающих способностью ситезировать, накапливать и секретировать биогенные амины и/или пептидные гормоны. Аббревиатура APUD образована из первых букв английских слов:
- - А -- amines -- амины;
- - р -- precursor -- предшественник;
- - U -- uptake -- усвоение, поглощение;
- - D -- decarboxylation -- декарбоксилирование.
В настоящее время идентифицировано около 60 типов клеток APUD-системы (апудоциты), которые встречаются в:
- - центральной нервной системе -- гипоталамусе, мозжечке;
- - симпатических ганглиях;
- - железах внутренней секреции -- аденогипофизе, шишковидном теле, щитовидной железе, островках поджелудочной железы, надпочечниках, яичниках;
- - желудочно-кишечном тракте;
- - эпителии дыхательных путей и легких;
- - почках;
- - коже;
- - тимусе;
- - мочевых путях;
- - плаценте.
Характеристика клеток APUD-системы. Классификация апудоцитов
Общими свойствами апудоцитов, определяемыми как эндокриноподобные, являются:
- - высокая концентрация биогенных аминов -- катехоламины, 5-гидрокситриптамин (серотонин);
- - способность к поглощению предшественников биогенных аминов -- аминокислот (тирозин, гистидин и др.) и их декарбоксилирование;
- - значительное содержание ферментов -- глицерофосфатдегидрогеназы, неспецифических эстераз, холинэстеразы;
- - аргирофилия;
- - специфическая иммунофлюоресценция;
- - присутствие фермента -- нейронспецифической енолазы.
Биогенные амины и гормоны, синтезируемые в апудоцитах, обладают многообразными эффектами не только в отношении органов желудочно-кишечного тракта. В таблице, представлена краткая характеристика наиболее изученных гормонов APUD-сиетемы
Имеется тесная метаболическая, функциональная, структурная связь между моноаминергическим и пептидергическим механизмами эндокринных клеток АПУД-системы. Они совмещают продукцию олигопептидных гормонов с образованием нейроамина. Соотношение образования регуляторных олигопептидов и нейроаминов в разных нейроэндокринных клетках может быть различно. Олигопептидные гормоны, продуцируемые нейроэндокринными клетками, оказывают местное (паракринное) действие на клетки органов, в которых они локализуются, и дистантное (эндокринное) - на общие функции организма вплоть до высшей нервной деятельности.
Эндокринные клетки APUD-серии обнаруживают тесную и прямую зависимость от нервных импульсов, поступающих к ним по симпатической и парасимпатической иннервации, но не реагируют на тропные гормоны передней доли гипофиза.
Согласно современным представлениям, клетки APUD-серии развиваются из всех зародышевых листков и присутствуют во всех тканевых типах:
производные нейроэктодермы (это нейроэндокринные клетки гипоталамуса, эпифиза, мозгового вещества надпочечников, пептидэргические нейроны центральной и периферической нервной системы);
производные кожной эктодермы (это клетки APUD-серии аденогипофиза, клетки Меркеля в эпидермисе кожи);
производные кишечной энтодермы - это многочисленные клетки гастроэнтеропанкреатической системы;
производные мезодермы (например, секреторные кардиомиоциты);
производные мезенхимы - например, тучные клетки соединительной ткани.
Клетки АПУД-системы, расположенные в различных органах и тканях, имеют неодинаковое происхождение, но обладают одинаковыми цитологическими, ультраструктурными, гистохимическими, иммуногистохимическими, анатомическими, функциональными признаками. Выделено более 30 видов апудоцитов.
Примерами клеток APUD-серии, находящихся в эндокринных органах, могут служить парафолликулярные клетки щитовидной железы и хромаффинные клетки мозговой части надпочечников, а в неэндокринных - энтерохромаффинные клетки в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей (клетки Кульчицкого).
Диффузная часть эндокринной системы представлена следующими образованиями:
Гипофиз - это железа исключительной важности, ее можно назвать одним из центральных органов человека. Ее взаимодействие с гипоталамусом приводит к образованию так называемой гипофизарно-гипоталамусовой системы, которая регулирует большую часть всех процессов жизнедеятельности организма, осуществляя контроль над работой практически всех желез гландулярной эндокринной системы.
Передняя доля гипофиза человека
Окраска гематоксилин-эозином
- 1 - ацидофильные клетки
- 2 - базофильные клетки
- 3 - хромофобные клетки
- 4 - прослойки соединительной ткани
Структура гипофиза представляет собой несколько дифференцируемых долей. В передней доле вырабатываются шесть наиболее важных гормонов. Доминирующее влияние имеется у тиреотропина, адренокортикотропного гормона (АКТГ), четырех гонадотропных гормонов, регулирующих функции половых желез и соматотропина. Последний имеет также название гормон роста, так как это главный фактор, влияющий на рост и развитие различных частей опорно-двигательного аппарата. При избыточной выработке гормона роста у взрослых людей возникает акромегалия, проявляющаяся увеличением костей конечностей и лица.
С помощью задней доли гипофиз способен регулировать взаимодействие вырабатываемых эпифизом гормонов.
Задняя доля гипофиза человека
Окраска гематоксилин-эозином
- 1 - ядра питуицитов
- 2 - кровеносные сосуды
Продуцирует антидиуретический гормон (АДГ), являющийся основой регуляции водного баланса в организме, и окситоцин, вызывающий сокращение гладких мышц и имеющий огромное значение для протекания нормальных родов. Эпифиз также выделяет небольшое количество норадреналина и является источником гормоноподобного вещества - мелатонина. Мелатонин осуществляет контроль над очередностью фаз сна и нормальным протеканием этого процесса.
Окраска гематоксилин-эозином
- 1 - пинеалоциты
- 2 - отложения солей кальция и соединений
кремния (мозговой песок)
эндокринный олигопептид нейроамин клетка
В 1968 г. английский патолог и гистохимик Е. Пирс обосновал теорию существования в организме специализированной высокоорганизованной нейроэндокринной клеточной системы, основным специфическим свойством которой является способность составляющих ее клеток к выработке биогенных аминов и полипептидных гормонов (APUD-системы). Входящие в АПУД-систему клетки получили название апудоцитов. Название системы - это аббревиатура английских слов (amin - амины; precursor - предшественник; uptake - накопление; decarboxilation - декарбоксилирование), указывающих на одно из основных свойств апудоцитов: способность образовывать биогенные амины путем декарбоксилирования их накопленных предшественников. По характеру функций биологически активные вещества системы делят на две группы: 1) соединения, выполняющие строго определенные конкретные функции (инсулин, глюкагон, АКТГ, СТГ, мелатонин и др.) и 2) соединения с многообразными функциями (серотонин, катехоламины и др.). Эти вещества вырабатываются практически во всех органах. Апудоциты выступают на уровне тканей в роли регуляторов гомеостаза и контролируют метаболические процессы. Следовательно, при патологии (возникновении апудом в тех или иных органах) развивается симптоматика эндокринного заболевания, соответствующая профилю секретируемых гормонов.
Наиболее полно в настоящее время изучена деятельность АПУД-системы, локализованной в тканях легких и ЖКТ (желудка, кишечника и поджелудочной железы).
Апудоциты в легких представлены клетками Фейтера и Кульчицкого. Они более развиты в легких плода и новорожденных, чем в легких взрослых. Эти клетки расположены поодиночке или группами в эпителии бронхов и бронхиол, имеют обильную иннервацию. Многие специфические эндокринные клетки легких сходны с таковыми в гипофизе, 12-перстной кишке, поджелудочной и щитовидной железах. Среди нейропептидов, синтезируемых легкими, обнаружены: лей-энкефалин, кальцитонин, вазоинтестинальный полипептид, субстанция Р и др. Наиболее многочисленной и хорошо организованной группой апудоцитов в ЖКТ также являются клетки Кульчицкого (Ec-клетки). Их функцией считаются синтез и накопление биогенных аминов - серотонина и мелатонина, а также пептидных гормонов - мотилина, субстанции Р и катехоламинов. Кроме того, в ЖКТ обнаружено больше 20 типов клеток (A,D,G,K и др.), синтезирующих полипептидные гормоны. Среди них инсулин, глюкагон, соматостатин, гастрин, субстанция Р, холецистокинин, мотилин и др.
Виды апудопатий. Нарушения структуры и функций апудоцитов, выражающиеся клиническими синдромами, называют апудопатиями. По происхождению различают первичные (наследственно обусловленные) и вторичные (приобретенные) апудопатии.
К первичным апудопатиям относится, в частности, синдром множественных эндокринных опухолей (СМЭО) различных типов (см. табл. по Н.Т. Старковой). Это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся множественными доброкачественными или злокачественными опухолями, исходящими из апудоцитов различной локализации. Так, в группу заболеваний, относящуюся к СМЭО I типа, включаются больные прежде всего с семейной формой гиперпаратиреоза. При этом синдроме обнаруживается гиперплазия всех околощитовидных желез в сочетании с опухолью поджелудочной железы и (или) гипофиза, которые могут секретировать в избытке гастрин, инсулин, глюкагон, ВИП, ПРЛ, СТГ, АКТГ, обусловливая развитие соответствующих клинических проявлений. С СМЭО I типа могут сочетаться множественные липомы и карциномы. Гиперпаратиреоз - наиболее экспрессированная эндокринопатия при СМЭО I типа, и наблюдается он более чем у 95 % больных. Реже встречаются гастриномы (37 %), ВИПомы (5 %).
Для СМЭО IIа типа характерно наличие у больных медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и гиперплазии или опухоли ОЩЖ. Сочетание медуллярного рака щитовидной железы с феохромоцитомой впервые подробно описано Сипплом (1961), поэтому данный вариант СМЭО называется синдромом Сиппла.
Вторичные апудопатии могут возникать при заболеваниях сердечно-сосудистой или нервной системы, инфекционных болезнях, интоксикациях, опухолях, локализованных вне АПУД-системы.
По признаку распространенности различают множественные апудопатии (характеризуются вовлечением в патологический процесс различных типов апудоцитов) и солитарные апудопатии (нарушается функция какого-либо одного типа апудоцитов). Примером одной из форм множественных апудопатий может быть описанный выше синдром МЭО. Среди солитарных наиболее часто встречаются апудомы-опухоли, исходящие из клеток АПУД-системы и обладающие гормональной активностью. Хотя такие опухоли могут иногда продуцировать несколько гормонов, происходящих из клеток различных типов, однако клинические проявления солитарных апудопатий определяются обычно действием одного гормона. Апудопатии различают и по функциональному признаку. Выделяют гипер-, гипо- и дисфункциональные формы расстройств. Основу первых двух форм обычно составляет соответственно гипер- или гипоплазия апудоцитов; дисфункциональные расстройства характерны для множественных апудопатий. Ниже будет дана краткая характеристика лишь некоторых пептидных гормонов АПУД-системы и их роли в патологии.
Гастрин . Этот пептид образуется G-клетками преимущественно в пилорическом отделе желудка. Установлен и другой представитель АПУД-системы - бомбезин, вырабатываемый Р-клетками, являющийся стимулятором высвобождения гастрина. Поэтому бомбезин называют релизинг-гормоном гастрина. Гастрин является сильным стимулятором секреции соляной кислоты, а последняя по типу отрицательной обратной связи тормозит его образование. Кроме того, гастрин стимулирует выработку ферментов поджелудочной железы и усиливает отделение панкреатического сока, увеличивает желчевыделение; тормозит в тонком кишечнике абсорбцию глюкозы, натрия и воды, наряду с усиленным выделением калия; стимулирует моторную активность ЖКТ.
В 1955 г. Золлингер и Эллисон впервые описали больных с рецидивирующими пептическими язвами, выраженной гиперсекрецией соляной кислоты и островковой клеточной опухолью - гастриномой, продуцирующей в повышенном количестве гастрин. Эта триада признаков получила название синдром Золлингера–Эллисона. Гастринома чаще локализуется в поджелудочной железе, а также в подслизистой 12-перстной кишки. До 75 % панкреатических и до 50 % дуоденальных гастрином дают метастазы. Клинически синдром проявляется быстроразвивающимся язвенным поражением (чаще в луковице 12-перстной кишки), болями в эпигастрии, частыми язвенными кровотечениями, тошнотой, рвотой, диареей.
Глюкагон . Пептидный гормон, образуется альфа-клетками островков поджелудочной железы. Глюкагон с несколько большей молекулярной массой секретируется клетками слизистой 12-перстной кишки. Панкреатический глюкагон обладает выраженным гипергликемизирующим действием за счет резкого усиления под его влиянием гликогенолиза в печени. Энтеральный гормон оказывает стимулирующее влияние на выделение инсулина. Таким образом, глюкагон принимает участие в стабилизации уровня глюкозы в крови. При снижении содержания глюкозы в крови происходит выделение глюкагона. Кроме того, он является липолитическим гормоном, мобилизующим жирные кислоты из жировой ткани.
Описано более 100 глюкагеном - злокачественных гормонально-активных опухолей, локализующихся преимущественно в хвосте поджелудочной железы. Глюкагенома приводит к развитию диабетическо-дерматитного синдрома. Он характеризуется признаками умеренно выраженного сахарного диабета (вследствие гиперглюкагонемии) и изменениями кожи в виде мигрирующей некролитической эритемы. Развивается также глоссит, стоматит, анемия, похудание. У детей нередки судороги, периодами апноэ, иногда коматозное состояние.
Еще один гормон АПУД-системы - соматостатин (или соматотропин-релизинг). Этот ингибирующий гормон вырабатывается не только в ЦНС (в гипоталамусе), но и в D-клетках желудка, кишечника и поджелудочной железы, а также в малых количествах во всех тканях организма. Кроме основной физиологической роли - ингибирования высвобождения соматотропного гормона, соматостатин тормозит выделение инсулина, тироксина, кортикостерона, тестостерона, пролактина, глюкагона, а также гастрина, холецистокинина, пепсина и др. Наряду с перечисленными эффектами соматостатин угнетает моторную активность ЖКТ, оказывает седативное действие, обладает способностью связываться с опиатными рецепторами мозга, оказывает влияние на непроизвольные движения. Из сказанного следует, что этот гормон играет очень важную роль в жизнедеятельности организма.
Клинические проявления гиперсоматостатинемии (при опухолях поджелудочной железы, секретирующих данный гормон - соматостатиномах) весьма полиморфны. Это различные сочетания сахарного диабета, желчно-каменной болезни, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, желудочной гипо- и ахлоргидрии, железодефицитной анемии и др.
Вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП). Этот пептид вначале был выделен из тонкой кишки, затем обнаружен в нервных образованиях всего ЖКТ, а также в ЦНС, легких и других органах. ВИП тормозит желудочную секрецию, активирует секрецию кишечного сока, а также выделение поджелудочной железой воды и бикарбоната, вызывает релаксацию нижнего пищеводного сфинктера и толстой кишки. Кроме того, ВИП способен вызывать вазодилятацию, расширение бронхиол, стимулировать высвобождение гормонов из поджелудочной железы, передней доли гипофиза; активировать глюкогенез и гликогенолиз. Увеличение образования ВИП чаще всего наблюдается при випоме - эндокринной опухоли островкового аппарата поджелудочной железы. Эта опухоль приводит к развитию синдрома Вермера–Моррисона, проявляющегося диареей, стеатореей, обезвоживанием организма, похуданием, гипо- и ахлоргидрией. Развивается гипокалиемия, гиперкальциемия, ацидоз, гипергликемия. Могут наблюдаться судороги, артериальная гипотензия. Избыточное образование ВИП является основной причиной профузного поноса при синдроме Вернера–Моррисона (эндокринная холера).
И, наконец, дадим характеристику еще одного пептида АПУД-системы. Это субстанция-Р. Он широко распространен в ЦНС, особенно много в гипоталамусе, спинном мозге, в легких. В ЖКТ субстанция Р обнаружена в мейснеровском и ауэрбаховском сплетениях, в циркуляторных и продольных мышцах кишечника. В ЦНС этот пептид играет роль типичного нейромедиатора; он способен ускорять метаболизм биогенных аминов мозга, модулировать болевую реакцию. На уровне ЖКТ установлено, что субстанция Р усиливает секрецию, но угнетает всасывание электролитов и воды в тонком кишечнике, вызывает сокращение гладкой мускулатуры внутренних органов.
В завершение обсуждения темы подчеркну следующее: 1) представленный материал свидетельствует о сложившейся в организме в процессе филогенеза весьма сложной структурной организации нейроэндокринной регуляции жизнедеятельности и об очень широком спектре возможных причин и механизмов развития эндокринных нарушений; 2) можно отметить, что за последние годы наши представления об этиопатогенезе эндокринопатий существенно расширились и углубились. Предметом изучения стала не только «классическая» патология эндокринной системы, но и ее «неклассические» виды.
Апуд-система , APUD-система (APUD - аббревиатура, образованная из первых букв англ. слов amines амины, precursor предшественник, uptake усвоение, поглощение, decarboxylation декарбоксилирование; синоним диффузная нейроэндокринная система) - система клеток, способных к выработке и накоплению биогенных аминов и (или) пептидных гормонов и имеющих общее эмбриональное происхождение. АПУД-систему составляют около 40 типов клеток, обнаруживаемых в ц.н.с. (гипоталамусе, мозжечке), железах внутренней секреции (гипофизе, шишковидном теле, щитовидной железе, островках поджелудочной железы, надпочечниках, яичниках), в желудочно-кишечном тракте, легких, почках и мочевых путях, параганглиях и плаценте. Предполагают, что единым эмбриональным предшественником клеток АПУД-системы является так называемый нейроэндокринно-программированный эпибласт. Кроме способности к синтезу биогенных аминов (катехоламинов, серотонина, гистамина) и физиологически активных пептидов, клетки АПУД-системы - апудоциты - имеют еще одну общую черту - наличие в них особого фермента - нейронспецифической енолазы.Апудоциты располагаются диффузно или группами среди клеток других органов.
Созданию концепции АПУД-системы способствовало одновременное обнаружение в пептидпродуцирующих эндокринных клетках и нейронах большого числа пептидов, играющих роль нейромедиаторов или секретирующихся в кровоток как нейрогормоны. Было установлено, что биологически активные соединения, вырабатываемые клетками АПУД-системы, выполняют эндокринную, нейрокринную и нейроэндокринную функции. При выделении пептидов, образующихся в апудоцитах, в межклеточную жидкость, они выполняют паракринную функцию, оказывая влияние на соседние клетки.
Наиболее изученной является АПУД-система желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, объединяемая в отдельную гастроэнтеропанкреатическую эндокринную систему, на долю которой приходится около половины всех апудоцитов. Клетки этой системы могут быть экзокринными клетками открытого типа (их апикальные концы достигают просвета желудочно-кишечного тракта), реагирующими на пищевые раздражители и изменения рН содержимого желудочно-кишечного тракта количественным и качественным изменением секреции.
Клетки гастроэнтеропанкреатической системы, являющиеся клетками закрытого типа, не имеют выхода в просвет желудочно-кишечного тракта и реагируют на физические (растяжение органа, давление, температура) и химические факторы.
Опухоли (доброкачественные и злокачественные), исходящие из клеток АПУД-системы, носят название апудом. Их клинические проявления определяются гиперпродукцией тех гормонов, которые синтезируются клетками этих опухолей. Апудомами могут секретироваться как ортоэндокринные (энтопические), т.е. продуцируемые данным типом клеток в физиологических условиях вещества, так и параэндокринные (эктопические) вещества, секретируемые клетками только при их опухолевом перерождении. Как ортоэндокринные, так и параэндокринные опухоли могут быть мультигормональными, но клиническая картина при этом определяется избыточной секрецией какого-либо одного гормона. Наиболее распространенными апудомами являются опухоли передней доли гипофиза и островков поджелудочной железы. Среди последних различают энтопические новообразования (инсулиному, глюкагоному, соматостатиному, ПП-ому, карциноидную инсулому) и эктопические гормонпродуцирующие опухоли (панкреатическую гастриному, ВИП-ому, панкреатическую кортикотропиному, панкреатическую паратироному, нейротензиному).
Наиболее изученными из апудом являются инсулинома, глюкагонома, соматостатинома, гастринома, ВИП-ома, панкреатическая кортикотропинома.
Инсулинома - инсулинпродуцирующая опухоль, является наиболее распространенной гормонпродуцирующей опухолью поджелудочной железы. Клинически проявляется гипогликемическими состояниями различной степени выраженности; приступ купируется после введения глюкозы внутривенно или ее приема внутрь. При инсулиноме величина отношения концентрации инсулина в плазме крови (в миллиединицах на 1 л) к концентрации глюкозы в плазме крови (в миллиграммах на 100 мл) превышает 0,4. Наиболее отчетливые диагностические данные могут быть получены на основании появляющейся спонтанной гипогликемии. Диагностическое значение имеет проба с голоданием в течение 72 ч; за это время гипогликемический синдром развивается обычно более чем у 75% больных инсулиномой. Для инсулиномы патогномонично отсутствие подавления секреции эндогенного инсулина (определяется по секреции его С-пептида) в ответ на гипогликемию, вызванную введением этого гормона из расчета 0,1 ЕД на 1 кг массы тела. Топическую диагностику опухоли проводят с помощью ангиографии поджелудочной железы, эхографии и компьютерной томографии. Лечение оперативное. При небольших размерах опухоли осуществляют ее энуклеацию, при значительных размерах опухоли или подозрении на множественные опухоли резецируют до 85% поджелудочной железы. Для лечения неоперабельных инсулином используется диазоксид (вводят внутривенно или перорально по 300-1200 мг/сутки).
Глюкагонома - глюкагонпродуцирующая опухоль поджелудочной железы. Клинически проявляется картиной умеренного сахарного диабета, мигрирующей некролитической эритемой, анемией, глосситом, депрессией, тромбофлебитом. Характерными биохимическими признаками глюкагономы являются гиперглюкагонемия и гипоаминоацидемия. Диагноз глюкагономы ставят на основании клинической картины, данных клинико-диагностических биохимических исследований, целиакографии, выявляющей нарушения васкуляризации в поджелудочной железе и в печени (при наличии в ней метастазов). Лечение оперативное. В химиотерапии неоперабельных опухолей относительно эффективны стрептозотоцин и декарбазин, применяют также синтетические препараты соматостатина.
Соматостатинома - соматостатинпродуцирующая опухоль поджелудочной железы. Клинически проявляется признаками сахарного диабета, желчнокаменной болезни, стеатореей, гипо- и ахлоргидрией, дисфагией и (иногда) анемией. При соматостатиноме особенно показательны высокая концентрация соматостатина и низкая концентрация инсулина и глюкагона в крови. Лечение оперативное.
Гастринома (синоним эктопическая панкреатическая гастринома) - гастринпродуцирующая опухоль, характеризующаяся появлением рецидивирующих пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженной гиперхлоргидрией (базальная продукция соляной кислоты в желудке превышает 15 ммоль/ч), диареей, в некоторых случаях - стеатореей (синдром Золлингера - Эллисона). Пептические язвы, часто множественные, локализуются в средней и дистальной части двенадцатиперстной кишки (что не типично для язвенной болезни). Нередко они осложняются перфорацией и кровотечениями. Патогномоничным для гастриномы является обнаружение очень высокой базальной секреции гастрина (часто значительно превышающей 1000 нг/л). При менее интенсивной секреции гастрина (200-400 нг/л) для дифференциальной диагностики гастриномы используют тесты с нагрузкой кальцием, секретином или пищевой тест с определением последующего изменения концентрации гастрина в крови. Ангиографически обнаруживают не более 30% гастрином, компьютерная томография и эхо-графия при диагностике этих опухолей также недостаточно эффективны. Лечение оперативное. Следует учитывать возможность атипичного расположения опухоли (в стенке двенадцатиперстной кишки, желудка, в селезенке). Резекция опухоли часто комбинируется с тотальной резекцией желудка во избежание повторяющихся рецидивов язвенных поражений. См. также Язвы симптоматические.
ВИП-ома (синоним панкреатическая холера) - опухоль, исходящая из эндокринных клеток поджелудочной железы, продуцирующих вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП). Клинически характеризуется диареей, иногда - профузной, в сочетании с гипохлоргидрией или ахлоргидрией, дегидратацией, выраженной общей слабостью (синдром Вернера - Моррисона). У некоторых больных развиваются судороги. У большинства больных отмечают гиперкальциемию и гипергликемию. Локализацию опухоли устанавливают с помощью компьютерной томографии и ультразвукового исследования. В крови определяется высокая концентрация ВИП. Лечение оперативное, после обязательной коррекции в предоперационном периоде нарушений электролитного баланса и объема циркулирующей крови. При неоперабельных опухолях для химиотерапии применяют синтетические аналоги соматостатина.
Панкреатическая кортикотропинома - опухоль, исходящая из эндокринной ткани поджелудочной железы, продуцирует АКТГ и (или) кортикотропин-рилизинг-гормон (кортиколи-берин). Клинические проявления напоминают клиническую картину болезни Иценко - Кушинга при аденоме гипофиза, однако, как правило, более выражены пигментация кожи, гипокалиемия, мышечная слабость (так называемый эктопический синдром Кушинга).
При синдроме множественных эндокринных неоплазий (МЭН) развитие опухолей, исходящих из клеток АПУД-системы, происходит одновременно в ряде органов. Отмечают семейный характер множественных эндокринных неоплазий. Синдром МЭН-I (синоним синдром Вермера) включает опухоли или гиперплазии паращитовидной железы. Клиническая картина вариажелезы, гипофиза, коры надпочечников и щитовидной железы. Клиническая картина вариабельна и зависит от того, какой является опухоль - гормонпродуцирующей или нет. Почти у 90% больных отмечают клиническую картину гиперпаратиреоза, у 35% - аденомы гипофиза (чаще пролактиномы); примерно 45% случаев составляют гормонально-активные опухоли островков поджелудочной железы, чаще гастриномы. Поражения щитовидной железы встречаются в 10-27% случаев. МЭН-I наблюдается в любом возрасте. При наличии симптомов гиперпаратиреоза больные и их родственники обязательно обследуются на предмет выявления синдрома МЭН-I и мочекаменной болезни. При гастриноме или инсулиноме у больных (и их родственников) необходимо исключить патологию паращитовидных желез. Лечение синдрома МЭН-I оперативное и консервативное.
Синдром МЭН-II (синоним синдром Сиппла) включает медуллярный рак щитовидной желеры, хромаффиному, гиперплазию или опухоль паращитовидных желез. МЭН-II - наследственное заболевание. Диагноз устанавливают на основании определения суточной экскреции катехоламинов с мочой, концентрации кальцитонина в крови до и после стимуляции препаратом пентагастрином. Лечение оперативное.
Синдром МЭИ-III (синоним синдром Горлина) включает медуллярный рак щитовидной железы, хромаффиному, множественный нейрофиброматоз слизистых оболочек, изменения скелета по типу Марфана синдрома, нарушение функции кишечника. Синдром развивается в основном у лиц молодого возраста. Лечение оперативное.
Многие ткани, выполняющие в основном неэндокринные функции (например, ЖКТ, почки, слюнные железы, легкие и кожа) содержат клетки, секретирующие БАВ, способные оказывать эндокринное, паракринное, аутокринное и солинокринное влияния. Совокупность таких клеток называют диффузной эндокринной или АПУД-системой , а сами клетки - апудоцитами . Общим их свойством является способность поглощать амины, которые после декарбоксилирования становятся биологически активными. Для каждого типа апудоцитов характерна продукция только «своих» БАВ. АПУД-система широко представлена в органах пищеварения. Поэтому, вырабатываемые ею гормоны называют гастроинтестинальными или желудочнокишечными . Рецепторы апудоцитов часто контактируют с просветом ЖКТ. Поэтому секреция ими гормонов может зависеть от состава и свойств содержимого пищеварительного тракта.
Первым (в 1902 г.) выделенным продуктом апудоцитов явился секретин. Именно это открытие позволило сделать вывод о том, что наряду с нервной, в организме существует и химическая регуляция. В дальнейшем было обнаружено множество гастроинтестинальных гормонов.
Ниже даны характеристики наиболее изученных продуктов секреции апудоцитов.
Секретин вырабатывается в кровь преимущественно в двенадцатиперстной кишке (ДПК) при снижении рН в ее просвете.
В поджелудочной железе он увеличивает образование секрета с высоким содержанием бикарбонатов. Это «вымывает» накопившиеся в панкреатических протоках ферменты и создает щелочной оптимум для них.
В желудке секретин повышает тонус сфинктеров и снижает внутриполостное давление (это способствует депонированию корма в желудке и замедляет эвакуацию его содержимого в ДПК), а также уменьшает секрецию соляной кислоты, но стимулирует выработку пепсиногена и слизи.
В печени секретин увеличивает образование желчи и чувствительность мускулатуры желчного пузыря к действию ХКП.
В толстом кишечнике стимулирует, а в тонком - замедляет моторику, а также снижает всасывание воды и натрия.
В крови секретин уменьшает уровень гастрина, в почках увеличивает гемодинамику и диурез, а в жировых клетках стимулирует липолиз.
Гастрин синтезируется в основном в слизистой оболочке антральной части желудка и ДПК при повышении интрагастрального рН, а основными эффектами гастрина является усиление кровотока в слизистой желудка, а также стимуляция секреции в его просвет соляной кислоты и пепсиногена. Гастрин также повышая тонус нижнепищеводного сфинктера препятствует желудочно-пищеводному забросу.
Действие гастрина на поджелудочную железу повышает концентрацию в панкреатическом соке бикарбонатов и ферментов.
Холецистокинин-панкреозимин (ХКП). В начале ХХ века было обнаружено вещество, вызывающее сокращение желчного пузыря и поэтому названное «холецистокинином». Затем было доказано существование «панкреозимина», стимулирующего секрецию панкреатических ферментов. Позднее оказалось, что эти эффекты вызывает одно веществом, которое назвали «холецистокинин-панкреозимином». Он преимущественно образуется в тонком кишечнике, а стимуляторами секреции ХКП являются высокие содержания жиров, пептидов и желчных кислот в ДПК.
Наряду с влиянием на моторику желчного пузыря и панкреатическую секрецию ХКП потенцирует вызванное секретином выделение бикарбонатов, а также повышает выход в кровь инсулина и панкреатического полипептида. В желудке ХКП снижает: выделение соляной кислоты и пепсиногена, внутриполостное давление, скорость опорожнения и тонус кардиального сфинктера.
Мотилин синтезируется преимущественно в слизистой ДПК. Его секреция тормозится высоким содержанием глюкозы в корме, а стимулируется растяжением желудка, высоким содержанием жиров в ДПК и кислой рН в ней.
Он ускоряет опорожнение желудка и усиливает сокращения толстого кишечника, а также повышает базальную секрецию соляной кислоты, пепсиногена и панкреатических бикарбонатов. В то же время, мотилин снижает секреторные эффекты гастрина, гистамина и секретина.
Гастроингибиторный пептид (ГИП) синтезируется в ДПК и тощей кишке при высоком содержании жиров и углеводов в корме.
Он усиливает инкрецию энтероглюкагона кишечником, а в желудке тормозит секрецию пепсина, а также стимулируемую другими гормонами и кормом выработку соляной кислоты.
Энтероглюкагон (кишечный глюкагон) в основном образуется в стенке подвздошной кишки и усиливает глюконеогенез в печени. Физиологическими стимуляторами секреции энтероглюкагона являются высокие концентрации глюкозы в просвете кишечника.
Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП) является медиатором и гормоном. Причем, гормоном является тот ВИП, который секретируется стенкой тонкого кишечника и поджелудочной железой.
В желудке ВИП расслабляет кардиальный сфинктер, а также снижает секрецию соляной кислоты и пепсиногена. В поджелудочной железе ВИП увеличивает панкреатическую секрецию с высоким содержанием бикарбонатов. В печени он стимулирует желчевыделение и ослабляет влияние ХКП на желчный пузырь. В тонком кишечнике - тормозит всасывание воды, а в толстом – снижает тонус мускулатуры. В островках Лангерганса он усиливает выработку инсулина, глюкагона и соматостатина.
Вне органов пищеварения ВИП вызывает артериальную гипотензию, расширяет бронхи (способствует усилению вентиляции легких), а также возбуждает нейроны в КГМ и спинном мозге.
Секреции ВИП апудоцитами зависит от степени растяжения кишечника, состава поступившего корма, рН в просвете ДПК и функциональной активности органов пищеварения.
Наряду с уже перечисленными гастроинтестинальными гормонами, в желудке (сычуг) образуются гастрон (угнетает образование соляной кислоты) и серотонин (стимулирует секрецию ферментов желудочного сока и слизи, а также моторику желудка и кишечника). В кишечнике синтезируются энтерогастрин (стимулирует секрецию желудочного сока), энтерогастрон (тормозит секрецию желудочного сока) дуокринин и энтерокринин (стимулируют кишечные железы), субстанция Р (стимулирует моторику кишечника), вилликинин (стимулирует движение ворсинок в тонком кишечнике), вазоактивный интестинальный констрикторный пептид и близкие ему эндотелины (сужают сосуды). В поджелудочной железе образуется липокаин (стимулирует окисление жирных кислот в печени), ва готонин (повышает тонус и активность парасимпатической иннервации) и центропнеин (возбуждает дыхательный центр и расширяет бронхи).
Клетки АПУД-системы имеются также в околоушной слюнной железе, почках, сердце, ЦНС и других структурах макроорганизма.
Слюнные железы секретируют паротин (стимулирует развитие хрящевой и костной ткани, дентина зубов).
Юкстагломерулярные клетки почек вырабатывают в кровь ренин (превращает ангиотензиноген в ангиотензин-I, который затем переходит в ангиотензин-II, вызывающий сужение сосудов и повышение артериального давления, а также способствующий высвобождению альдостерона), медуллин (расширяет сосуды); эритропоэтин, лейкопоэтин и тромбоцитопоэтин (стимулируют, соответственно, образование эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов).
В предсердии существует натрийуретическая система (включает в себя несколько полипептидов), снижающая артериальное давление, а также обладающая натрийуретическим, диуретическим и калийуретическим свойствами. Ее пептиды высвобождаются (в ответ на центральную гиперволемию и повышенную частоту сердечных сокращений) в кровь, где активируются и оказывают биологическое действие.